陳相孟，張雅琪，梁 豪，陳 彬，歐陽(yáng)嘉盛，和曉波，錢 旭，普曉云，潘本都，邱立勤

（中山大學(xué)化學(xué)學(xué)院，廣東省手性分子與藥物發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州510275）

3，3-二取代的氧化吲哚酮衍生物是非常重要的母核結(jié)構(gòu)，存在于很多天然產(chǎn)物、生物堿及藥物活性分子的結(jié)構(gòu)單元中.如Mollenine，Physostigmine和Flustramine B等都在吲哚酮的C3位上存在1個(gè)線性烯丙基鏈.如何直接、簡(jiǎn)便地構(gòu)建該季碳中心，一直是有機(jī)化學(xué)科研工作者感興趣的課題.Morita-Baylis-Hillman（MBH）反應(yīng)是形成碳-碳鍵和碳-雜鍵的基本反應(yīng)之一.α，β不飽和化合物與醛類化合物的MBH反應(yīng)產(chǎn)物可作為合成其它有機(jī)目標(biāo)分子的原料，其中芳香醛衍生的MBH乙酸酯在烯丙基取代反應(yīng)中是比較重要的底物，其酯基比較容易離去，易與不同的親核試劑發(fā)生烯丙位取代反應(yīng)，且反應(yīng)條件溫和，原子經(jīng)濟(jì)性好，很容易構(gòu)建多官能團(tuán)的分子.因此，研究MBH酯的反應(yīng)比MBH反應(yīng)更有應(yīng)用價(jià)值，受到有機(jī)化學(xué)工作者的廣泛關(guān)注.目前，MBH酯作為底物的烯丙基烷基化反應(yīng)已有不少報(bào)道，所使用的催化劑主要有有機(jī)小分子催化劑和金屬與膦配體的催化體系.常用的小分子催化劑包括金雞納堿氫化奎尼定1，4-（2，3-二氮雜萘）二醚［（DHQD）2PHAL］［1～3］、金雞納堿衍生物［4，5］、氫化奎寧蒽醌-1，4-二甲氨基）二醚［（DHQD）2AQN］［6～10］、氫化奎寧-2，5-二苯基-4，6-嘧啶二甲醚［（DHQD）2PYR］［11］、β-6′-羥基異辛可寧（β-ICD）［12］、奎尼?。?3］、奎尼丁衍生物［14］和有機(jī)膦小分子催化劑［15～19］. 常見(jiàn)的金屬與膦配體催化體系有金屬銥、鈀與單膦配體［20～26］和金屬鈀與雙膦配體［27～29］.

本文首次研究了過(guò)渡過(guò)金屬銥與亞磷酰胺和膦配體催化的MBH乙酸酯與3-苯基吲哚酮類化合物的烯丙基取代反應(yīng)，以良好至優(yōu)秀收率獲得了一類具有新結(jié)構(gòu)的3，3-二取代的吲哚酮類化合物.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

靛紅、丙烯酸乙酯、乙酸酐、乙酸、無(wú)水硫酸鈉、無(wú)水碳酸鈉、1，4-二氮雜二環(huán)［2.2.2］辛烷（DABCO）、三乙胺、苯甲醛、芐溴、苯基溴化鎂、苯甲醛類化合物、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU）、不同取代的靛紅類化合物和金屬試劑等，均為阿達(dá)瑪斯試劑有限公司或其它市售分析純?cè)噭?

1，4-二氧六環(huán)（Dioxane）和乙二醇二甲醚（DME）經(jīng)鈉回流干燥除水；二氯甲烷經(jīng)CaH2回流、蒸餾后脫氣使用；四氫呋喃（THF）和甲苯均經(jīng)金屬鈉回流，以二苯甲酮作指示劑，蒸餾后脫氣使用.

Bruker AVANCE III型核磁共振波譜儀和APEX 47e ESI FT-ICR質(zhì)譜儀，德國(guó)布魯克公司；1200型高效液相色譜（HPLC）分析儀，美國(guó)安捷倫科技有限公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.2.1 MBH乙酸酯的合成 MBH乙酸酯（2a～2i）參考文獻(xiàn)［27］方法合成.

1.2.2 3-苯基吲哚酮類化合物的合成 吲哚酮類化合物（1a～1f）參考文獻(xiàn)［30］方法合成并純化.

1.2.3 吲哚酮類化合物與MBH乙酸酯的烯丙基烷基化反應(yīng) 反應(yīng)過(guò)程如Scheme 1所示.以化合物3a的催化合成為例：將烘干后的20 mL反應(yīng)管和橡膠塞帶進(jìn)手套箱，分別稱取5.04 mg金屬銥絡(luò)合物［Ir（COD）Cl］2（摩爾分?jǐn)?shù)5%）和5.40 mg配體L6（摩爾分?jǐn)?shù)10%），再加入1 mL乙腈溶劑，用橡膠塞密封好反應(yīng)管，從手套箱中取出反應(yīng)管，固定在磁力攪拌器上，室溫下攪拌1 h.

Scheme 1 Synthetic routes of compounds 3a—3r

稱取44.8 mg吲哚酮類化合物1a（0.15 mmol）、44.7 mg MBH乙酸酯2a（0.18 mmol）和146.6 mg Cs2CO3（0.45 mmol）加入至聚乙烯離心管中，與上述反應(yīng)管一起放入手套箱中，然后將離心管中的底物和堿加入到反應(yīng)管中，再加入4 mL乙腈，密封好反應(yīng)管，從手套箱中取出，放到-30℃低溫反應(yīng)器中反應(yīng).以薄層層析法檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完全后取出反應(yīng)管，減壓濃縮除去溶劑.再經(jīng)柱層析純化［展開(kāi)劑為石油醚-乙酸乙酯（體積比20∶1）］得到無(wú)色油狀產(chǎn)物.化合物3b～3r也按此方法合成.目標(biāo)化合物3a～3r的理化性質(zhì)結(jié)果及核磁共振波譜數(shù)據(jù)分別如表1和表2所示，核磁共振波譜（圖S1～圖S54）見(jiàn)本文支持信息.

Table 2 1H NMR and13C NMR data of compounds 3a—3r

Continued

2 結(jié)果與討論

2.1 金屬催化劑的篩選

不對(duì)稱烯丙基烷基化反應(yīng)的常用金屬為Pd和Ir等過(guò)渡金屬，與手性配體一同使用進(jìn)行催化［20～29］.首先，選用DBU為堿，DME為溶劑，聯(lián)萘類型的亞磷酰胺為配體［31］對(duì)金屬源進(jìn)行篩選，結(jié)果如表3所示.可見(jiàn)，不同的金屬對(duì)反應(yīng)影響很大，其區(qū)域選擇性有很大差別.從幾種不同的鈀源對(duì)反應(yīng)的催化效果可知，大部分鈀源（表3中Entries 1～6）催化生成的主要產(chǎn)物為此類底物烯丙基化反應(yīng)常見(jiàn)的反應(yīng)產(chǎn)物4a，其產(chǎn)率最高達(dá)50%（表3中Entry 6），說(shuō)明金屬鈀與亞磷酰胺配體催化體系對(duì)該反應(yīng)有一定的催化效果，生成的主要產(chǎn)物為MBH乙酸酯烯丙基被取代的產(chǎn)物4a.通過(guò)對(duì)產(chǎn)物4a進(jìn)行HPLC分析，發(fā)現(xiàn)其沒(méi)有對(duì)映選擇性，但反應(yīng)有一定的非對(duì)映選擇性.當(dāng)將金屬鈀換成銥時(shí)，反應(yīng)位點(diǎn)發(fā)生改變，生成的主要產(chǎn)物變?yōu)?a，這樣的區(qū)域選擇尚未見(jiàn)報(bào)道，且3a產(chǎn)率明顯提高，達(dá)到88%（表3中Entry 7）；反應(yīng)時(shí)間也顯著縮短，原料只需要20 h就幾乎轉(zhuǎn)化完全.對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行柱層析純化，然后經(jīng)HPLC分析，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物3a也無(wú)對(duì)映選擇性.

a..Reaction conditions：1a（0.15 mmol，100%），2a（0.18 mmol，molar fraction 120%），DME（4 mL），metal source（molar fraction 5%），ligand（molar fraction 10%），DBU（molar fraction 300%），-30℃；b.isolated yield；c.NR：no reaction.

2.2 反應(yīng)條件的優(yōu)化

利用銥與亞磷酰胺配體催化此反應(yīng)，考察溶劑對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如表4所示.可見(jiàn)，催化反應(yīng)的溶劑效應(yīng)明顯，當(dāng)用二氯甲烷（DCM）和二氯乙烷（DCE）作為溶劑時(shí)，產(chǎn)率僅有30%（表4中Entry 1）和40%（表4中Entry 3）；在極性溶劑中此反應(yīng)體系的催化效果較好，可以顯著提高反應(yīng)的收率；乙腈為溶劑時(shí)產(chǎn)率最優(yōu)，達(dá)到90%（表4中Entry 5），但經(jīng)HPLC分析發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物無(wú)對(duì)映選擇性.

a..Reaction conditions：1a（0.15 mmol，molar fraction 100%），2a（0.18 mmol，molarfraction 120%），solven（t4 mL），［Ir（COD）Cl］（2molar fraction 5%），ligand（molar fraction 10%），base（molar fraction 300%），?30℃，20 h；b.isolated yield.

由表4可知，堿對(duì)反應(yīng)的產(chǎn)率影響很大.以N，O-雙三甲硅基乙酰胺（BSA），KOAc，KF和DABCO作為堿時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率很低，幾乎不反應(yīng)（表4中Entries 8，10，11和14）；Cs2CO3作為堿時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率最高（表4中Entry 9），并且反應(yīng)時(shí)間相對(duì)較短；KOtBu，K3PO4和DBU作為堿時(shí)，產(chǎn)率最低也達(dá)到87%（表4中Entries 12，13和15）.表明堿的強(qiáng)弱對(duì)底物的親核性有很大影響，中等強(qiáng)度的無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿更適合此反應(yīng).HPLC分析發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物仍無(wú)對(duì)映選擇性.可能是新的催化體系在催化過(guò)程中沒(méi)有手性控制.通常，在不對(duì)稱合成中配體的結(jié)構(gòu)對(duì)產(chǎn)物的對(duì)映選擇性影響很大，對(duì)配體結(jié)構(gòu)進(jìn)行小的修飾，結(jié)果可能不同.因此，繼續(xù)對(duì)不同結(jié)構(gòu)的亞磷酰胺配體及其它類型的配體進(jìn)行篩選，以獲得理想的催化效果.

2.3 配體的篩選

不同配體的篩選結(jié)果如表5所示.為確保底物轉(zhuǎn)化完全，將反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至25 h.結(jié)果表明，軸手性聯(lián)苯類型的亞磷酰胺配體［32，33］（L1～L4，L7，L9～L11和L13）和聯(lián)萘類型的亞磷酰胺配體（L5，L6，L8和L12）都有很好的催化活性，產(chǎn)率最低可達(dá)90%（表5中Entries 1～13）；其中，使用手性丁二醇（L1，L2，L7，L9～L11和L13）和戊二醇（L3）橋連聯(lián)苯類型的亞磷酰胺配體時(shí)，產(chǎn)率最低也達(dá)92%（表5中Entries 1～3，7，9～11和13）；當(dāng)配體氨基部位有較大位阻時(shí)（L8），催化效果稍有下降，產(chǎn)率為90%（表5中Entry 8）；以R-（+）-1，1′-聯(lián)萘-2，2′-二苯膦（L14）作為配體時(shí)，產(chǎn)率為97%（表5中Entry 14）；使用3，3-二甲基取代的聯(lián)萘亞磷酰胺配體（L12）時(shí)，產(chǎn)率為95%（表5中Entry 12）；使用氨基部位為2個(gè)甲基的聯(lián)萘配體（L6）時(shí)，產(chǎn)率最高達(dá)98%（表5中Entry 6）；使用N-P三齒配體（L16）時(shí)，產(chǎn)率為91%（表5中Entry 16）；使用其它的含磷配體（L15和L17）時(shí)，產(chǎn)率均為93%（表5中Entries 15和17）.對(duì)不同配體催化合成的產(chǎn)物進(jìn)行HPLC分析，仍未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物具有對(duì)映選擇性.

綜上所述，反應(yīng)的最優(yōu)條件為以［Ir（COD）Cl］2（5%）和L6（10%）作為催化劑，Cs2CO3（300%）為堿，CH3CN（4 mL）為溶劑，于?30℃反應(yīng)25 h.

Table 5 Influence of ligand on the yield of the reactiona

2.4 底物的拓展

在上述最優(yōu)反應(yīng)條件下，對(duì)底物的范圍進(jìn)行了拓展，結(jié)果如表1所示.當(dāng)3-苯基吲哚酮的C5位為給電子基（甲基和甲氧基，3o，3p）時(shí)，產(chǎn)率比C5位具有吸電子基（氟和氯，3m，3n）時(shí)稍高；當(dāng)C6位和C7位為氟原子取代時(shí)（3q，3r），產(chǎn)率有所下降，特別是C7位為氟原子時(shí)產(chǎn)率顯著下降為84%.表明當(dāng)吲哚酮苯環(huán)上具有吸電子基，尤其是C6和C7位為吸電子基時(shí)，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)率下降.當(dāng)3-苯基吲哚酮的C3位苯環(huán)上取代基為較強(qiáng)給電子基，如4-甲氧基和2，5-二甲氧基時(shí)，產(chǎn)率較高（3k，3l）.當(dāng)MBH乙酸酯苯環(huán)的C2位為硝基時(shí)，產(chǎn)率為93%（3b），表明C2位為吸電子基時(shí)較不利于反應(yīng)的進(jìn)行.當(dāng)MBH乙酸酯苯環(huán)的C3位為給電子基甲基時(shí)，產(chǎn)率為96%（3i）；而C3位為吸電子基團(tuán)，如氟、氯和溴時(shí)，產(chǎn)率最高只達(dá)94%（3d～3f），可知C3位具有吸電子基團(tuán)時(shí)不利于反應(yīng)的進(jìn)行，導(dǎo)致產(chǎn)率下降.當(dāng)MBH乙酸酯苯環(huán)的C4位為三氟甲基和氰基取代時(shí)，產(chǎn)率分別為92%和93%（3g，3h）；而當(dāng)苯環(huán)的C3和C4位為氯原子時(shí)，產(chǎn)率為91%（3c）；當(dāng)芳雜環(huán)為噻吩時(shí)，產(chǎn)率為94%（3j），表明無(wú)論是3-芳基吲哚酮或是MBH乙酸酯，苯環(huán)上帶有吸電子基團(tuán)時(shí)比帶有給電子基團(tuán)時(shí)產(chǎn)率都稍有降低，但總體影響不大，產(chǎn)率最低亦可達(dá)84%（3r）.

3 結(jié) 論

研究了一種新的催化方法，通過(guò)過(guò)渡金屬銥和亞磷酰胺配體催化Morita-Baylis-Hillman（MBH）乙酸酯與3-苯基吲哚酮類化合物進(jìn)行烯丙基取代反應(yīng)，高效合成了一類以往烯丙基取代反應(yīng)中未見(jiàn)報(bào)道的具有新結(jié)構(gòu)的3，3-二取代吲哚酮類化合物.銥催化的區(qū)域選擇明顯不同于鈀催化的反應(yīng).反應(yīng)的底物普適性較好，在優(yōu)化的催化反應(yīng)條件下，具有不同類型取代基的底物反應(yīng)的產(chǎn)率最低為84%，最高可達(dá)98%.底物取代基的電性對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率影響不大，一些其它類型的雙膦和單膦配體對(duì)催化反應(yīng)也有較好的效果.

支持信息見(jiàn)http：//www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20200519.