汪賁文，杜 甜，湯衛(wèi)軍

（1.陜西師范大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，西安710119；2.蘭州交通大學(xué)實(shí)驗(yàn)管理中心，蘭州730070）

酯類化合物廣泛存在于日常生活中.酯還原為醇是一個(gè)重要的還原反應(yīng)，常用的還原劑有氫化鋁鋰和硼氫化鈉等.近年來(lái)，隨著催化化學(xué)的發(fā)展，酯的氫化還原反應(yīng)研究取得了顯著的進(jìn)展［1～4］，相應(yīng)的高效催化體系被開發(fā)出來(lái)，羰基氯化氫化［雙（2-二苯基膦乙基）氨基］釕催化劑（Ru-MACHO）［5］已成功應(yīng)用于氫化還原手性乳酸甲酯為手性1，2-丙二醇化合物的工業(yè)化生產(chǎn).最近，本課題組［6］利用該催化劑實(shí)現(xiàn)了α-酮酸酯選擇性氫化還原生成α-羥基酯或1，2-二醇化合物的反應(yīng)，特別是α-羥基酯化合物，為進(jìn)一步的官能團(tuán)衍生提供了可能.

動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分是合成手性分子的重要方法［7～9］，其反應(yīng)實(shí)質(zhì)是在手性催化劑的作用下，一對(duì)消旋對(duì)映異構(gòu)體最終成為單一對(duì)映異構(gòu)體化合物.1989年，Noyori等［10］在均相催化氫化條件下對(duì)α-乙酰胺-β-酮酸酯進(jìn)行了動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分還原，最高可以達(dá)到98%的對(duì)映選擇性，因此該方法被廣泛應(yīng)用于氫化及氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)中，并逐漸成為獲取手性化合物的有效方法之一［11，12］.目前，動(dòng)力學(xué)拆分還原反應(yīng)的底物適用范圍主要集中在α-取代酮（醛）［13～18］、取代-β-酮酸酯或酰胺［19～23］、α-取代-β-酮磷酸酯或砜［24，25］和亞胺衍生物［26～31］. 但針對(duì)α-取代酯的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分的研究報(bào)道較少.Chi等［32，33］采用一類卡賓催化劑通過(guò)酯交換的模式實(shí)現(xiàn)了α-取代酯的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，其對(duì)映體過(guò)量值（e.e.）最高可達(dá)98%.2018年，Tokunaga等［34］通過(guò)相轉(zhuǎn)移催化，將α-保護(hù)氨基的酯類化合物動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分水解成酸.Zhang［35］及Bergens等［36］通過(guò)氫化還原酯基，在氫化還原內(nèi)酯及α-芳基醚酯上實(shí)現(xiàn)了動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，均取得較好的結(jié)果.近年來(lái)，基于螯合型金屬催化劑氫化還原酯類化合物的研究取得了很大進(jìn)展，合成了一類螯合型手性催化劑并探討相應(yīng)的手性識(shí)別能力，這將有助于促進(jìn)該研究領(lǐng)域的發(fā)展.

本文設(shè)計(jì)合成了一類手性螯合配體，與二氯三（三苯基磷）合釕［Ru（PPh3）3Cl2］反應(yīng)得到相應(yīng)的釕螯合配合物，對(duì)其進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征.將該催化劑應(yīng)用于非保護(hù)α-羥基酯類化合物的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)氫化反應(yīng)，通過(guò)優(yōu)化反應(yīng)條件實(shí)現(xiàn)了酯類的氫化還原，并得到中等強(qiáng)度的對(duì)映選擇性，為設(shè)計(jì)高效的催化體系奠定了研究基礎(chǔ).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

2-吡啶甲醛、5-Br-2-吡啶甲醛和5-甲基-2-吡啶甲醛均購(gòu)于畢得醫(yī)藥有限公司；（R）-2-二苯基膦-1-苯基乙胺、（R）-2-二苯基膦-1-芐基乙胺、Ru（PPh3）3Cl2、扁桃酸甲酯、甲醇鉀（KOMe）、叔丁醇鉀及正丁基鋰購(gòu)于泰坦生物化學(xué)試劑有限公司；甲醇、甲苯、乙醚、四氫呋喃、丙酮、1，4-二氧六環(huán)、1，8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯（DBU）及碳酸鉀等試劑購(gòu)于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；所有試劑均為分析純.所用溶劑均經(jīng)無(wú)水無(wú)氧處理后使用.參照文獻(xiàn)方法分別合成3-Br-2-吡啶甲醛及異喹啉-1-甲醛［37］、5-甲氧基-2-吡啶甲醛及5-異丙氧基-2-吡啶甲醛［38］；參照文獻(xiàn)［39］方法合成5-（1-環(huán)戊基亞胺基）-2-吡啶甲醛和5-（1-環(huán)己基亞胺基）-2-吡啶甲醛.

Bruker AscendTM400 MHz型核磁共振波譜（NMR）儀，瑞士Bruker公司；ApexⅣFTMS型高分辨質(zhì)譜（HRMS）儀，電噴霧（ESI）源，瑞士Bruker公司；LC-2010AHT型高效液相色譜（HPLC）儀，日本島津公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)過(guò)程

1.2.1 配體的合成 參照文獻(xiàn)［40］方法，將1.2 g 2-吡啶甲醛及其衍生物與3.05 g（R）-2-二苯基膦-1-苯基乙胺進(jìn)行縮合及還原反應(yīng)，合成相應(yīng)的配體（見Scheme 1），經(jīng)柱色譜分離，得到3.66 g淡黃色油狀產(chǎn)物，收率93%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：8.41（d，J=4.4 Hz，1H），7.48（t，J=4.7 Hz，1H），7.31～7.24（m，5H），7.21～7.12（m，12H），7.03～6.97（m，2H），3.65～3.52（m，3H），2.48～2.37（m，2H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3），δ：158.7，148.2，143.0（d，J=5.5 Hz），137.4（q，J=12.4 Hz），135.1，131.8（q，J=19.1 Hz），127.5，127.4，127.4，127.4，127.3，127.3，126.3，126.1，121.2，120.7，59.0（d，J=15.5 Hz），51.9，37.7（d，J=14.2 Hz）；31P NMR（162 MHz，CDCl3），δ：-22.9（d，J=6.4 Hz，1P）；HRMS（C26H25N2P計(jì)算值），m/z：397.1822（397.1828）［M+H］+.

Scheme 1 Synthesis of ligands

1.2.2 催化劑的合成 參照文獻(xiàn)［41］方法，將上述得到的配體與Ru（PPh3）3Cl2反應(yīng)獲得催化劑Cat.1～Cat.12（Scheme 2），其理化性質(zhì)、高分辨率質(zhì)譜及核磁共振波譜數(shù)據(jù)分別列于表1和表2.

Scheme 2 Synthesis of catalysts

Table 1 Appearance,yields and HRMS data of compounds Cat.1—Cat.12

Table 2 1H NMR,13C NMR and31P NMR data of compounds Cat.1—Cat.12

Continued

1.2.3 晶體結(jié)構(gòu)的表征 為了確定催化劑的結(jié)構(gòu)，選取Cat.5進(jìn)行單晶的培養(yǎng)，測(cè)定其晶體結(jié)構(gòu).由Scheme 3可見，釕金屬上2個(gè)氯原子處于反式位置，與非手性的釕螯合化合物具有類似的結(jié)構(gòu)［41］，有關(guān)晶體數(shù)據(jù)可訪問(wèn)www.ccdc.cam.ac.uk，編號(hào)：2006158.

Scheme 3 Crystal structure of Cat.5

1.2.4 以α-羥基酯為底物的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)氫化反應(yīng) 參照文獻(xiàn)［41］方法，以α-羥基酯為反應(yīng)底物，在手套箱中將 41.5 mg（0.15 mmol）扁桃酸甲酯、1.3 mg（0.0015 mmol）催化劑 Cat.1、9 mg（0.125 mmol）KOMe和700 μL四氫呋喃依次加入到反應(yīng)玻璃管中，將玻璃管放入高壓釜中，充入5 MPa氫氣，于40°C反應(yīng)12 h，α-羥基酯全部轉(zhuǎn)化為二醇產(chǎn)物，產(chǎn)物的e.e.值為44%.

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的篩選

在初步的反應(yīng)中，取得了一定的對(duì)映選擇性，這主要?dú)w因于催化劑與底物存在一定的手性匹配作用，表現(xiàn)出不同的反應(yīng)速率.同時(shí)，由于底物中酯基的吸電子誘導(dǎo)作用，在強(qiáng)堿作用下α-氫容易發(fā)生消旋化，從而實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分.對(duì)照實(shí)驗(yàn)也表明，手性扁桃酸甲酯和甲醇鉀在四氫呋喃溶液中攪拌1 h，得到消旋的扁桃酸甲酯.為了獲得最佳反應(yīng)條件，分別對(duì)酯基類型、堿的用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及反應(yīng)溶劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果列于表3.

由表3可見，不同的酯基取代基對(duì)反應(yīng)有一定的影響.將甲基換成乙基，e.e.值略有下降；換成異丙基，反應(yīng)幾乎不發(fā)生；換成芐基，得到中等的轉(zhuǎn)化率和53%的e.e.值（表3中Entries 1～4）.增加或減少堿的用量，均降低了反應(yīng)的對(duì)映選擇性（表3中Entries 5和6）.降低反應(yīng)溫度至室溫，可以保持相似的反應(yīng)活性及對(duì)映選擇性（表3中Entry 7）；繼續(xù)降低溫度不利于原料轉(zhuǎn)化（表3中Entry 8）.考慮到催化劑在室溫具有較高催化活性，在保證相同轉(zhuǎn)化率的情況下，縮短反應(yīng)時(shí)間時(shí)e.e.值可提高至51%（表3中Entry 9）；進(jìn)一步縮短反應(yīng)時(shí)間盡管對(duì)e.e.值提高稍有影響，但降低了原料的轉(zhuǎn)化率.后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，堿對(duì)反應(yīng)具有重要影響，使用其它無(wú)機(jī)強(qiáng)堿和弱堿，如甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉及碳酸銫等，均不發(fā)生反應(yīng)，只有叔丁醇鉀獲得99%的轉(zhuǎn)化及44%的e.e.值（表3中Entry 13）.這說(shuō)明堿不僅協(xié)助氫氣的裂解，對(duì)底物的消旋化速度也有重要影響，堿的強(qiáng)度與濃度均影響對(duì)映選擇性.此外，不同的溶劑也會(huì)影響反應(yīng)的速度及e.e.值（表3中Entries 14～17），使用二氯甲烷或1，4-二氧六環(huán)，雖然可使底物全部轉(zhuǎn)化，但對(duì)映選擇性卻比四氫呋喃低；使用甲苯可獲得57%的e.e.值，轉(zhuǎn)化率卻偏低.采用極性質(zhì)子性的甲醇溶劑，催化活性及對(duì)映選擇性均顯著降低，并得到構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的產(chǎn)物（表3中Entry 17）.

Table 3 Optimization of reaction conditionsa

2.2 催化劑的篩選

根據(jù)初步篩選結(jié)果，對(duì)另外11種含不同取代基的催化劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果列于表4.

Table 4 Optimizationof catalystsa

由表4可知，吡啶環(huán)上的取代基及取代基位置對(duì)催化結(jié)果有較大的影響.在3位增加1個(gè)溴原子（表4中Entry 2），輕微地提高了對(duì)映選擇性，保持同樣的催化活性；在5號(hào)位引入小的供電子取代基（表4中Entries 3，4和9）能保持較好的反應(yīng)活性和較好的對(duì)映選擇性.其中，采用5位溴原子取代的催化劑（表4中Entry 9）獲得了最高的對(duì)映選擇性（71%e.e.）.

除了共軛的苯基，大位阻的取代基會(huì)導(dǎo)致反應(yīng)的活性降低（表4中Entry 6）.對(duì)于5位溴原子吡啶環(huán)，采用苯丙氨酸衍生的氨基膦，可保持相似的對(duì)映選擇性，但催化活性顯著降低（表4中Entry 10）；在6位引入取代基，反應(yīng)幾乎不能進(jìn)行（表4中Entry 11）；3，4位引入稠環(huán)結(jié)構(gòu)，也顯著降低反應(yīng)活性（表4中Entry 12）.

2.3 反應(yīng)底物的考察

在確定的最佳反應(yīng)條件下，對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行了拓展，結(jié)果列于表5.由表5可知，對(duì)于含有給電子取代基的底物，反應(yīng)能保持較好的催化活性；對(duì)于部分缺電子取代基或稠環(huán)化合物，提高反應(yīng)溫度及延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間可以實(shí)現(xiàn)全部的轉(zhuǎn)化.盡管所有拓展的底物都得到較高的收率，但對(duì)映選擇性不高，e.e.值處于5%～71%之間.這可能由于催化劑手性中心遠(yuǎn)離金屬及本身對(duì)底物手性識(shí)別能力有限，導(dǎo)致底物的2種構(gòu)型在氫化還原過(guò)程中轉(zhuǎn)化速度差值較小.

綜上所述，合成了一系列手性釕螯合催化劑，對(duì)其進(jìn)行了表征，并通過(guò)單晶衍射確定了其結(jié)構(gòu).同時(shí)，通過(guò)氫化還原酯為醇的方式，嘗試了α-羥基酯類化合物的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分，從堿的類型及其用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及含有不同取代基的催化劑等方面進(jìn)行了研究.結(jié)果表明，基于5位溴原子的催化劑能獲得較好的催化結(jié)果，在底物的拓展中表現(xiàn)出較好的催化活性，但僅取得中等強(qiáng)度的對(duì)映選擇性.該反應(yīng)的實(shí)現(xiàn)為后期進(jìn)一步優(yōu)化催化劑的結(jié)構(gòu)并開展相關(guān)的化學(xué)研究提供了重要依據(jù).

Table 5 Investigation of substrates rangea