許 聰，胡文浩

（廣東省手性分子與藥物發(fā)現(xiàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東省手性藥物工程實(shí)驗(yàn)室，中山大學(xué)藥學(xué)院，廣州510006）

近年來，不對稱合成反應(yīng)一直是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，其中，金屬參與的不對稱催化反應(yīng)是目前最高效的合成手性化合物的方法［1～3］.利用極少量的金屬和手性配體作為催化劑，誘導(dǎo)底物產(chǎn)生新的手性元素，從而獲得大量的手性產(chǎn)品.在不對稱催化反應(yīng)中，手性配體的選擇至關(guān)重要.手性配體不僅能調(diào)控中心金屬的反應(yīng)活性，促進(jìn)反應(yīng)的順利進(jìn)行，也能控制產(chǎn)物的空間構(gòu)型，從而獲得高純度的光學(xué)活性化合物，因而在不對稱催化反應(yīng)中起到關(guān)鍵作用［4～7］.設(shè)計(jì)合成結(jié)構(gòu)新穎、高效通用的手性配體成為手性研究的前沿和重點(diǎn)，為新型手性催化劑的設(shè)計(jì)提供新思路，為不斷挑戰(zhàn)不對稱催化新反應(yīng)提供助力，極大地推動了不對稱催化反應(yīng)的發(fā)展.自1968年Knowles等［8］在Wilkinson催化劑中引入手性單膦配體并成功應(yīng)用于催化氫化反應(yīng)后，幾千種新型結(jié)構(gòu)的手性配體已經(jīng)被設(shè)計(jì)合成出來，包括手性雙膦配體、單膦配體、雙氮配體和膦-氮配體等一系列單齒及多齒配體［9～13］（圖1），共同組成了手性催化的配體庫，實(shí)現(xiàn)了許多不對稱催化的新反應(yīng).在眾多的手性配體中，具有C2-對稱的手性螺環(huán)配體具有突出的優(yōu)勢和廣泛的應(yīng)用［14～19］，已經(jīng)發(fā)展成為不對稱催化領(lǐng)域公認(rèn)的“優(yōu)勢配體”，并廣泛應(yīng)用于手性藥物和天然產(chǎn)物的合成中.

Fig.1 Representative examples of chiral ligands

1 手性螺環(huán)配體的前期發(fā)現(xiàn)

簡單的螺［4.4］壬烷沒有手性，如果在其1，6-位引入配位原子就能獲得兼具有中心手性和軸手性的化合物分子（圖2）.由于這種螺環(huán)骨架分子包含1個(gè)季碳中心，不易發(fā)生消旋而具有良好的剛性，進(jìn)而減少生成其它活性物種的可能性，產(chǎn)生更好的手性誘導(dǎo)效果［17］.從20世紀(jì)90年代末開始，有機(jī)化學(xué)家對螺環(huán)手性配體的設(shè)計(jì)與合成產(chǎn)生了極大的興趣.

Fig.2 Ligand design of spiro skeleton

1992年，Kumar等［20］將cis，cis-螺［4.4］壬烷-1，6-二醇作為手性輔基協(xié)助四氫鋁鋰還原劑，實(shí)現(xiàn)了簡單醇的不對稱合成，但他們并未進(jìn)一步將該螺環(huán)骨架分子發(fā)展成手性配體.1995年，Chan等［21］在克拉姆操作［22］基礎(chǔ)上，詳細(xì)地研究了螺［4.4］壬烷-1，6-二醇的3個(gè)立體異構(gòu)體的合成與分離，利用均相和非均相的還原劑還原螺［4.4］壬烷-1，6-二酮，以92%的產(chǎn)率和82%的立體選擇性得到了cis，trans-螺［4.4］壬烷-1，6-二醇（Scheme 1），為多個(gè)手性中心的螺環(huán)配體的制備開辟了一條比較高效的途徑.與此同時(shí)，化學(xué)家普遍認(rèn)為具有C2-對稱的軸手性聯(lián)二萘雙膦配體（BINAP）由于存在2個(gè)高度扭曲的萘環(huán)，能夠在不對稱催化反應(yīng)中產(chǎn)生優(yōu)異的面選擇性［23］（Scheme 2）.考慮到螺［4.4］壬烷骨架具有類似的C2-對稱軸，有研究者嘗試在螺［4.4］壬烷的1，6-位上引入二芳基膦，但由于空間位阻等原因，未能制備出含螺［4.4］壬烷骨架的雙膦配體.

Scheme 1 Synthesis of spiro[4.4]nonane-1,6-diol

Scheme 2 Comparison of axial chirality and spiro center chirality

為了緩解芳基膦直接與螺［4.4］壬烷鍵合造成的空間障礙，1997年，Chan等［24］以螺［4.4］壬烷-1，6-二醇為原料，設(shè)計(jì)合成了首例螺環(huán)次亞膦酸酯配體［Scheme 3（A）和（B）］，并將該雙氧膦配體（R）-SpirOP與離子型銠絡(luò)合物配位，催化脫氫氨基酸酯衍生物的不對稱氫化反應(yīng)［Scheme 3（C）］，該反應(yīng)獲得了99.9%的轉(zhuǎn)化率和高達(dá)99.9%的對映選擇性（e.e.）.研究表明，該氧膦配體在質(zhì)子性溶劑中十分穩(wěn)定，柔性的C—O—P鍵和剛性的螺環(huán)骨架互相彌補(bǔ)，有效地提高了產(chǎn)物的對映選擇性.研究還發(fā)現(xiàn)，與雙芳基軸手性配體BINAPO和BINAP相比，SpirOP在催化脫氫氨基酸酯及其衍生物的不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出更加優(yōu)異的立體控制效果.1999年，Chan等［25］又將SpirOP應(yīng)用于簡單的α-取代烯酰胺的不對稱催化氫化反應(yīng)中，以［Rh（R-spirOP）（COD）］ClO4為手性催化劑，產(chǎn)物的e.e.值高達(dá)97.4%［Scheme 3（D）］.受手性螺環(huán)雙氧膦配體的啟發(fā)，2006年，Chen等［26］在雙氧膦配體SpirOP的基礎(chǔ)上引入苯環(huán)結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了螺環(huán)雙氧膦配體15（SpiroBIP，Scheme 4）.研究發(fā)現(xiàn)，SpiroBIP在銠催化脫氫氨基酸及其衍生物的不對稱氫化反應(yīng)中所得產(chǎn)物的對映選擇性低于SpirOP，說明在螺［4.4］壬烷的2，3位上引入苯環(huán)不能明顯提高配體的立體控制效果.

Scheme 3 Spiro phosphinite ligands and their applications

Scheme 4 SpiroBIP ligands and their applications

1998年，Jiang等［27］在螺［4.4］壬烷骨架的基礎(chǔ)上開發(fā)了螺環(huán)手性亞磷酸酯配體.他們利用光學(xué)純的cis，trans-螺［4.4］壬烷-1，6-二醇與氯化亞磷酸鹽反應(yīng)一步生成雙氧膦配體17［Scheme 5（A）］，并應(yīng)用于銠催化芳基烯烴的不對稱氫甲?；磻?yīng)［Scheme 5（B）］，獲得了產(chǎn)率高達(dá)98%及e.e.值為69%的支鏈苯乙醛衍生物.1999年，Jiang等［28］嘗試改變螺［4.4］壬烷骨架上亞磷酸酯的結(jié)構(gòu)，一方面在螺環(huán)配體上引入大位阻的亞磷酸酯基團(tuán)［Scheme 5（C）］；另一方面設(shè)計(jì)了C1-對稱的手性螺環(huán)亞磷酸酯配體［Scheme 5（D）］，同樣將該配體應(yīng)用于芳基烯烴的不對稱氫甲?；磻?yīng)中.研究結(jié)果表明，該反應(yīng)產(chǎn)物的區(qū)域選擇性和對映選擇性無明顯提升，反而稍有下降［Scheme 5（E）］.

2004年，Chan等［29］將SpirOP中的氧原子替換為氮原子，設(shè)計(jì)合成了手性螺［4.4］壬烷骨架的次亞磷酰胺配體25［SpiroNP，Scheme 6（A）］.研究表明，SpiroNP在銠催化脫氫氨基酸酯的不對稱氫化反應(yīng)中，表現(xiàn)出與SpirOP同樣優(yōu)異的立體控制效果［Scheme 6（B）］.隨后，將SpiroNP應(yīng)用于衣康酸和其它α，β-不飽和羧酸的不對稱催化氫化中，產(chǎn)物的e.e.值高達(dá)97%［Scheme 6（C）和（D）］.

Scheme 5 Spiro diphosphite ligands and their applications

Chan等［21，24，29］和Jiang等［27，28］首次將螺環(huán)結(jié)構(gòu)引入到手性配體中，設(shè)計(jì)和發(fā)展了基于螺［4.4］壬烷骨架的雙氧膦配體SpirOP和雙次亞磷酰胺配體SpiroNP等系列手性螺環(huán)配體，并成功地應(yīng)用于不對稱催化反應(yīng).研究發(fā)現(xiàn)，該螺環(huán)配體的螺碳結(jié)構(gòu)賦予了手性配體獨(dú)特的剛性和穩(wěn)定性，氧膦結(jié)構(gòu)又成功地給予了配體一定的柔性，使其在不對稱氫化中顯示出十分優(yōu)異的活性和選擇性.在不對稱氫甲?；磻?yīng)中也表現(xiàn)出良好的反應(yīng)性能.Chan等建立了手性配體設(shè)計(jì)的“剛性”理論，為手性配體的合成提供了新思路、新方法，從而推動了手性催化發(fā)展的進(jìn)程.自此，發(fā)展結(jié)構(gòu)可調(diào)、高效通用的手性螺環(huán)配體成為了21世紀(jì)不對稱催化領(lǐng)域的研究熱點(diǎn).

Scheme 6 Spiro bisphosphinamidite ligands and their applications

2 手性螺環(huán)配體的發(fā)展

盡管螺［4.4］壬烷骨架的手性雙氧膦配體在不對稱催化氫化和不對稱氫甲?；磻?yīng)中取得了一定的研究進(jìn)展，但在實(shí)際應(yīng)用中該配體仍然存在如下需要解決的問題：（1）合成和修飾相對困難，主要是因?yàn)?，6-二取代螺［4.4］壬烷骨架分子存在多個(gè)立體異構(gòu)體，導(dǎo)致分離純化難度大；（2）螺［4.4］壬烷本身剛性過大，不利于產(chǎn)物的手性控制.因此，研究人員在螺［4.4］壬烷骨架的改造及結(jié)構(gòu)優(yōu)化上展開了系統(tǒng)的研究［9，16，18，30］，取得了一定的成果（圖3）.

1997年，Zhang等［31］在螺［4.4］壬烷的2個(gè)環(huán)戊烷之間增加1個(gè)碳碳單鍵，合成了一類新穎結(jié)構(gòu)的手性雙膦配體28（BICP）.盡管該配體不屬于手性螺環(huán)配體，但在一定程度上解決了螺［4.4］壬烷骨架剛性過大的問題（Scheme 7）.

Sasai等［32，33］在螺［4.4］壬烷骨架上引入雙異噁唑啉環(huán)結(jié)構(gòu)，首次將氮雜環(huán)引入到螺環(huán)配體的設(shè)計(jì)中［Scheme 8（A）］，開發(fā)了手性螺環(huán)雙氮配體29（SPRIXs）等，并將其應(yīng)用于鈀催化的1，6-烯炔的不對稱氧化環(huán)化反應(yīng)中［Scheme 8（B）］，產(chǎn)物的e.e.值高達(dá)80%～95%. 此外，Sasai等［34，35］發(fā)展了手性螺環(huán)雙噁唑啉配體和手性螺環(huán)雙吡唑配體.這類手性配體在鈀催化不對稱Wacker類型的環(huán)化反應(yīng)及銅催化的Henry反應(yīng)中取得了較好的產(chǎn)率和對映選擇性.

1999年，Birman等［36］首次報(bào)道了具有螺雙二氫茚骨架的手性雙酚SBINOL的合成與拆分，但他們并未將該結(jié)構(gòu)發(fā)展為手性配體應(yīng)用于不對稱催化反應(yīng) .Zhou 等［5，9，14～16，18］敏銳地發(fā)現(xiàn)該螺環(huán)結(jié)構(gòu)在不對稱催化中的應(yīng)用價(jià)值，并由此發(fā)展了一系列基于螺雙二氫茚骨架的手性螺環(huán)配體（圖4）.

Fig.3 Development of chiral spiro ligands

Scheme 7 Synthesis of BICP ligand

Scheme 8 SPRIXs ligands and their applications

基于C2-對稱的螺雙二氫茚骨架，Zhou等［37～39］設(shè)計(jì)合成了一類結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，容易修飾的手性螺環(huán)亞磷酰胺酯配體31（SIPHOS）.配體31a被成功地應(yīng)用于銠催化烯酰胺和脫氫氨基酸酯的不對稱氫化反應(yīng)中［Scheme 9（A）和（B）］，產(chǎn)物的對映選擇性分別高達(dá)99.3%和99.5%.此外，手性螺環(huán)亞磷酰胺酯配體31b也被應(yīng)用于銥催化的分子內(nèi)烯胺的不對稱氫化反應(yīng)［40］，產(chǎn)物的e.e.值高達(dá)97%［Scheme 9（C）］.利用該方法，還制備出天然生物堿Crispine A［Scheme 9（D）］.Zhou等［41，42］進(jìn)一步將手性螺環(huán)亞磷酰胺酯配體31c和31d應(yīng)用于鎳催化的共軛雙烯或炔烴與醛的不對稱還原偶聯(lián)反應(yīng)，取得了優(yōu)異的區(qū)域選擇性和對映選擇性［Scheme 9（E）和（F）］.2018年，Zhou等［43］進(jìn)一步將手性螺環(huán)亞磷酰胺配體31e應(yīng)用于鎳催化的1，6-二烯的分子內(nèi)氫烯基化反應(yīng)，獲得了高達(dá)98%的產(chǎn)率和99%的對映選擇性［Scheme 9（G）］.與螺［4.4］壬烷骨架相比，螺雙二氫茚骨架有效地減少了手性中心個(gè)數(shù)，同時(shí)緩解了膦原子鍵合螺環(huán)碳原子的立體障礙.

Fig.4 Chiral ligands with spirobiindane skeletons

Scheme 9 SIPHOS ligands and their applications

Zhou等［44］在手性螺環(huán)亞磷酰胺酯配體的基礎(chǔ)上，將P—N結(jié)構(gòu)改為P—O結(jié)構(gòu)，發(fā)展了手性螺環(huán)單齒亞磷酸酯配體32（ShiP），并將該配體應(yīng)用于銠催化的芳基硼酸對α-酮酸酯的不對稱加成反應(yīng)，得到一系列具有重要生物活性的藥物中間體α-羥基雙芳基乙酸酯，獲得了70%～93%的對映選擇性［Scheme 10（A）］.此外，該配體還被應(yīng)用于芳基醛［45］或醛亞胺［46］與芳基硼酸的不對稱親核加成反應(yīng)，高效構(gòu)筑了多種多樣的手性醇和手性胺類化合物［Scheme 10（B）和（C）］.

Scheme 10 ShiP ligands and their applications

2003年，Zhou等［47］開發(fā)了基于螺雙二氫茚骨架的手性雙膦配體33（SDP），將該配體與金屬釕配位生成手性釕雙膦雙胺催化劑，實(shí)現(xiàn)了簡單酮的高效不對稱氫化，其轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）值高達(dá)105，產(chǎn)物獲得了96%～99.5%的對映選擇性［Scheme 11（A）］.研究還發(fā)現(xiàn)，手性螺環(huán)雙膦雙胺釕催化劑在不對稱催化氫化反應(yīng)中，對消旋的α-取代醛［48］和酮［49～58］具有非常明顯的動態(tài)動力學(xué)拆分效果.在消旋的α-氨基取代的環(huán)狀酮的不對稱氫化反應(yīng)中［50］，手性螺環(huán)雙膦配體與1，2-二苯基乙二胺組合的雙膦雙胺釕催化劑能實(shí)現(xiàn)其動態(tài)動力學(xué)拆分，并給出最好的催化結(jié)果，順反異構(gòu)體比例（cis/anti）值高達(dá)99：1，TON值可達(dá)3×104［Scheme 11（B）］.對于消旋的非環(huán)狀α-氨基取代的脂肪酮［52］，其動態(tài)動力學(xué)拆分產(chǎn)物的對映選擇性高達(dá)99.9%，順反異構(gòu)體比例也高達(dá)99∶1，TON值達(dá)104［Scheme 11（C）］，該方法極大提高了天然產(chǎn)物（+）-γ-lycorane的全合成產(chǎn)率.

2005年，Zhou等［59］合成了一類具有更大二面角及更強(qiáng)剛性的螺二芴骨架的雙膦配體34（SFDP），該配體在醋酸釕催化的α，β-不飽和羧酸的不對稱氫化反應(yīng)中取得了高達(dá)97%的對映選擇性和高達(dá)104的TON值，顯示出良好的應(yīng)用前景（Scheme 12）.

2006年，Zhou等［60］在螺雙二氫茚骨架上同時(shí)引入芳基膦和噁唑啉環(huán)，獲得手性螺環(huán)膦-噁唑啉配體35（SIPHOX），其在銥催化的亞胺的不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出很高的催化活性和對映選擇性［Scheme 13（A）］.該手性螺環(huán)配體具有較強(qiáng)的剛性，很好地解決了經(jīng)典的手性膦-噁唑啉配體（PHOX）在銥催化氫化過程中催化劑二聚失活的問題.2015年，Zhou等［61］利用該配體35d實(shí)現(xiàn)了銥催化的吡啶基取代的環(huán)內(nèi)亞胺的不對稱氫化反應(yīng)［Scheme 13（B）］，合成了生物堿尼古丁及其衍生物，取得了高達(dá)98%的產(chǎn)率和高于99%的對映選擇性，值得注意的是，該反應(yīng)體系中需要加入催化量的單質(zhì)碘.此外，Ir/SIPHOX催化劑對不飽和羧酸的不對稱氫化反應(yīng)也表現(xiàn)出優(yōu)異的催化結(jié)果.在銥催化的巴豆酸和肉桂酸的反應(yīng)中，獲得 83%～99.8% 的對映選擇性和高達(dá) 104的 TON 值［62～64］［Scheme 13（C）］.Zhou等［65～68］還對手性N，P配體上的氮原子進(jìn)行了改造，通過引入芳基胺和芐基胺，制備了36（SpiroAP）和37（SpiroBAP）等結(jié)構(gòu)多樣化的手性螺環(huán)配體，并取得了很好的應(yīng)用價(jià)值（Scheme 13）.

Scheme 11 SDP ligands and their applications

Scheme 12 SFDP ligand and their applications

Scheme 13 SIPHOX or other PN ligands and their applications

Zhou等［69～78］合成了氨基上連有吡啶環(huán)的手性螺環(huán)三齒P，N，N配體38（SpiroPAP，Scheme 14）. 研究結(jié)果表明，該三齒配體在銥催化苯乙酮的不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性和選擇性［69］，獲得高達(dá)4.55×106的轉(zhuǎn)化數(shù)和超過99.9%的對映選擇性［Scheme 14（A）］.2014年，Zhou等［72］以Ir-SpiroPAP為催化劑，在脂肪醇的側(cè)鏈上引入一個(gè)遠(yuǎn)程的酯基，并通過酯基的氫化來實(shí)現(xiàn)消旋脂肪醇的動力學(xué)拆分，產(chǎn)物的對映選擇性達(dá)99%，TON達(dá)到5.2×104［Scheme 14（B）］.他們利用該方法合成了手性藥物（R）-Lisofylline和天然產(chǎn)物（+）-Civet.該催化劑也已經(jīng)被用于治療阿爾茨海默癥的藥物Rivastigmine的工業(yè)合成中［79］.2015年，Zhou等［73］進(jìn)一步開發(fā)了手性螺環(huán)三齒P，N，S配體39（SpiroSAP），并且實(shí)現(xiàn)了銥催化的β-烷基-β-酮酸酯的不對稱氫化反應(yīng)［Scheme 14（C）］，獲得了95%～99.9%的對映選擇性，其TON值高達(dá)3.55×105；并利用該方法制備了治療糖尿病類藥物Sitagliptin.2019年，Zhou等［74］在設(shè)計(jì)手性螺環(huán)三齒配體時(shí)，將噁唑啉環(huán)替換吡啶環(huán)，生成一類新型結(jié)構(gòu)的螺環(huán)膦-氨基-噁唑啉三齒配體40（SpiroOAP）［Scheme 14（D）］.研究結(jié)果表明，該配體在銥催化的α-羰基酰胺的不對稱氫化反應(yīng)中能取得較優(yōu)異的產(chǎn)率和立體選擇性.值得一提的是，SpiroPAP被認(rèn)為是不對稱氫化反應(yīng)中效率最高的分子催化劑.2020年，Zhou等［80］設(shè)計(jì)并合成了具有擁擠且狹窄手性口袋的手性螺環(huán)三齒膦-胺-膦配體41（SpiroPNP）.研究表明，SpiroPNP/Ir催化劑對于挑戰(zhàn)性的二烷基酮的不對稱氫化具有優(yōu)異的催化效果，在烷基甲基酮及脂肪族環(huán)狀酮等底物的不對稱氫化反應(yīng)中，獲得了最高可達(dá)99.8%的對映選擇性［Scheme 14（E）］.

Scheme 14 Spiro tridentate ligands and their applications

2006年，Zhou等［81］設(shè)計(jì)合成了含螺雙二氫茚骨架的雙噁唑啉配體42（SpiroBOX），該配體在過渡金屬催化重氮酸酯與N—H或O—H的不對稱插入反應(yīng)中顯示出優(yōu)異的反應(yīng)活性和對映選擇性.Zhou等［82，83］還利用銅為中心金屬結(jié)合噁唑啉環(huán)上帶有苯基取代的螺環(huán)配體42a（SpiroBOX），實(shí)現(xiàn)了芳基胺與烷基重氮酯的不對稱插入反應(yīng)，獲得了高達(dá)98%的對映選擇性［Scheme 15（A）］.2016年，Zhou等［84］將42a（SpiroBOX）應(yīng)用于金屬銅催化的分子內(nèi)N—H與烷基重氮酯的插入反應(yīng)中，高效地制備了一類2-酯基取代的手性四氫喹啉化合物，獲得了76%～96%的對映選擇性［Scheme 15（B）］.隨后，他們［85］利用手性螺環(huán)雙噁唑啉配體42b參與鐵催化的脂肪醇與芳基重氮酯的插入反應(yīng)，取得了88%～99%的對映選擇性和比較優(yōu)異的反應(yīng)收率［Scheme 15（C）］.此外，Zhou等［86］也探索了其它碳-雜原子鍵的形成反應(yīng)，通過對配體和催化劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)了手性螺雙二氫茚雙亞胺配體43（SIDIM）.該配體可以實(shí)現(xiàn)銅催化的α-芳基重氮酯與硅烷Si—H鍵的插入反應(yīng)［Scheme 15（D）］.

Scheme 15 SpiroBOX and SIDIM ligands and their applications

Zhou等通過對螺環(huán)結(jié)構(gòu)的巧妙設(shè)計(jì)和改造，發(fā)展了一系列高效的手性螺環(huán)配體和催化劑庫，推動了不對稱催化領(lǐng)域的快速發(fā)展，使手性螺環(huán)配體成為配體當(dāng)中“優(yōu)勢結(jié)構(gòu)”的代表性分子，并在手性藥物的合成及工業(yè)化生產(chǎn)中取得了極大的突破.

2009年，Ding等［87］將螺［4.4］壬烷骨架改造成為螺［4.4］-1，6-壬二烯結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)合成了只含有1個(gè)軸手性且剛性較強(qiáng)的螺環(huán)膦-噁唑啉配體47（SpinPHOX），首次報(bào)道了螺壬二烯骨架的手性配體［Scheme 16（A）和（B）］.將該手性配體47a的銥催化劑應(yīng)用于亞胺的不對稱氫化反應(yīng)中，制備的手性胺類化合物獲得了最高可達(dá)98%的對映選擇性［Scheme 16（C）］.同時(shí)，該配體也被應(yīng)用于合成治療抑郁癥的暢銷藥物舍曲林Zoloft［Scheme 16（D）］.2012年，Ding等［88］將SpinPHOX應(yīng)用于銥催化的α，β-不飽和酰胺化合物的不對稱氫化反應(yīng)中，獲得了65%～97%的對映選擇性［Scheme 16（E）］.Ding等［89～91］進(jìn)一步拓展了螺［4.4］-1，6-壬二烯骨架的手性配體，開發(fā)了基于螺［4.4］-1，6-壬二烯骨架的手性雙膦配體49和手性螺環(huán)雙噁唑啉配體48及膦氮配體50等，它們在金屬銠和銅催化的脫氫氨基酸和簡單酮的不對稱氫化反應(yīng)中，表現(xiàn)出較高的催化活性和較好的對映選擇性.

Scheme 16 SpinPHOX or other spiro[4,4]nonadiene ligands and their applications

2012年，Ding等［92］在研究SpinPHOX參與的銥催化的α，α′-二-（2-羥基芳亞甲基）環(huán)酮的不對稱氫化反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，該催化劑可以選擇性氫化碳碳雙鍵而保留羰基，隨后其氫化產(chǎn)物發(fā)生縮酮化，生成一類結(jié)構(gòu)新穎的手性螺縮酮化合物［Scheme 17（A）］. 受到van Leeuwen等［93，94］發(fā)展的具有螺二色烷結(jié)構(gòu)的雙膦配體的啟發(fā)，Ding等［95～97］將這類手性螺縮酮化合物衍生為具有螺二色烷結(jié)構(gòu)的手性雙膦配體51（SKP），并將其應(yīng)用于鈀催化的芳基胺與烯丙基醋酸酯的不對稱丙基胺化反應(yīng)，獲得了高達(dá)96%的產(chǎn)率和97%的對映選擇性以及大于98∶2的化學(xué)選擇性，反應(yīng)的TON值也高達(dá)4750［Scheme 17（B）］.應(yīng)用這一策略，他們完成了降膽固醇藥物Ezetimibe的手性合成.

Scheme 17 Synthesis of SKP and their applications

2011年以來，Ding［98，99］和van Leeuwen等［100］均開發(fā)了螺二色烷骨架的手性雙噁唑啉配體52（SPAN-box）.Ding等發(fā)現(xiàn)，SPANbox在銅或鋅催化的β-酮酸酯的α-位不對稱羥基化或者氯化反應(yīng)中，均能取得優(yōu)異的催化活性和對映選擇性［Scheme 18（A）和（B）］.

Scheme 18 SPANbox ligand and their applications

2018年，Ding等［101］受到SKP螺縮酮骨架配體不對稱催化合成策略的啟發(fā)，設(shè)計(jì)合成了光學(xué)活性環(huán)己烷稠合螺雙二氫茚骨架手性螺環(huán)配體.以α，α′-二（亞芳基）酮為原料，通過SpinPHOX/Ir催化的不對稱氫化和Lewis酸TiCl4促進(jìn)的雙重Friedel-Crafts反應(yīng)，以較高的收率和高達(dá)99%的對映選擇性獲得一系列手性環(huán)己烷稠合螺雙二氫茚骨架的二酚化合物，并制備成手性三齒配體53［Scheme 19（A）］.值得一提的是，在手性螺環(huán)P，N，N三齒配體/Ir催化的苯乙酮?dú)浠姆磻?yīng)中，TON值可達(dá)106，顯示出良好的應(yīng)用前景［Scheme 19（B）］.

2018年，Zhang等［102］對螺雙二氫茚骨架進(jìn)行改造，用氧原子取代螺環(huán)上碳原子，開發(fā)了獨(dú)特結(jié)構(gòu)的氧雜-螺環(huán)二酚化合物56（O-SPINOL），并衍生為手性螺環(huán)氨基膦吡啶三齒配體57［Scheme 20（A）］，并將其應(yīng)用于銥催化的橋聯(lián)二芳基內(nèi)酯（Bringmann’s內(nèi)酯）的直接不對稱氫化［Scheme 20（B）］，以優(yōu)異的收率和對映選擇性得到高價(jià)值的軸手性化合物，獲得了高達(dá)99%的收率和高于99%的對映選擇性.研究表明，該氧雜-螺環(huán)手性二酚56（O-SPINOL）具有合成簡單，無需柱層析分離等優(yōu)勢，在一定程度上解決了SPINOL合成相對困難的問題.

Scheme 19 Synthesis of chf-SpiroPAP ligand and their applications

Scheme 20 Synthesis of O-SpiroPAP ligand and their applications

2018年，Sun等［103］在手性螺雙二氫茚雙膦配體33（SDP）的基礎(chǔ)上，開發(fā)了手性螺縮酮雙膦配體60，成功應(yīng)用于脫氫氨基酸酯的不對稱氫化反應(yīng)中，其產(chǎn)物的對映選擇性高達(dá)99.5%（Schem e 21）.

2019年，Dou等［104］通過銠催化二重不對稱共軛芳基化加成反應(yīng)-三氟化硼促進(jìn)的分子內(nèi)螺環(huán)環(huán)化反應(yīng)，高效高選擇性地合成出一系列3，3′-二芳基取代的手性螺環(huán)二酚類化合物及手性螺環(huán)亞磷酰胺酯配體61［Scheme 22（A）］.該配體被應(yīng)用于銠催化的脫氫氨基酸酯的不對稱氫化［Scheme 22（B）］、銠催化烯烴的不對稱氫?；跾cheme 22（C）］及銅催化烯酮的不對稱共軛加成反應(yīng)［Scheme 22（D）］，均取得了良好的催化結(jié)果.2020年，Dou等［105］利用類似的策略構(gòu)筑了4，4-二芳基取代的手性螺二色滿雙膦配體63（Scheme 23）.

Scheme 21 Synthesis of spiroketal bisphosphine and their applications

Scheme 22 Synthesis of spiro 3,3′-diarylated phosphoramidite ligands and their applications

Scheme 23 Synthesis of 4,4′-disubstituted 2,2′-spirobichromans and bisphosphine ligand

3 手性螺環(huán)小分子催化劑的發(fā)展

螺環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物分子作為手性配體被廣泛應(yīng)用于金屬催化的不對稱合成反應(yīng)中，取得了巨大的進(jìn)展.近年來，螺環(huán)結(jié)構(gòu)也發(fā)展成為手性小分子催化劑的重要骨架［106］，成功實(shí)現(xiàn)了一系列重要的不對稱催化反應(yīng).

2009年，F(xiàn)u等［107］發(fā)展了一類富電子的手性螺環(huán)單膦配體64（SITCP），研究發(fā)現(xiàn)，該配體可以作為親核性的有機(jī)小分子催化劑，催化分子內(nèi)羥基與炔酯的不對稱加成反應(yīng)，合成手性2-取代四氫呋喃環(huán)或吡喃環(huán)，獲得了高達(dá)90%的產(chǎn)率和最高94%的對映選擇性.利用該方法，他們［108］實(shí)現(xiàn)了2-取代的手性吡咯環(huán)和二氫吲哚的合成，同樣獲得了高達(dá)94%的對映選擇性（Scheme 24）.

Scheme 24 Application of SITCP as organocatalyst

2015年，Zhou等［109］利用手性螺環(huán)單膦配體64（SITCP）催化苯并呋喃酮與聯(lián)烯基酯的不對稱［3+2］環(huán)加成反應(yīng)，合成了一系列手性螺環(huán)化合物，產(chǎn)率高達(dá)99%，區(qū)域選擇性大于99%，對映選擇性達(dá)到99%［Scheme 25（A）］.2010年，Zhou等［110］利用螺雙二氫茚骨架的單膦65（DMM-SITCP）作為小分子催化劑，催化不對稱分子內(nèi)串聯(lián)反應(yīng)，得到苯并雙環(huán)［4.3.0］化合物，獲得了＞95%的化學(xué)選擇性和＞99%的對映選擇性［Scheme 25（B）］.2015年，Sasai等［111］采用手性螺環(huán)單膦64作為路易斯堿催化劑，參與聯(lián)烯基酯對前手性二烯基酮的去對稱化反應(yīng)，以優(yōu)異的對映選擇性獲得手性苯并呋喃酮化合物［Scheme 25（C）］.2016年，Kumar等［112］將手性單膦64（SITCP）應(yīng)用到α-取代聯(lián)烯與靛紅衍生的酮亞胺發(fā)生不對稱［3+2］環(huán)加成反應(yīng)，以最高可達(dá)99.9%的對映選擇性獲得目標(biāo)化合物［Scheme 25（D）］.

Scheme 25 Application of SITCP as organocatalyst

Scheme 26 Application of SPA as organocatalyst

2010年，List等［113］在螺雙二氫茚骨架基礎(chǔ)上引入磷酸，開發(fā)了結(jié)構(gòu)新穎的手性螺環(huán)磷酸催化劑66b，并實(shí)現(xiàn)了縮醛仲醇化合物和縮醛叔醇化合物的動力學(xué)拆分［Scheme 26（A）］，獲得一系列手性環(huán)狀縮醛化合物和非環(huán)縮醛醇類化合物，產(chǎn)物的對映選擇性高達(dá)98%，剩余原料獲得了高達(dá)97%的對映選擇性.2010年，Wang等［114］報(bào)道了螺雙二氫茚骨架的手性磷酸催化劑66a（SPA）催化的不對稱Friedel-Crafts反應(yīng)，取得了大于97%的產(chǎn)率和大于99%的對映選擇性［Scheme 26（B）］.Lin等［115］研究發(fā)現(xiàn)，該手性螺環(huán)磷酸催化劑66a在不對稱Pictet-Spengler反應(yīng)當(dāng)中也能取得高達(dá)98%的對映選擇性和高達(dá)99%的產(chǎn)率［Scheme 26（C）］.2019年，該課題組［116］將手性螺環(huán)磷酸66b應(yīng)用于鈀催化的聯(lián)芳基化合物的C—H烯基化反應(yīng)，制備了一系列軸手性雙芳基化合物［Scheme 26（D）］，取得了高達(dá)98%的對映選擇性.2011年，Zhou等［117］也將該手性螺環(huán)磷酸催化劑66a應(yīng)用到芳基重氮酯對N—H的不對稱插入反應(yīng)中，產(chǎn)物的對映選擇性高達(dá)95%［Scheme 26（E）］.2011年，Hu等［118］報(bào)道了螺雙二氫茚骨架的手性磷酸催化66a的吲哚與醛亞胺的親核加成反應(yīng)，以最高99%的產(chǎn)率和99.5%的對映選擇性獲得目標(biāo)化合物［Scheme 26（F）］.2019年，Zhou等［119］設(shè)計(jì)合成了螺環(huán)手性磷酰胺67，該催化劑在硫醇對環(huán)外共軛烯酮的邁克爾加成反應(yīng)中具有非常優(yōu)異的催化活性和對映選擇性［Scheme 26（G）］，其底物的適用范圍也比較廣泛.

2015年，Tu等［120］在螺［4.4］壬烷骨架基礎(chǔ)上，將其中1個(gè)環(huán)戊烷替換成吡咯烷，開發(fā)出新型手性螺氨醇硅醚催化劑68，并將其應(yīng)用于催化不對稱Michael加成反應(yīng)中，取得了最高＞99%的對映選擇性，高效地構(gòu)筑了具有挑戰(zhàn)性的全碳季碳結(jié)構(gòu)單元（Scheme 27）.研究結(jié)果表明，與傳統(tǒng)的脯氨醇硅醚類催化劑作對比，1-氮雜螺［4.4］壬烷骨架的有機(jī)催化劑68具有更好的立體控制效果.

Scheme 27 Application of spiro-pyrrolidine as organocatalyst

2019年，Du等［121］利用具有手性螺環(huán)骨架的雙烯化合物與HB（C6F5）2發(fā)生氫化反應(yīng)，原位合成手性硼烷路易斯酸69，并組合三叔丁基膦化合物，獲得了手性FLPs.該催化劑被應(yīng)用于簡單酮的不對稱硅氫化反應(yīng)中，其產(chǎn)物的對映選擇性最高可達(dá)90%（Scheme 28）.

Scheme 28 Application of spiro dienes derived boranesas organocatalyst

4 總結(jié)與展望

不對稱催化反應(yīng)的重大突破總是與新型手性配體的出現(xiàn)密切相關(guān)，手性配體的設(shè)計(jì)與合成已經(jīng)成為不對稱催化領(lǐng)域的關(guān)鍵問題.在數(shù)以千計(jì)的手性配體當(dāng)中，手性螺環(huán)配體作為一類剛?cè)岵?jì)、結(jié)構(gòu)可調(diào)的“明星分子”，在近30年來經(jīng)歷了從發(fā)現(xiàn)起步到快速發(fā)展的過程，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于不對稱催化氫化、不對稱C—C和C—X鍵形成等有機(jī)反應(yīng)中.中國化學(xué)家在推動手性螺環(huán)配體的設(shè)計(jì)合成與應(yīng)用上做出了十分重要的貢獻(xiàn).不僅如此，手性螺環(huán)配體也由螺碳中心骨架向螺硅中心骨架發(fā)展，近期也取得了一定的進(jìn)展［122］.未來，手性螺環(huán)配體的設(shè)計(jì)將會朝著簡單、高效且通用的方向發(fā)展，越來越多的手性螺環(huán)配體將被應(yīng)用于手性天然產(chǎn)物、手性藥物和手性材料的工業(yè)應(yīng)用中.