張樹辛，馮 宇，范青華

（1.中國科學院化學研究所北京分子科學國家研究中心，中國科學院分子識別與功能重點實驗室，北京 100190；2.中國科學院大學，北京 100190）

不對稱催化氫化反應(yīng)是在手性催化劑作用下，將含有碳碳雙鍵（C=C）、碳氧雙鍵（C=O）和碳氮雙鍵（C=N）的不飽和化合物與氫氣分子加成轉(zhuǎn)化為手性中心含氫的產(chǎn)物的反應(yīng).該方法因具有高效、高原子經(jīng)濟性及環(huán)境友好等優(yōu)點，受到學術(shù)界和工業(yè)界廣大科研工作者的青睞，是目前最受關(guān)注的不對稱催化反應(yīng)之一［1～10］. 自1968年Knowles等［11］和Horner等［12］分別報道了首例烯烴衍生物的不對稱催化氫化反應(yīng)以來，經(jīng)過50多年的發(fā)展，不對稱催化氫化已成功應(yīng)用于包括手性氨基酸、手性醇、手性胺和手性酸等手性化合物的制備，并已在一些手性藥物、農(nóng)藥和食品添加劑的工業(yè)生產(chǎn)中取得實際應(yīng)用，占目前工業(yè)化不對稱催化反應(yīng)的70%以上.2001年，諾貝爾化學獎授予了在該研究領(lǐng)域做出杰出貢獻的兩位科學家 Knowles［13］和 Noyori［14］.

設(shè)計合成新型手性配體和催化劑、探索和發(fā)展不對稱催化氫化新反應(yīng)以及提高不對稱催化氫化反應(yīng)的效率和選擇性是目前不對稱催化氫化反應(yīng)領(lǐng)域的核心研究內(nèi)容.近年來，不對稱催化氫化取得了長足的進展，許多新型高效的手性配體及催化劑和高效、高選擇性的不對稱催化氫化新反應(yīng)被報道，推動了不對稱催化氫化領(lǐng)域的發(fā)展，其中中國科學家在該領(lǐng)域做出了重要的貢獻.本文主要綜述了近20年來中國科學家在新型手性膦配體及其過渡金屬催化劑的設(shè)計合成和不對稱催化氫化新反應(yīng)等方面取得的重要進展.

1 新型手性膦配體的發(fā)展

不對稱催化氫化反應(yīng)的選擇性和效率取決于手性配體及手性催化劑，因此，發(fā)展新型高效的手性配體及其催化劑是不對稱催化氫化反應(yīng)研究的關(guān)鍵和核心.手性膦配體作為研究最早、應(yīng)用最廣泛的一類配體，一直引領(lǐng)著不對稱催化氫化反應(yīng)的發(fā)展歷程［15～17］，并已成功用于工業(yè)化生產(chǎn).1968年，Knowles等［11］和Horner等［12］采用手性單膦配體實現(xiàn)了首例烯烴的不對稱氫化反應(yīng)，隨后，C-手性膦配體1（DIOP）［18］、4（DuPhos）［19］、5（BPE）［19］和 P-手性膦配體 2（DIPAMP）［20］，軸手性膦配體 3（BINAP）［21］和平面手性膦配體6（Josiphos）［22］等一系列優(yōu)異的雙膦配體被開發(fā)出來（圖1），并成功應(yīng)用于過渡金屬銠、釕和銥催化的多類烯烴、酮和亞胺底物的不對稱氫化反應(yīng)中，極大地推動了不對稱催化氫化反應(yīng)的發(fā)展.Pfaltz等［23］發(fā)展的膦-氮配體7（PHOX）在過渡金屬銥催化的非官能化烯烴的不對稱氫化中取得了重要進展.21世紀初，人們突破了只有手性雙膦配體才能獲得高對映選擇性的傳統(tǒng)思維束縛，開發(fā)并發(fā)展了一系列易于合成和修飾的手性單膦配體［24～26］，如配體8（MonoPhos）.它們在某些底物的不對稱催化氫化反應(yīng)中獲得了與手性雙膦配體相當或更優(yōu)異的對映選擇性，開啟了手性單齒磷配體的復(fù)興.21世紀以來，我國科學家在手性膦配體的設(shè)計合成方面取得了舉世矚目的成績，一大批優(yōu)異的膦配體被開發(fā)出來，并成功應(yīng)用于不對稱催化氫化反應(yīng)中.

Fig.1 Representive chiral P-ligands for asymmetric hydrogenation before 2000

1.1 手性螺環(huán)骨架膦配體

螺環(huán)骨架具有較強的剛性，基于螺環(huán)骨架設(shè)計的配體可顯著提高不對稱催化反應(yīng)的催化活性和對映選擇性.近20年來，基于手性螺環(huán)骨架的手性膦配體備受關(guān)注，一大批具有不同手性螺環(huán)骨架的手性膦配體被設(shè)計合成出來，并在許多不對稱催化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化效果［27］.其中，中國科學家在此領(lǐng)域做出了杰出的貢獻.

螺［4.4］壬烷是一類具有C2對稱性的螺環(huán)化合物，本身不具有手性，但可在1，6位引入取代基，獲得既具有軸手性，又包含2個中心手性的分子.1997年，Chan和Jiang等［28］從手性螺［4.4］壬烷-1，6-二醇（9）出發(fā)，設(shè)計合成了手性螺環(huán)次亞膦酸酯雙齒膦配體10（SpirOP），其在銠催化α-脫氫氨基過且過酸酯等底物的不對稱氫化中表現(xiàn)出優(yōu)異的對映選擇性（e.e.）.這是已知的首例用于不對稱催化反應(yīng)的手性螺環(huán)配體，也是我國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的手性配體及催化劑.該原創(chuàng)性工作開啟了手性螺環(huán)配體領(lǐng)域的研究.隨后，Chan等［29］又設(shè)計合成了螺環(huán)次亞膦酰胺配體11（SpiroNP），其在銠催化α-脫氫氨基酸酯等底物的不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出比配體10（SpirOP）更優(yōu)秀的對映選擇性.2006年，Chen等［30］在1，6-二取代螺［4.4］壬烷骨架上引入苯并環(huán)，設(shè)計合成了手性螺環(huán)次亞膦酸酯雙齒膦配體12（SpirOBIP），但該配體在銠催化α-脫氫氨基酸酯等衍生物的不對稱氫化反應(yīng)中選擇性低于配體10（SpirOP）（圖2）.

Fig.2 Chiral spiro phosphorous ligands with spiro[4.4]nonane

與螺［4.4］壬烷相比，螺二氫茚13同樣具有C2對稱性，但其骨架中多了2個苯環(huán)，顯著增加了配體的可修飾性和骨架的剛性.另外，螺二氫茚僅有1個手性元素，其光學純原料的合成純化更加簡便.2002年，Zhou等［31］設(shè)計合成了首例具有螺二氫茚骨架的手性螺環(huán)單膦配體14（SIPHOS），并發(fā)現(xiàn)該配體在銠催化α-脫氫氨基酸酯和烯酰胺等底物的不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的手性誘導(dǎo)效果.隨后，配體15（FuP）［32］，16（SITCP）［33］和17（ShiP）［33］等一系列電性和立體性質(zhì)可調(diào)的手性螺環(huán)單齒膦配體被設(shè)計合成出來，并在銠或銥催化的烯酰胺、烯胺和脫氫氨基酸酯等的不對稱氫化反應(yīng)中獲得了很高的對映選擇性［34］.2003年，Zhou等［35］又設(shè)計合成了手性螺環(huán)雙膦配體18（SDP），其在釕催化的簡單酮的不對稱氫化反應(yīng)中獲得了高達99.6%e.e.的對映選擇性和1×105的轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）.隨后，他們又發(fā)展了3類手性螺環(huán)膦氮配體19（SIPHOX）［36］，20（SpiroAP）［37］和21（SpiroBAP）［38］，這些配體的釕和銥絡(luò)合物在系列底物的不對稱氫化反應(yīng)中均表現(xiàn)出非常優(yōu)秀的催化效果.例如，銥/SIPHOX催化劑實現(xiàn)了系列不飽和羧酸的高效、高選擇性不對稱氫化，并建立了羧基導(dǎo)向的烯烴不對稱氫化策略［39］.在此基礎(chǔ)上，Zhou等進一步設(shè)計合成了具有強螯合作用的三齒手性螺環(huán)配體22（SpiroPAP）［40］，23（SpiroSAP）［41］和24（SpiroPNP）［42］，并在銥催化的簡單酮、β-酮酸酯和雙烷基酮等底物的不對稱氫化中取得了非常好的催化效果，其中配體22（SpiroPAP）在銥催化苯乙酮的不對稱氫化反應(yīng)中展現(xiàn)了極佳的催化活性，取得了高達99.9%e.e.的對映選擇性和4.55×106的TON值.這是目前已知報道的最高的TON值［40］.2005年，Zhou等［43］進一步合成了剛性更強、二面角更大的螺二芴骨架雙膦配體25（SFDP），該配體在釕催化α，β-不飽和羧酸的不對稱氫化反應(yīng)中得到高達97%e.e.的對映選擇性和1×104的TON值（圖3）.

Fig.3 Chiral spiro phosphorous ligands with 1,1′-spirobiindane backbone and oxa-spirocyclic backbone

引入負電性的氧原子將會對螺二芴骨架產(chǎn)生很大的影響，從而調(diào)控手性膦配體的催化活性和立體選擇性.2018年，Zhang等［44］發(fā)展了氧雜手性三齒配體26（O-SpiroPAP），并在溫和的反應(yīng)條件下實現(xiàn)了銥催化的橋聯(lián)雙芳基內(nèi)酯的不對稱氫化反應(yīng)，以優(yōu)異的活性和對映選擇性得到了軸手性化合物.最近，Zhang等［45］又設(shè)計合成了手性氧雜螺環(huán)雙膦配體27（O-SDP），該配體在釕催化的α，β-不飽和羧酸的不對稱氫化中表現(xiàn)出優(yōu)異的活性和99%e.e.以上的對映選擇性，并成功應(yīng)用于重要藥物沙庫必曲和青蒿素的關(guān)鍵中間體的不對稱合成中.Sun等［46］設(shè)計合成了手性氧雜螺環(huán)雙膦配體28，并在銠催化的α-脫氫氨基酸酯的不對稱催化氫化反應(yīng)中獲得高達99.5%e.e.的對映選擇性.

與螺［4.4］壬烷骨架相比，螺［4.4］-1，6-壬二烯骨架29多出2個雙鍵，這使得骨架的剛性和可修飾性更強，且骨架只有1個手性中心，有利于光學純原料的快速合成.Ding等設(shè)計合成了首例具有螺［4.4］-1，6-壬二烯骨架的手性螺環(huán)雙膦配體30［47］和膦氮配體31（SpinPHOX）［48，49］，SpinPHOX配體在銥催化亞胺和不飽和酮等底物的不對稱氫化中取得了優(yōu)異的催化效果（圖4）.

Fig.4 Chiral spiro phosphorous ligands with spiro[4.4]nona-1,6-diene backbone and modified spiro phosphorous ligands

近20年來，我國科學家發(fā)展了系列基于螺［4.4］壬烷、螺二氫茚和螺［4.4］壬二烯等新型螺環(huán)骨架的優(yōu)勢手性膦配體，并在各類底物的不對稱催化氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化活性和對映選擇性.然而，以上這些光學純螺環(huán)配體前體主要依賴于拆分手段得到，步驟繁冗復(fù)雜.針對此問題，我國科學家又發(fā)展了系列高效、高選擇性的不對稱催化合成方法來制備以上優(yōu)勢螺環(huán)骨架，極大地推動了手性螺環(huán)膦配體的發(fā)展.2012年以來，Ding等［49～51］先后利用Ir/SpinPHOX催化體系實現(xiàn)了α，α′-二（2-羥基亞芳基）酮的不對稱氫化-縮酮化串聯(lián)反應(yīng)，首次實現(xiàn)了手性芳香螺縮酮化合物的不對稱催化合成，并在此基礎(chǔ)上發(fā)展了相應(yīng)的手性螺環(huán)骨架雙膦配體32（SKP）.該配體在烯烴等底物的不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化效果，對映選擇性高達99%e.e.［52］.最近，他們［53］又設(shè)計并實現(xiàn)了光學純環(huán)己烷稠合螺二氫茚骨架的高效催化不對稱合成.通過簡單轉(zhuǎn)化可方便地衍生得到手性單齒亞膦酰胺配體33和PNN三齒配體34.該類配體在銠和銥催化的不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)秀的催化活性和對映選擇性，其性能水平與最好的同類配體或催化劑相當.2016年，Tan等［54］以手性磷酸為催化劑，進行了首例手性螺環(huán)二酚（SPINOL）的高效催化不對稱合成，并對傳統(tǒng)方法加以改進，開發(fā)了一條更加簡潔高效、適合規(guī)?；铣墒中月莪h(huán)磷酸的新方法.此外，Dou等［55］也發(fā)展了一種不對稱催化合成3，3′-二芳基取代螺環(huán)二酚類化合物和雙苯環(huán)并［6，6］-螺縮酮的新方法，并進一步轉(zhuǎn)化合成了手性螺環(huán)單膦配體35和雙膦配體36（圖4）.

1.2 軸手性及含雜原子骨架的膦配體

近30多年來，軸手性膦配體由于其較為剛性的骨架結(jié)構(gòu)及其芳環(huán)骨架的可修飾性等優(yōu)點越來越受到重視［56］.自從1980年Noyori等［21］成功設(shè)計合成了著名的具有聯(lián)萘骨架的優(yōu)勢雙膦配體3（BINAP）以來，數(shù)以百計的軸手性膦配體已被報道出來，并成功應(yīng)用于各類不對稱催化反應(yīng)中.

傳統(tǒng)上，光學純軸手性骨架的制備需要通過消旋體的拆分得到，步驟繁瑣，成本高.自2004年Chan等［57］提出由中心手性向軸手性傳遞的合成策略以來，他們［58］先后設(shè)計合成了一系列二面角可調(diào)、剛性更大的橋連型軸手性配體37（PQ-Phos）（Scheme 1）.該類配體在釕或銥金屬催化不飽和羧酸和芳雜環(huán)等的不對稱氫化反應(yīng)中取得了顯著效果，反應(yīng)結(jié)果證實了配體二面角對反應(yīng)的對映選擇性有較大影響.

隨著聯(lián)萘和聯(lián)苯類膦配體的成功應(yīng)用，人們意識到在配體中引入N，O，S等雜原子能夠調(diào)節(jié)其電子性能，并能方便地調(diào)控配位數(shù)和立體構(gòu)型，提高催化活性和對映選擇性.2000年，Chan等［59］設(shè)計合成了聯(lián)吡啶骨架的軸手性雙膦配體38（P-Phos），在配體設(shè)計時，在雜原子鄰位均引入大位阻取代基，有效抑制了配體中吡啶基團參與配位.該類配體在釕金屬催化不飽和羧酸、酮酸酯和芳香酮等底物的不對稱氫化中均取得了十分優(yōu)異的催化效果［60］，顯示了與BINAP相媲美的催化性能.P-Phos具有良好的穩(wěn)定性，可在空氣氛圍下催化反應(yīng)，比BINAP等雙膦配體更適合工業(yè)化應(yīng)用，突顯了P-Phos骨架結(jié)構(gòu)的優(yōu)異性.隨后，他們又設(shè)計合成了骨架含雜原子O且位阻更大的雙膦配體39［61］和40［62］，其在釕催化的不飽和羧酸和β-酮酸酯等底物的不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出比BINAP更優(yōu)異的選擇性（圖5）.

Scheme 1 Synthesis of PQ-PhosLDA：lithium diisopropylamide；THF：tetrahydrofuran；DMF：N，N-dimethylformamide.

Fig.5 Chiral phosphorous ligands with axial chirality

在某種程度上，單一手性元素的配體可能沒有較好的手性誘導(dǎo)效果，軸手性與其它手性基元的結(jié)合則可有效解決這個問題.Zhang等［63］發(fā)展了軸不穩(wěn)定2，2′-取代膦-噁唑啉配體41（BiphPHOX），當配體與Ir金屬配位時，配體選擇性地完全轉(zhuǎn)化為一種具有固定軸手性的（Sa）-Ir/BiphPHOX配合物.該銥催化劑在催化系列環(huán)外烯烴的不對稱氫化中取得了優(yōu)異的催化效果.2007年，Zheng等［64］發(fā)展了手性膦-亞磷酰胺酯雙膦配體42（THNAPhos），該配體在銠催化的α-氧代-α，β-不飽和磷酸酯的不對稱氫化反應(yīng)中取得了高于99%e.e.的對映選擇性和2×103的轉(zhuǎn)化數(shù)（TON）.

2005年，Ding等［65］發(fā)展了一類具有C2對稱性骨架、容易實現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性的手性單齒亞膦酰胺配體43（DpenPhos），該類配體在銠催化的α-脫氫氨基酸甲酯衍生物和N-乙酰芳基烯胺等多種類型烯烴的不對稱催化氫化反應(yīng)中表現(xiàn)優(yōu)秀.研究發(fā)現(xiàn)，取代基R和R′對反應(yīng)活性和立體選擇性具有重要影響.當其中1個R′為H時（配體44），催化反應(yīng)活性明顯提高，對一些較惰性的烯烴底物如β-芳基衣康酸酯等均能獲得優(yōu)異的催化效果［66］.核磁共振波譜和量化計算研究表明，這是由于配體間形成了分子間氫鍵，從而揭示了配體與配體之間的弱作用可以作為手性催化劑性能調(diào)控的一種新手段.Ding等［67］將DpenPhos轉(zhuǎn)化成次級膦氧配體45（SPO），該配體在α-芳基不飽和羧酸等的不對稱氫化中取得了顯著的反應(yīng)效果，取得了高達97%e.e.的對映選擇性（圖6）.

手性在磷原子上（P-手性）的手性膦配體與金屬配位后，手性中心離金屬更近，更有利于調(diào)控反應(yīng)的對映選擇性.近年來，隨著合成方法的進步，P-手性的富電子手性單膦和雙膦配體引起了人們的廣泛關(guān)注［68］.Tang等［69］設(shè)計合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎、獨特的富電子手性膦配體，如手性深口袋雙齒膦配體 46（WingPhos）［70］，47（MeO-BIBOP）［69］，48（ArcPhos）［71］和 49（BaryPhos）［72］等 . 該系列配體在銠催化烯酰胺和四取代烯烴等底物中取得了很高的活性和對映選擇性.此外，催化劑中大位阻側(cè)基基團緊靠金屬中心和底物，使配體具有遠程的手性控制能力，這是催化劑取得優(yōu)異選擇性的主要原因.

Fig.6 Chiral phosphorous ligands with heterocyclic backbones

1.3 二茂鐵和二茂釕骨架膦配體

與中心手性和軸手性的膦配體相比，面手性膦配體的應(yīng)用相對較少.二茂金屬骨架由于具有穩(wěn)定的面手性、較強的剛性結(jié)構(gòu)、易于衍生化、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和原料價格低廉等優(yōu)點而越來越受到重視.自1970年Ugi等［73］成功實現(xiàn)手性二茂鐵化合物的拆分以來，數(shù)以百計的二茂鐵膦配體被設(shè)計合成出來，并成功應(yīng)用于各種不對稱催化反應(yīng)中.2003年，Hou等［74］設(shè)計合成了系列二茂鐵膦配體50（SiocPhos），該配體在不對稱烯丙基取代及Heck等反應(yīng)中取得了優(yōu)異的催化效果.2004年，Zheng等［75］設(shè)計合成了具有二茂鐵骨架的手性膦-亞磷酰胺酯雙齒配體51，并在銠催化的烯酰胺等底物的不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異催化效果.2014年，Hou等［76］設(shè)計合成了二茂鐵為骨架的手性螺環(huán)雙膦配體52（f-spiro-Phos），并在銥或銠催化的功能化烯烴、亞胺等底物［77，78］的不對稱氫化反應(yīng)中顯示出優(yōu)異的催化性能.Zhang等［79～81］發(fā)展了系列二茂鐵型膦配體 53（f-amphox）［79］、54（f-Ampha）［80］和 55（f-amphol）［81］，并分別在銥催化的簡單酮、α-酮酰胺等的不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的活性和對映選擇性.最近，Zhang等［82］設(shè)計合成了一類二茂鐵雙膦配體56（Josiphos-type binaphane），其在銥催化亞胺的不對稱氫化反應(yīng)中展示出優(yōu)異的催化效果，取得了高于99%e.e.的對映選擇性和4×103的TON值（圖7）.

Fig.7 Chiral phosphorous ligands with ferrocene backbones

與二茂鐵骨架相比，二茂釕骨架中的2個環(huán)戊二烯負離子環(huán)之間的距離比二茂鐵骨架大，這使得2個骨架具有不同的咬合角，所以2個骨架在立體效應(yīng)和電性上有所差異.Zhang等基于二茂釕骨架發(fā)展了手性膦氮配體57（mono-RuPHOX）［83］和雙膦雙氮配體58（RuPHOX）［84］.研究發(fā)現(xiàn)，在簡單酮的不對稱氫化中，59（Ru-RuPHOX）比Ru/mono-RuPHOX具有更優(yōu)的催化活性和對映選擇性.其主要原因是：在Ru-RuPHOX催化劑中2個Ru金屬與配體分子中的2個P和N原子分別配位，使得該催化劑有雙反應(yīng)位點和更大的空間位阻. 之后，Ru/RuPHOX催化體系在系列芳香酮［84］、不飽和酸［85］和α，β-不飽和酮［86］等底物的不對稱氫化反應(yīng)中均取得了優(yōu)異的催化效果（圖8）.

Fig.8 Chiral phosphorous ligands with ruthenocene backbones

1.4 手性超分子膦配體

近年來，超分子化學與催化化學的不斷交叉融合催生了超分子催化這一嶄新的前沿研究熱點.迄今，大環(huán)主體化合物在超分子催化中的研究已有很多報道，但在不對稱催化研究方面，能夠獲得高活性和高對映選擇性的成功例子并不多見.Fan等［87］發(fā)展了系列基于大環(huán)化合物主客體相互作用的手性超分子催化體系.2008年，他們［88］通過手性亞磷酸酯功能化的冠醚與三苯基膦功能化的二芐胺鹽自組裝設(shè)計合成了一類準輪烷雙齒手性膦配體60，并在銠催化脫氫氨基酸酯的不對稱氫化反應(yīng)中獲得了優(yōu)良的對映選擇性.他們還通過在莢狀醚兩端引入相同和不同的手性膦配體合成了系列含莢狀醚骨架的雙亞磷酸酯配體61［89］及三苯基膦-手性亞磷酸酯雙齒配體62［90］，并成功應(yīng)用于銠催化脫氫氨基酸酯和α-芳基烯酰胺的不對稱氫化反應(yīng).研究發(fā)現(xiàn)，金屬冠醚催化劑與鉀離子間的主-客體相互作用對選擇性有重要影響，使催化反應(yīng)最高提高了17%e.e.的對映選擇性.2016年，Li等［91］發(fā)展了含雙冠醚的軸手性聯(lián)吡啶雙膦配體63，并成功應(yīng)用于銠或銥催化α-脫氫氨基酸酯、喹啉和喹喔啉衍生物等不對稱氫化反應(yīng)中，發(fā)現(xiàn)堿金屬離子的加入能夠顯著提升反應(yīng)的活性和對映選擇性，最高提高了59%e.e.的對映選擇性（圖9）.

Fig.9 Pseudorotaxane-and metallacrown ether-based chiral bidentate phosphorus ligands and catalysts

近年來，雙功能協(xié)同活化催化劑因其獨特的催化模式顯著提高了催化活性和對映選擇性而備受關(guān)注.2013年以來，Zhang等［92～94］基于硫脲-雙膦配體氫鍵協(xié)同活化策略，巧妙地將2種類型的配體鍵合到1個分子結(jié)構(gòu)中，設(shè)計合成了手性硫脲-雙膦配體64（ZhaoPhos），提出了在硫脲活化底物的基礎(chǔ)上實現(xiàn)過渡金屬催化的新策略，并在多個挑戰(zhàn)性底物如硝基烯烴、非保護亞胺和羰基氧鎓離子等底物的不對稱氫化反應(yīng)中展現(xiàn)出了優(yōu)異的催化活性和對映選擇性.2013年，Chen等［95］通過引入非共價離子鍵相互作用基團（—NMe2）設(shè)計合成了二茂鐵型雙膦配體65（ChenPhos），該配體在不添加堿的情況下成功實現(xiàn)了銠催化的α-烷氧基-β-芳基-α，β-不飽和羧酸的高效高選擇性不對稱氫化反應(yīng).基于相同的設(shè)計策略，Zhang等設(shè)計合成了雙功能雙膦配體66（WudaPhos）［96］和67（SPO-WudaPhos）［97］，并在α-取代丙烯酸和α-亞甲基-γ-羰基羧酸等底物的不對稱氫化中取得了優(yōu)異的催化效果（圖10）.

Fig.10 Chiral bifunctional phosphorus ligands based on noncovalent interactions

最近，受酶催化的啟發(fā)，開關(guān)可控的超分子催化劑引起了科學家的廣泛關(guān)注.2015年，F(xiàn)an等［98］通過引入氮雜冠醚單元，設(shè)計合成了一類新型的手性亞磷酰胺單齒配體68.其與銠形成的離子型配合物Rh（68）2中，氮雜冠醚能與銠中心形成“三明治”結(jié)構(gòu)，并利用主-客體相互作用，實現(xiàn)了首例可開關(guān)金屬催化體系的構(gòu)建.以銠催化α-脫氫氨基酸酯的不對稱氫化為模型反應(yīng)，通過外加金屬陽離子客體或穴醚主體分子，調(diào)控氮雜冠醚參與的不同主-客體相互作用，實現(xiàn)了不對稱氫化反應(yīng)可逆、高效的“開-關(guān)”控制（Scheme 2）.

Scheme 2 Switchable catalyst based on aza-crown ether-containing chiral monodentate phosphoramidite ligand

1.5 新型負載手性膦配體

均相催化具有高效、高對映選擇性和反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點，但過渡金屬催化劑的分離與回收困難；采用無機固體或聚合物樹脂為載體制備的負載催化劑的催化性能通常又明顯低于均相催化劑.近年來，我國科學家通過概念與方法的創(chuàng)新，在負載手性催化劑研究方面取得了可喜的進展.

1999年，Chan等［99］將BINAP配體通過共聚合反應(yīng)負載在手性聚酯上，發(fā)展了可溶性線型手性聚合物雙膦配體69，其在釕催化脫氫萘普生的高效不對稱氫化反應(yīng)中獲得了比均相催化更好的催化性能.反應(yīng)結(jié)束后，通過加入不良溶劑甲醇沉淀出催化劑，該負載型催化劑可循環(huán)使用10次，且催化活性和對映選擇性基本保持不變［Scheme 3（A）］.2000年，F(xiàn)an等［100，101］以可溶性樹狀大分子為載體，陸續(xù)發(fā)展了三維有序、結(jié)構(gòu)可控的樹狀分子負載雙膦配體70，克服了傳統(tǒng)負載手性催化劑結(jié)構(gòu)不明確及傳質(zhì)困難等缺點.通過對樹狀分子微環(huán)境的調(diào)控，觀察到顯著的正的“樹狀分子效應(yīng)”，如在銥催化喹啉的不對稱氫化反應(yīng)中顯示出極高的催化活性和優(yōu)秀的對映選擇性［102］，催化劑可以方便地回收和循環(huán)使用.此外，在以往“均相催化、固-液兩相分離”基礎(chǔ)上，他們［103］設(shè)計合成了外圍長烷基鏈修飾的樹狀分子雙膦配體71催化劑體系，根據(jù)乙醇-己烷混合反應(yīng)溶劑體系中加入少量水后分相的特點，建立了“均相催化、液-液兩相分離”的高效回收的新策略［Scheme 3（B）］.

Ding等［104］突破傳統(tǒng)思路，基于分子自組裝的原理，提出了手性催化劑“自負載”的概念，解決了傳統(tǒng)負載型催化劑催化活性中心的自由度和活性位點密度降低的問題，高活性、高選擇性地實現(xiàn)了不對稱氫化等多個非均相手性催化反應(yīng)，為手性催化劑的負載化開辟了新的思路.2004年，Ding等［105］通過共價鍵將手性單齒亞磷酰胺酯配體連接而成雙膦配體72，再通過與銠金屬前體［Rh（COD）2］BF4配位組裝成手性銠配位聚合物催化劑.該手性銠負載催化劑在α-脫氫氨基酸酯等不對稱氫化反應(yīng)中獲得與小分子配體相當?shù)姆磻?yīng)活性和對映選擇性，且可以回收再利用7次.隨后，他們通過氫鍵和配位鍵的連接方式，得到自組裝的手性銠催化劑73［106］和74［107］，其在銠催化α-脫氫氨基酸酯和烯酰胺等底物的不對稱氫化反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)異的對映選擇性，且可以回收再利用10次［Scheme 4（A）］.2005年，Ding等［108］設(shè)計合成了橋連的雙BINAP手性雙膦配體75和橋連的雙1，2-二苯基-1，2-乙二胺（DPEN）手性雙胺配體76，并基于這2種配體發(fā)展了程序自組裝的手性雙膦-釕-雙胺催化劑77，其在芳基烷基酮的不對稱氫化反應(yīng)中取得了高達98%e.e.的對映選擇性，并且回收再利用7次后反應(yīng)活性和對映選擇性基本保持不變［Scheme 4（B）］.

Scheme 3 Chiral polyester-supported BINAP ligands(A)and chiral dendritic BINAP ligands(B)

Scheme 4 Chiral self-supported catalysts(A)and programmed assembly of noyori-type catalysts(B)

2 不對稱催化氫化反應(yīng)新進展

發(fā)展高效高選擇性不對稱催化氫化新反應(yīng)可以為手性化合物的制備提供更多的有效方法和途徑，也是目前不對稱催化領(lǐng)域的前沿熱點和難點.近20多年來，不對稱催化氫化新反應(yīng)研究取得了很多新的進展［109］，其中中國科學家在不對稱催化新反應(yīng)和催化新策略等方面做出了突出的貢獻，成功實現(xiàn)了功能化烯烴、非保護烯胺、羰基化合物、亞胺及芳香雜環(huán)化合物等挑戰(zhàn)性底物的高效、高對映選擇性的不對稱氫化.

2.1 烯烴衍生物的不對稱氫化

官能團化烯烴的不對稱氫化發(fā)展有較長的歷史.自1968年Knowles等［11］和Kagan等［12］報道銠催化脫氫氨基酸酯的不對稱催化氫化反應(yīng)以來，一系列過渡金屬催化體系，如Rh，Ru和Ir的配合物被相繼報道出來，并應(yīng)用于各類官能團和非官能團化烯烴的不對稱氫化中［110］.近年來，中國科學家們又實現(xiàn)了系列挑戰(zhàn)性官能團烯烴底物的不對稱氫化.

手性羧酸化合物廣泛存在于藥物分子及天然產(chǎn)物中，不飽和羧酸的不對稱氫化是獲得手性羧酸化合物最直接有效的方法.1987年，Noyori等［111］首次報道了BINAP-釕配合物催化的α，β-不飽和羧酸的不對稱氫化，取得了高達97%e.e.的對映選擇性，但目前該類氫化反應(yīng)還存在反應(yīng)條件苛刻、活性低及底物適用范圍窄等問題.2008年，Zhou等［112］采用手性螺環(huán)（Sa，S）-19a的銥催化劑在低氫氣壓力及堿作添加劑條件下實現(xiàn)了系列α，β-不飽和羧酸衍生物的高效、高選擇性不對稱氫化，取得了高達99.4%e.e.的對映選擇性值和高達1×104的TON值［Scheme 5（A）］.進一步實驗發(fā)現(xiàn)，羧基在反應(yīng)中可與中心金屬配位起“導(dǎo)向作用”，從而建立了羧基導(dǎo)向的不飽和羧酸的氫化新策略［113］.基于此策略，采用類似的催化體系，一系列α-烷氧基和芳氧基取代的α，β-不飽和羧酸［114］、氧雜和氮雜環(huán)狀α，β-不飽和羧酸［115］等多種類型的α，β-不飽和羧酸底物也成功實現(xiàn)了高效高選擇性的不對稱催化氫化.此外，一系列非共軛的不飽和羧酸，如β，γ-不飽和羧酸［116］［Scheme 5（B）］、γ，δ-不飽和羧酸及羧基在芳環(huán)鄰位的1，1-二芳基乙烯類不飽和羧酸［117］等均在手性螺環(huán)配體19的銥催化劑下成功實現(xiàn)了不對稱催化氫化反應(yīng)，并取得了優(yōu)異的催化活性和對映選擇性.該方法還被應(yīng)用于（R）-aristelegone-A，（R）-curcumene及（R）-xanthorrhizol等天然產(chǎn)物的全合成中［Scheme 5（C）］.

Scheme 5 Catalytic asymmetric hydrogenation of α,β-unsaturated carboxylic acids(A),β,γ-unsaturated carboxylic acids(B)and structure of natural products(C)

2013年，Ding等［118］將Rh/78和PPh3催化體系應(yīng)用于β，β-二芳基丙烯酸的不對稱氫化反應(yīng)，取得了最高可達96%e.e.的對映選擇性，并發(fā)現(xiàn)通過改變底物E和Z構(gòu)象可獲得構(gòu)型相反的2種對映異構(gòu)體.之后，他們［119］又實現(xiàn)了銠催化α-CF3或β-CF3取代丙烯酸的不對稱氫化反應(yīng)，均取得了十分優(yōu)異的催化效果（Scheme 6）.

Scheme 6 Rhodium-catalyzed asymmetric hydrogenation of α,β-unsaturated acids

除了上述不飽和羧酸外，我國科學家還成功實現(xiàn)了含有磷酸、磷酸酯、硝基、氰基、砜和硼酸酯等功能基團的烯烴底物的不對稱催化氫化反應(yīng)，取得了優(yōu)異的催化效果.此外，含上述這些官能團的手性氫化產(chǎn)物容易轉(zhuǎn)化為很多其它有重要作用的官能團，是非常重要的有機合成中間體.

2012年，Ding等［120］采用次級膦氧配體45的銠催化劑實現(xiàn)了α-取代乙烯基膦酸的不對稱催化氫化，取得了最高＞99%e.e.的對映選擇性［Scheme 7（A）］.Ding等［121］采用手性單齒亞磷酰胺酯44a和44b的銠催化劑實現(xiàn)了一系列α-和β-氨基取代的α，β-不飽和膦酸酯的不對稱氫化反應(yīng)，取得了高達＞99%e.e.的對映選擇性和1×104的轉(zhuǎn)化數(shù)［Scheme 7（B）和（C）］.在該氫化反應(yīng)中，烯烴底物的構(gòu)型對反應(yīng)的對映選擇性影響不大，Z/E構(gòu)型混合物也可高對映選擇性地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)氫化產(chǎn)物.

Scheme 7 Catalytic asymmetric hydrogenation of α-substituted ethenylphosphonic acids(A),α-enamido phosphonates(B)and β-enamido phosphonates(C)

硝基烯烴的不對稱還原是構(gòu)筑手性硝基烷烴化合物最直接有效的方法.在此之前，手性硝基烷烴的合成多是通過硝基烯烴的不對稱轉(zhuǎn)移氫化［122］和親核試劑的共軛加成［123］實現(xiàn)，而不對稱氫化方法卻一直未有報道.2012年，Zhang等［124］首次報道了硝基烯烴衍生物的不對稱氫化反應(yīng)（Scheme 8），他們采用Rh/6（Josiphos）催化體系實現(xiàn)了β-芳基-β-烷基二取代硝基烯烴衍生物的不對稱氫化，取得了高達96%e.e.的對映選擇性.

Scheme 8 Catalytic asymmetric hydrogenation of nitroalkenes

對于α，β-不飽和氰基化合物的不對稱氫化，已報道的高對映選擇性的底物大多具有輔助配位基團，而無輔助配位基團的底物的不對稱氫化則具有重大挑戰(zhàn)性［125］.2014年，Pfaltz等［126］利用銥-膦氮催化體系實現(xiàn)了無輔助配位基團的（E）-α，β-不飽和氰基化合物的不對稱氫化，但Z-異構(gòu)體反應(yīng)效果很差.2015年，Hou等［77］采用二茂鐵骨架的手性雙膦配體52［（R，R）-f-spiroPhos］的銠催化劑實現(xiàn)了無輔助配位基團的α，β-不飽和氰基的不對稱氫化反應(yīng)（Scheme 9），該催化體系底物范圍廣，對于E和Z異構(gòu)體、3-烷基-3-芳基、3，3-二芳基和3，3-二烷基結(jié)構(gòu)的底物均具有很好的催化效果，取得了高達99.9%e.e.的對映選擇性和高達1×104的轉(zhuǎn)化數(shù).隨后，Zhang等［127］也實現(xiàn)了銠催化β-氰基苯乙烯酸酯即α，β-不飽和氰基化合物的不對稱氫化反應(yīng)，取得了高達99e.e.的對映選擇性.

Scheme 9 Catalytic asymmetric hydrogenation of α,β-unsaturated nitriles

手性砜化合物是許多具有生物活性及藥物活性分子的重要結(jié)構(gòu)單元，不飽和砜類化合物的不對稱催化氫化是制備手性砜化合物最簡單、高效的方法.然而，由于較強的芳香體系及較大的位阻作用，不飽和砜化合物的不對稱催化氫化仍面臨較大挑戰(zhàn).2012年，Andersson等［128］采用銥/膦氮催化體系實現(xiàn)了系列環(huán)狀和非環(huán)不飽和砜化合物的不對稱氫化.2014年，Zhang等［129］利用銠/雙膦催化體系實現(xiàn)了乙烯砜類衍生物的不對稱氫化，但某些特殊結(jié)構(gòu)的不飽和砜，如3，3-二芳基不飽和砜和環(huán)狀不飽和砜的不對稱氫化一直是一個挑戰(zhàn).2019年，Hou等［78］采用銠/（R，R）-f-spiroPhos（52）催化體系首次實現(xiàn)了3，3-二芳基不飽和砜化合物和環(huán)狀不飽和砜化合物的不對稱催化氫化（Scheme 10）.該催化體系不受底物構(gòu)型（Z構(gòu)型或E構(gòu)型）、電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)的影響，均表現(xiàn)出優(yōu)秀的催化活性和對映選擇性，獲得了高達99.9%e.e.的對映選擇性.

Scheme 10 Catalytic asymmetric hydrogenation of unsaturated sulfones

手性α-氨基硼酸（酯）是藥物和有機合成的重要中間體，其不對稱催化氫化合成目前還具有很大挑戰(zhàn).主要原因在于在獲得高立體選擇性的同時還要在氫化還原和氫解脫硼中獲得高化學選擇性.2004年，Morken等［130］報道了銠催化乙烯硼酸酯類化合物的不對稱氫化，取得了最高可達93%e.e.的對映選擇性，而α-脫氫氨基硼酸酯的不對稱氫化卻一直未見報道.2020年，Zhang等［131］采用79［（Rc，Sp）-Duan-Phos］的銠催化劑首次實現(xiàn)了（Z）-α-脫氫氨基硼酸酯高效、高選擇性的不對稱氫化，取得了高達99%e.e.的對映選擇性（Scheme 11）.同時，Zhang等［132］采用雙膦-銠催化體系同樣實現(xiàn)了該底物的不對稱催化氫化，并獲得最高99%e.e.的對映選擇性.

Scheme 11 Catalytic asymmetric hydrogenation of(Z)-α-dehydroamino boronates

對于非保護烯胺底物，由于其N原子上缺乏與中心金屬配位的酰基基團，底物分子不能與金屬催化劑形成螯合物過渡態(tài)，從而不利于手性催化劑對碳碳雙鍵的面選擇性，致使其實現(xiàn)高對映選擇性氫化存在巨大挑戰(zhàn)［8］.1994年，Buchwald等［133］采用手性鈦催化劑首次實現(xiàn)了非保護烯胺的不對稱氫化，獲得了高達98%e.e.的對映選擇性.但該反應(yīng)條件較苛刻，需要加入過量的丁基鋰試劑以及硅烷試劑，限制了其應(yīng)用.2000年，B?rner等［134］首次實現(xiàn)了銠催化非保護烯胺化合物的不對稱氫化，但僅取得了最高72%e.e.的對映選擇性.2006年，Zhou等［32］采用手性螺環(huán)單膦配體15［（S）-tBu-FuP］的銠催化劑，在添加醋酸和碘條件下，實現(xiàn)了1-（1，2-二芳基乙烯基）四氫吡咯的不對稱催化氫化，取得了高達99.9%e.e.的對映選擇性［Scheme 12（A）］.隨后，他們［135］研究了環(huán)狀烯胺的不對稱催化氫化［Scheme 12（B）］，以Ir/（Ra，S，S）-80為催化劑，在添加碘以及常壓氫化反應(yīng)條件下，實現(xiàn)了系列2-芳基取代二氫吡咯衍生物的氫化，獲得了高達97%e.e.的對映選擇性.他們［136］還發(fā)現(xiàn)該催化體系在常溫常壓下同樣可實現(xiàn)有環(huán)外雙鍵的環(huán)狀烯胺，如N-烷基-1-亞烷基四氫異喹啉的不對稱氫化.

Scheme 12 Catalytic asymmetric hydrogenation of unprotected enamines(A)and cyclic enamines(B)

與鏈狀烯烴和環(huán)內(nèi)烯烴相比，含環(huán)外雙鍵的α，β-不飽和酰胺和不飽和酯等烯烴衍生物的高對映選擇性氫化一直面臨挑戰(zhàn)［137］.2013年以來，Zhang等［138～140］利用Ir/BiphPHOX（41）催化劑實現(xiàn)了含環(huán)外雙鍵的α，β-不飽和酰胺底物的高效不對稱氫化，獲得了高達99%e.e.的對映選擇性［Scheme 13（A）］.2014年，Ding等［141］將手性螺環(huán)Ir/（R，S）-SpinPHOX（31）催化體系用于含環(huán)外雙鍵的α，β-不飽和酰胺和α，β-不飽和酯的不對稱氫化中，均取得了十分優(yōu)異的催化效果.值得一提的是，2019年，Ding等［142］采用手性螺環(huán)Ir/（R，S）-SpinPHOX（31）催化劑實現(xiàn)了3，6-二亞芐基-2，5-二酮哌嗪的不對稱催化氫化，取得了最高可達98%e.e.的對映選擇性和＞99%的cis-選擇性［Scheme 13（B）］.進一步的機理研究發(fā)現(xiàn)，該底物的氫化過程遵循一種“催化劑不解離的”續(xù)進性過程.也就是催化劑氫化完第一個雙鍵后，底物依然與金屬配位，通過分子內(nèi)的“轉(zhuǎn)移”，再對第二個雙鍵繼續(xù)進行氫化.

Scheme 13 Catalytic asymmetric hydrogenation of exocyclic α,β-unsaturated cyclic carbonyls,α-alkylidene succinimides(A)and 3,6-dialkylidene-2,5-diketopiperazines(B)

當?shù)孜镏泻?個不飽和鍵時，在不對稱氫化反應(yīng)中存在化學選擇性和區(qū)域選擇性的問題，這類烯烴底物的選擇性氫化一直是一個挑戰(zhàn).α，β-不飽和酮或醛類衍生物同時具有醛（酮）基和烯基，其高化學選擇性和高對映性選擇性的不對稱催化氫化一直是該領(lǐng)域的研究重點.1995年，Noyori等［143］發(fā)展的Ru/BINAP催化體系可以選擇性氫化羰基而保留碳碳雙鍵.2008年，Bolm等［144］較早地實現(xiàn)了銥催化α，β-不飽和酮衍生物碳碳雙鍵的選擇性氫化.Hou等［145］采用催化劑Ir/PHOX（81）同樣實現(xiàn)了α，β-不飽和酮衍生物碳碳雙鍵的選擇性氫化，對映選擇性高達99%e.e.［Scheme 14（A）］.最近，Zhang等［146］采用Rh/JosiPhos（6）催化劑也實現(xiàn)了（E）-2-甲基-4-羰基-2-烯羧酸類α，β-不飽和酮底物的選擇性氫化，獲得高達99%e.e.的對映選擇性.2019年，Zhang等［147］實現(xiàn)了首例溫和條件下Rh/（R，R）-BenzP*（82）催化α-酰胺基取代α，β-不飽和醛的不對稱氫化反應(yīng)，取得高達＞99.9%e.e.的對映選擇性，為手性α-酰胺基醛的合成提供了重要途徑［Scheme 14（B）］.

Scheme 14 Catalytic asymmetric hydrogenation of α,β-unsaturated ketones(A)and α,β-unsaturated aldehydes(B)

官能團化共軛二烯酰胺衍生物和聯(lián)烯衍生物分子中含有化學性質(zhì)差別很小的2個碳碳雙鍵，因此其高區(qū)域選擇性、高對映選擇性的不對稱氫化更具挑戰(zhàn)性.1998年，Burk等［148］首次報道了含有共軛二烯酰胺化合物的不對稱氫化反應(yīng)，獲得高達99%e.e.的對映選擇性，缺點在于反應(yīng)過程存在過度氫化的產(chǎn)物.2013年，Zhang等［149］采用Rh/（Sc，Rp）-DuanPhos（79）催化體系實現(xiàn)了共軛二烯酰胺底物的高選擇性氫化，催化劑可選擇性氫化與酰胺基團相連的雙鍵，幾乎無過度氫化的產(chǎn)物生成，取得了高達99.8%e.e.的對映選擇性［Scheme 15（A）］. 隨后，他們［150］利用Rh/83［（S，S，R，R）-TangPhos］體系又實現(xiàn)了α，γ-共軛二烯酰胺基酸酯的高效選擇性氫化，所有氫化產(chǎn)物都能得到＞99%e.e.的對映選擇性，為構(gòu)筑系列含烯基手性胺類化合物提供了有效方法［Scheme 15（B）］.

Scheme 15 Catalytic asymmetric hydrogenation of dienamides,(E)-N-(buta-1,3-dien-2-yl)acetamides(A)and α,γ-dienamido esters(B)

2018年，Zhang等［151］又利用Rh/（S）-Binapine（84）和Rh/（S）-BINAP（3）催化體系首次實現(xiàn)了四取代聯(lián)烯砜化合物的高區(qū)域和高對映選擇性的不對稱氫化，以高達99%e.e.的對映選擇性制備了一系列手性烯丙基砜化合物（Scheme 16）.

Scheme 16 Catalytic asymmetric hydrogenation of tetrasubstituted allenyl sulfones

2.2 羰基衍生物的不對稱氫化

手性醇廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中.不對稱氫化還原手性酮是獲得手性二級醇最直接、最有效的方法.1987年，Noyori等［152］利用Ru/BINAP（3）催化體系，成功實現(xiàn)了單官能團化β-烷基酮酸酯的高選擇性不對稱氫化，隨后又實現(xiàn)了含氨基及羥基等多種單官能團化酮的不對稱氫化.1995年，Noyori等［153］發(fā)展了釕雙膦雙胺催化劑，實現(xiàn)了簡單芳基烷基酮的高效不對稱氫化.經(jīng)過30多年的發(fā)展，系列官能團化酮和簡單芳基酮已被多種不同的催化體系實現(xiàn)了高效、高選擇性不對稱氫化，而雙烷基酮由于2個烷基基團的空間和電性差異較小，一直未能取得突破.2020年，Zhou等［42］采用具有窄而擁擠手性口袋的手性螺環(huán)三齒P^N^P配體24［（R）-SpiroPNP］的銥催化劑，利用其可精確區(qū)分雙烷基酮骨架中2個立體和電性非常相近的烷基基團的性質(zhì)，實現(xiàn)了多種雙烷基酮的氫化反應(yīng)，取得了高達99.8%e.e.的對映選擇性（Scheme 17）.該催化體系選擇性好，底物適用性廣，解決了烷基酮底物不對稱催化氫化的難題.

Scheme 17 Catalytic asymmetric hydrogenation of dialkyl ketones

目前，化學家們已經(jīng)實現(xiàn)了各類酮衍生物的不對稱氫化反應(yīng).Zhou等將不對稱催化氫化反應(yīng)與動態(tài)動力學拆分巧妙結(jié)合，發(fā)展了基于醛或酮的不對稱氫化動態(tài)動力學拆分新反應(yīng)，為多樣性手性醇的不對稱合成提供了新的高效方法.2007年，Zhou等［154］采用手性螺環(huán)雙膦配體SDP的雙膦-釕-雙胺催化劑85實現(xiàn)了消旋α-烷基取代芳基乙醛的動態(tài)動力學拆分的不對稱催化氫化，反應(yīng)取得了十分優(yōu)異的拆分效果，獲得了最高可達96%e.e.的對映選擇性，首次實現(xiàn)了從醛出發(fā)合成手性伯醇的不對稱氫化［Scheme 18（A）］. 他們還采用類似的催化劑體系86實現(xiàn)了環(huán)狀［155］和鏈狀［156］的消旋α-胺基取代脂肪酮動態(tài)動力學拆分的不對稱催化氫化，展示出極高的活性和對映選擇性，獲得了高于99∶1的cis-/trans-選擇性，高達99.9%e.e.的對映選擇性和3×104的轉(zhuǎn)化數(shù)［Scheme 18（B）］.

Scheme 18 Catalytic asymmetric hydrogenation of racemic aldehydes(A)and racemic ketones(B)via dynamic kinetic resolution

酯的均相催化氫化是合成醇的重要方法，在精細化學品生產(chǎn)中有重要用途.消旋酯的動力學拆分和動態(tài)動力學拆分的不對稱催化氫化是制備手性伯醇最具原子經(jīng)濟性和最綠色的方法.但對于簡單的脂肪酸酯和芳香酸酯，其氫化條件往往較苛刻，需要在較高的溫度和氫氣壓力下才能進行.目前已成功實現(xiàn)不對稱催化氫化的消旋酯僅限于內(nèi)酯或在氫化反應(yīng)條件下能夠形成內(nèi)酯的羥基酯等底物［157］.2013年，Zhou等［158］采用手性螺環(huán)雙膦配體的釕-雙膦-雙胺催化劑86實現(xiàn)了側(cè)鏈含有酯基的消旋α，α′-雙取代環(huán)酮的不對稱催化氫化動態(tài)動力學拆分［Scheme 19（A）］，得到含有3個連續(xù)手性中心的手性二醇，取得了高達99.9%e.e.的對映選擇性和高于99∶1的cis-/trans-選擇性.同年，Zhou等［159］利用手性螺環(huán)吡啶-胺基膦配體（R）-SpiroPAP（22）的銥催化劑實現(xiàn)了δ-酮酸酯的不對稱催化氫化，合成了手性二醇，反應(yīng)的對映選擇性高達＞99.9%e.e.，轉(zhuǎn)化數(shù)可達1×105［Scheme 19（B）］.在此基礎(chǔ)上，他們［160］在消旋脂肪醇的側(cè)鏈上引入酯基，并通過酯基的對映選擇性氫化實現(xiàn)消旋δ-羥基酯的遠程動力學拆分，得到相應(yīng)的光學活性手性羥基酯和手性二醇，取得了優(yōu)異的拆分效果，拆分的選擇因子達到194，對映選擇性高達99%e.e.，反應(yīng)的轉(zhuǎn)化數(shù)達5.2×104.進一步實驗發(fā)現(xiàn)，底物首先反應(yīng)生成內(nèi)酯是實現(xiàn)遠程動力學拆分的關(guān)鍵.他們還成功地將這一新方法應(yīng)用到了手性藥物（R）-lisofylline和天然產(chǎn)物（+）-civet的不對稱合成中［Scheme 19（C）］.

Scheme 19 Catalytic asymmetric hydrogenation of racemic cyclic ketoesters(A),δ-ketoesters(B)and racemic δ-hydroxyl esters(C)

2.3 亞胺的不對稱氫化及不對稱還原胺化

手性胺類骨架普遍存在于手性藥物和活性天然產(chǎn)物中，因此發(fā)展高效的不對稱催化合成法備受關(guān)注.亞胺的不對稱氫化和醛或酮的不對稱還原胺化是非常高效的直接制備手性胺的方法.

N-烷基亞胺穩(wěn)定性差，存在Z/E異構(gòu)體并且毒化催化劑能力較強，因此此類底物的不對稱氫化一直存在較大的挑戰(zhàn)性.1997年，Pfaltz等［161］首次采用Ir/PHOX（7）催化劑實現(xiàn)了N-烷基亞胺的不對稱催化氫化，得到了最高79%e.e.的對映選擇性.2009年，Ding等［48］利用手性螺環(huán)配體（Sa，S）-SpinPHOX（31）的銥催化劑成功實現(xiàn)了N-烷基亞胺的不對稱氫化，該催化體系對于環(huán)狀亞胺和鏈狀亞胺都有十分優(yōu)異的催化效果，獲得了最高達98%e.e.的對映選擇性（Scheme 20）.2012年，F(xiàn)an等［162］利用手性二胺釕催化體系同樣實現(xiàn)了系列N-烷基亞胺的不對稱氫化，取得了高達98%e.e.的對映選擇性，且該反應(yīng)可在無溶劑條件下進行.

Scheme 20 Catalytic asymmetric hydrogenation of N-alkyl ketimines

非保護N—H亞胺的氫化一直是不對稱催化研究領(lǐng)域的挑戰(zhàn)性課題.2014年，Zhang等［93］首次報道了手性硫脲-雙膦配體64（Rh/ZhaoPhos）催化的非保護亞胺的不對稱氫化，取得了高達95%e.e.的對映選擇性.實驗證明硫脲基團與氯離子間的氫鍵作用對反應(yīng)的活性和選擇性起著重要作用（Scheme 21）.

Scheme 21 Catalytic asymmetric hydrogenation of unprotected NH imines

在亞胺的不對稱氫化反應(yīng)中，釕、銠、銥和鈀等催化劑對小位阻亞胺都能取得較好的反應(yīng)效果.但隨著亞胺相鄰位阻基團的逐漸增大，催化效果明顯變差.2018年，Zhang等［163］利用富電子雙膦配體（R，R）-QuinoxP*（87）的鈀催化劑，首次實現(xiàn)了系列挑戰(zhàn)性大位阻亞胺衍生物的不對稱氫化反應(yīng)，取得了高達99.9%e.e.的對映選擇性（Scheme 22）.

Scheme 22 Catalytic asymmetric hydrogenation of sterically hindered N-tosylimines

環(huán)內(nèi)亞胺的不對稱催化氫化也受到科學家的關(guān)注.2012年，F(xiàn)an等［164］首次將手性二胺金屬釕配合物88應(yīng)用于?類化合物的不對稱氫化，取得了高達＞99%zhuoe.e.的對映選擇性和＞20∶1（d.r.）的非對映選擇性［Scheme 23（A）］.值得一提的是，催化劑抗衡陰離子對產(chǎn)物的選擇性有顯著影響，如對于雙芳基取代底物，催化劑中陰離子為BArF?和磷酸根時能得到構(gòu)型相反的產(chǎn)物.最近，F(xiàn)an等［165］利用類似催化劑進一步實現(xiàn)了聯(lián)苯吖庚因亞胺的不對稱催化氫化，取得了最高可達96%e.e.的對映選擇性［Scheme 23（B）］.

與亞胺的不對稱氫化反應(yīng)相比，通過不對稱還原胺化的方法可以避免不穩(wěn)定中間體亞胺的分離，制備手性胺類化合物更為高效方便，因此在近十幾年中得到了較快發(fā)展.1999年，Blaser等［166］利用原位生成的Ir/Xyliphos催化劑，在碘化物和酸作添加劑下，實現(xiàn)了苯胺與甲氧基丙酮的不對稱還原胺化反應(yīng)，對映選擇性可達到78%e.e.，是首例不對稱還原胺化反應(yīng).隨后多個課題組開展了相關(guān)研究.2016年，Chang等［167］利用手性亞膦酰胺配體91成功實現(xiàn)了α-芳基丙酮與二苯甲胺的分子間不對稱還原胺化，取得了高達99%e.e.的對映選擇性［Scheme 24（A）］.他們［168］還實現(xiàn)了分子內(nèi)不對稱還原胺化合成手性四氫異喹啉化合物的反應(yīng)，在離子型碘橋連的雙核三價銥催化劑下，異丙基醇鈦、單質(zhì)碘及對甲苯磺酸作為添加劑時，能獲得高達99%e.e.的對映選擇性［Scheme 24（B）］.2019年，Zhang等［169］實現(xiàn)了橋聯(lián)雙芳基衍生物的脫Boc保護基/分子內(nèi)不對稱還原胺化“一鍋法”構(gòu)筑含中心手性和軸手性二苯并［c，e］氮雜卓類化合物，取得了最高可達97%e.e.的對映選擇性［Scheme 24（C）］.

Scheme 23 Catalytic asymmetric hydrogenation of cyclic imines,1,5-benzodiazepines(A)and dibenzo[c,e]azepine(B)

Scheme 24 Iridium-catalyzed intermolecular asymmetric reductive amination(A),intramolecular asymmetric reductive amination for the synthesis of tetrahydroisoquinolines(B)and intramolecular asymmetric reductive amination for synthesis of enantioenriched dibenz[c,e]azepines(C)

以銨鹽或氨氣作為胺源可直接制備手性一級胺類化合物，無需后續(xù)脫保護操作，具有方便簡捷及原子經(jīng)濟性等優(yōu)點.2003年，Kadyrov等［170］首次以甲酸銨鹽為胺源，實現(xiàn)了一系列芳基酮的不對稱還原胺化反應(yīng).2018年，Zhang等［171］以乙酸銨鹽為胺源，利用手性Ru/94［（Ra，S，S）-TunePhos］催化劑實現(xiàn)了系列簡單芳基酮的不對稱還原胺化，獲得了高達98%e.e.的對映選擇性［Scheme 25（A）］.之后，他們［172］以醋酸銨為胺源，基于還原胺化的動態(tài)動力學拆分構(gòu)筑了手性β-酮內(nèi)酰胺［Scheme 25（B）］.最近，他們［173］又首次報道了釕催化鄰羥基取代的二芳基酮和大位阻酮與醋酸銨之間的直接不對稱還原胺化反應(yīng)［Scheme 25（C）］，合成了多種有價值的手性伯二芳基甲胺和大位阻芐胺衍生物，取得了高達99%e.e.的對映選擇性.

Scheme 25 Ruthenium-catalyzed asymmetric reductive amination of alkyl aryl ketones with ammonium salts(A),dynamic kinetic asymmetric reductive amination for synthesis of chiral primary βamino lactams(B)and direct asymmetric reductive amination of diaryl and sterically hindered ketones with ammonium salts(C)

2.4 含氮芳香雜環(huán)化合物的不對稱氫化

芳香雜環(huán)化合物來源廣泛，廉價易得，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定多樣，是一種非常理想的合成原料.芳香雜環(huán)化合物的不對稱氫化反應(yīng)可以為合成手性雜環(huán)化合物提供一條直接而有效的途徑.與烯烴、酮和亞胺底物相比，芳香雜環(huán)化合物具有較強的芳香性，可能存在毒化金屬催化劑、缺乏次級配位基團及需要同時氫化多根雙鍵的問題.因此，芳香雜環(huán)化合物的高效、高選擇性不對稱氫化一直是不對稱催化領(lǐng)域的難題之一.21世紀以來，通過發(fā)展新的催化劑以及新的活化策略，芳香雜環(huán)的不對稱氫化才取得了真正的突破［174］.

2003年，Zhou等［175］采用添加碘活化催化劑的策略，首次實現(xiàn)了喹啉類含氮芳雜環(huán)化合物的高選擇性不對稱催化氫化.他們采用Ir/95［（R）-MeO-Biphep］催化劑，在添加10%（摩爾分數(shù)）碘的條件下，實現(xiàn)了系列2-烷基取代喹啉衍生物的不對稱氫化，獲得了最高可達96%e.e.的對映選擇性，并成功應(yīng)用于多個生物堿的不對稱合成（Scheme 26）.

Scheme 26 Catalytic asymmetric hydrogenation of quinolines

2006年，他們［176］又發(fā)展了底物活化策略，以氯甲酸酯作為底物雙活化試劑，實現(xiàn)了銥催化烷氧甲酰基保護喹啉和異喹啉衍生物的不對稱氫化，但異喹啉底物只氫化C=N一根雙鍵，獲得了最高83%e.e.的對映選擇性［Scheme 27（A）］.隨后，他們［177］以芐基作底物活化基團，實現(xiàn)了銥催化2-取代-N-芐基吡啶鹽的不對稱氫化，獲得了最高可達93%e.e.的對映選擇性［Scheme 27（B）］.2010年，Zhou等［178］又采用Br?nsted酸活化底物的方法實現(xiàn)了非保護吲哚和吡咯的不對稱催化氫化.在吲哚的氫化反應(yīng)中，使用手性樟腦磺酸（L-CSA）為Br?nsted酸，Pd/（R）-H8-BINAP 97為催化劑，首次實現(xiàn)了系列非保護2-烷基取代吲哚衍生物的選擇性氫化，取得了最高可達96%e.e.的對映選擇性［Scheme 27（C）］.

Scheme 27 Catalytic asymmetric hydrogenation of isoquinolines(A),N-benzyl-2-phenylpyridinium bromide(B)and substituted indoles(C)

2008年，F(xiàn)an等［179］首次利用對空氣穩(wěn)定、合成簡單的手性二胺釕催化體系實現(xiàn)了喹啉衍生物的不對稱氫化，獲得了高于99%e.e.的對映選擇性和高達5000的TON值.該反應(yīng)在常用有機溶劑［180］、離子液體［181］、水［182］甚至是無溶劑條件［183］下都能順利進行，且底物適用范圍廣，2-烷基取代、2-芳基取代以及2，3-二取代喹啉均有優(yōu)異的氫化效果［184］.進一步機理研究發(fā)現(xiàn)，該氫化過程經(jīng)歷了質(zhì)子酸活化底物、1，4-氫加成、烯胺異構(gòu)化成亞胺陽離子和1，2-氫加成等過程，屬于離子型外層催化機理，經(jīng)歷了一個H+/H?分步轉(zhuǎn)移的過程.通過密度泛函理論（DFT）計算，提出了以三氟甲磺酸負離子（TfO?）為橋連基的十元環(huán)狀過渡態(tài)模型，其中催化劑輔助配體與喹啉中的苯環(huán)之間的C—H/π弱相互作用決定了產(chǎn)物的絕對構(gòu)型［180］. 隨后，他們將該催化體系應(yīng)用到2-取代和2，3-二取代喹喔啉衍生物［185］、菲啶衍生物［186］和吲哚衍生物［187］的不對稱氫化，均獲得了優(yōu)異催化效果，其中吲哚的氫化可以在常溫常壓下進行.

與簡單芳香雜環(huán)化合物的不對稱氫化相比，多元芳香雜環(huán)化合物由于結(jié)構(gòu)更穩(wěn)定、毒化催化劑能力更強、選擇性更難控制等原因，其不對稱氫化一直是一個很大的挑戰(zhàn).2013年，F(xiàn)an等［188］采用手性釕二胺催化劑98a，首次報道了過渡金屬催化的1，10-鄰菲羅啉衍生物的不對稱氫化.當使用1%（摩爾分數(shù)）催化劑，反應(yīng)12 h，然后將反應(yīng)液暴露在空氣中攪拌12 h后，可以獲得單一手性四氫產(chǎn)物，獲得最高可達＞99%e.e.的對映選擇性［Scheme 28（A）］；增大催化劑用量至2%（摩爾分數(shù)）時，可以獲得手性八氫產(chǎn)物，取得了高達＞99%e.e.的對映選擇性和＞20∶1（d.r.）的非對映選擇性［Scheme 28（B）］. 隨后，他們采用類似的催化劑，成功實現(xiàn)了2，2′-聯(lián)喹啉［189］、2，2′-聯(lián)喹喔啉［189］［Scheme 28（C）］、1，5-萘啶衍生物［190］［Scheme 28（D）］、1，8-萘啶衍生物［191］［Scheme 28（E）］和2，2′-雙喹啉甲烷衍生物［192］等底物的高效、高立體選擇性的不對稱氫化，均取得了十分優(yōu)異的催化效果.此外，光學純氫化產(chǎn)物經(jīng)過簡單衍生，即可高效制備一系列新型的剛性稠環(huán)骨架的手性氮雜環(huán)卡賓配體前體.

Scheme 28 Catalytic asymmetric hydrogenation of 1,10-phenanthrolines(A,B),2,2′-bisquinolines(C),1,5-naphthyridines(D)and 1,8-naphthyridines(E)

喹諾里西啶類（Quinolizidines）及吲哚里西啶類（Indolizidines）生物堿普遍存在于自然界中，具有抗癌、抗菌、抗病毒等生物活性.最近，F(xiàn)an等［193］采用手性二胺釕催化劑，發(fā)展了分子內(nèi)不對稱氫化/還原胺化串聯(lián)反應(yīng)，快速構(gòu)建了結(jié)構(gòu)多樣性的手性苯并喹諾里西啶、苯并吲哚里西啶衍生物及其類似物［Scheme 29（A）和（B）］.以高達95%的產(chǎn)率、高達＞99%e.e.的對映選擇性和＞20：1（d.r.）的非對映選擇性，獲得了46個手性苯并喹諾里西啶、苯并吲哚里西啶衍生物及其類似物，并利用這一合成策略成功實現(xiàn)了生物堿（+）-gephyrotoxin形式的全合成.隨后，他們［194］利用類似的催化劑，發(fā)展了分子間還原胺化/不對稱氫化反應(yīng)，采用一鍋法高效制備了大位阻手性N，N′-二芳基鄰二胺化合物，獲得高達＞99%e.e.的對映選擇性，為系列手性氮雜環(huán)卡賓的不對稱催化合成提供了簡單高效的方法［Scheme 29（C）］.

在自然界中，生物體可利用輔酶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸［NAD（P）H］傳遞氫和電子實現(xiàn)生物催化還原，而化學家們通過模擬生物體內(nèi)過程，發(fā)展了以NAD（P）H模擬物為氫源的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)，然而反應(yīng)大多采用化學計量的轉(zhuǎn)移試劑.Zhou等提出了利用氫氣再生輔酶NAD（P）H模擬物的方法來實現(xiàn)仿生不對稱氫化，成功實現(xiàn)一系列不飽和化合物的仿生不對稱還原.2011年，Zhou等［195］發(fā)展了以漢棲酯（Hantzsch Ester）為NAD（P）H模擬物、手性磷酸為轉(zhuǎn)移催化劑和釕絡(luò)合物為漢棲酯再生催化劑的第一代仿生不對稱氫化體系（Scheme 30），實現(xiàn)了苯并噁嗪酮衍生物高選擇性氫化，取得了高達99%e.e.的對映選擇性.由于漢棲酯再生條件較為苛刻，H2壓力需要6.9 MPa.隨后，他們［196］又發(fā)展了以二氫菲啶為NAD（P）H模擬物的第二代仿生不對稱氫化體系.在此基礎(chǔ)上，最近，他們［197］首次設(shè)計合成了基于二茂鐵骨架的手性可再生輔酶NAD（P）H模擬物FENAM.以H2作為終端還原劑，利用Yb（OTf）3或Sm（OTf）3等簡單的稀土Lewis酸，為轉(zhuǎn)移催化劑，通過配位活化作用，分別實現(xiàn)了四取代缺電子烯烴和苯并噁嗪酮等底物的仿生不對稱還原，為合成手性二氫香豆素類和手性胺類化合物提供了一種有效的途徑.

Scheme 29 Ruthenium-catalyzed intramolecular asymmetric cascade hydrogenation/reductive reaction(A,B)and intermolecular asymmetric cascade hydrogenation/reductive reaction(C)

Scheme 30 Biomimetic asymmetric hydrogenation based on the coenzyme NAD(P)H

除了上述用于不對稱氫化反應(yīng)的金屬催化體系外，Du等［198］發(fā)展了非金屬的手性路易斯酸堿對（Frustrated Lewis Pair，F(xiàn)LP）催化體系，對于目前金屬催化劑還未取得較好結(jié)果的2，3，4-三取代喹啉底物［Scheme 31（A）］，手性FLP催化體系能獲得非常好的選擇性，產(chǎn)物均是cis-構(gòu)型，取得了高達99%e.e.的對映選擇性，同樣實現(xiàn)了喹啉［199，200］和喹喔啉［201］［Scheme 31（B）］等底物的不對稱氫化.

Scheme 31 Chiral FLPs catalyzed asymmetric hydrogenation of 2,3,4-trisubstituted quinolones(A)and quinoxalines(B)

2.5 非貴金屬催化的不對稱氫化

Ru，Rh，Ir和Pd等貴金屬的不對稱催化氫化在過去幾十年中取得了迅猛發(fā)展，被成功應(yīng)用于多種多樣的含有各種官能團的前手性化合物的高效、高立體選擇性的不對稱還原中.然而，這些貴金屬化合物在地殼中的存儲量稀少，價格昂貴，生物兼容性差，產(chǎn)生的廢棄物對環(huán)境的污染也很嚴重.相比之下，含有第一周期過渡金屬元素的廉價金屬催化劑在成本、生物兼容性和可持續(xù)性發(fā)展等方面有潛在的優(yōu)勢.最近，使用地殼儲量豐富及對環(huán)境相對友好的鐵、鈷、鎳和錳等廉價金屬取代這些昂貴且對環(huán)境有害的貴金屬引起了很大的關(guān)注，并得到了蓬勃的發(fā)展［202］.但目前非貴金屬催化劑仍然存在活性較低、用量較大及適用性窄等問題.

鐵是地殼中含量最高且最廉價的過渡金屬，也是最早用于不對稱還原反應(yīng)的非貴金屬之一［203，204］.2004年，Gao等［205］報道了首例手性鐵催化劑催化簡單酮的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)，取得了高達98%e.e.的對映選擇性.2014年，Gao等［206］通過簡單的方法合成了一類新型手性膦氮大環(huán)配體102，該大環(huán)配體與三核羰基鐵絡(luò)合物原位生成的催化劑可同時實現(xiàn)芳基烷基酮和β-芳基-β-酮酸酯的不對稱氫化反應(yīng)，均可獲得高達99%e.e.的對映選擇性（Scheme 32）.進一步機理研究表明，該催化體系很可能是非均相體系，手性配體修飾的納米鐵顆粒是真正的手性催化劑.

Scheme 32 Iron-catalyzed asymmetric hydrogenation of ketones

鈷金屬是最早用于不對稱氫化反應(yīng)的非貴金屬.近年來，Chirik等［207，208］在Co催化烯烴的高效不對稱氫化方面取得了系列重要進展，實現(xiàn)了系列偕二取代烯烴和官能化烯酰胺等底物的高效高選擇性不對稱氫化.2016年，Lu等［209］成功實現(xiàn)了Co催化的1，1-二芳基乙烯衍生物的不對稱氫化，取得了高于99%e.e.的對映選擇性.相對于烯烴底物的氫化，Co催化亞胺的不對稱氫化更具挑戰(zhàn)性［210］.直到2019年，Zhang等［211］采用（S，S）-Ph-BPE（5）的鈷催化劑首次實現(xiàn)了酰胺鍵活化亞胺底物的高效不對稱氫化，取得了高達98%e.e.的對映選擇性，從而可獲得手性肼類化合物（Scheme 33）.

Scheme 33 Cobalt-catalyzed asymmetric hydrogenation of imines

目前，雖然關(guān)于鎳催化的還原反應(yīng)報道比較多，但關(guān)于鎳催化的均相不對稱氫化反應(yīng)卻鮮有報道.由于鎳催化氫體系相對于貴重金屬體系催化活性總體上偏低，催化機理不夠明確，因此鎳催化不對稱氫化的研究發(fā)展較緩慢，直到近幾年才得到較快發(fā)展［212］.1992年，Corma等［213］最早研究了Ni催化的（Z）-2-苯甲酰胺基-3-苯基丙烯酸乙酯這一官能團化烯烴的不對稱氫化反應(yīng)，僅取得了69%e.e.的對映選擇性.而后，Ni催化烯烴衍生物的不對稱氫化反應(yīng)一直沒有突破性進展.2016年，Chirik等［214］成功實現(xiàn)了Ni催化的α，β-不飽和羧酸酯的不對稱氫化，取得了高達96%e.e.的對映選擇性.2017年，Zhang等［215］將位阻大、剛性強的雙膦配體84［（S）-Binapine］成功應(yīng)用于系列鎳催化官能團烯烴衍生物的高效高選擇性氫化，如三取代β-酰胺硝基烯烴［Scheme 34（A）］和四取代β-烯胺基-α-氟羧酸酯類衍生物［Scheme 34（B）］［216］，均取得了高于99%e.e.的對映選擇性.2020年，Zhang等［217］首次實現(xiàn)了鎳金屬催化α-脫氫氨基酸酯的高效不對稱氫化反應(yīng)，取得了高達96%e.e.的對映選擇性和高達2×103的TON值.這是目前報道的鎳催化烯烴不對稱氫化反應(yīng)中催化活性最高的體系［Scheme 34（C）］.

Scheme 34 Nickel-catalyzed asymmetric hydrogenation of nitroolefins(A),tetrasubstituted fluorinated enamides(B)and 2-amidoacrylates(C)

在天然化合物和許多具有生物活性的大分子中，全碳手性中心是一類非常重要的結(jié)構(gòu)單元，但如何高效、高對映選擇性地得到全碳手性中心仍然是一個非常重大的挑戰(zhàn).2019年，Zhang等［218］利用廉價金屬鎳催化劑實現(xiàn)了γ，γ-二取代環(huán)己二烯的去對稱化氫化，高效、高選擇性地構(gòu)筑了手性季碳中心和手性螺環(huán)骨架，獲得高達99%e.e.的對映選擇性（Scheme 35）.

Scheme 35 Nickel-catalyzed desymmetric hydrogenation of cyclohexadienones

與貴重金屬催化劑相比，廉價金屬鎳催化劑的催化活性較低，其催化簡單亞胺的不對稱氫化一直是一個挑戰(zhàn).目前，大都采用在亞胺N上修飾磺?；任娮踊鶊F來活化底物的策略來促進氫化反應(yīng)發(fā)生.2015年，Zhou等［219］首次在HCOOH/Et3N提供氫源的條件下，成功實現(xiàn)了系列活化亞胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化，取得了高達98%e.e.的對映選擇性.但Ni金屬催化亞胺的不對稱氫化反應(yīng)卻一直沒有進展.直到2019年，Zhang等［220］首次實現(xiàn)了Ni催化N-tBu-磺酰亞胺的不對稱氫化，該反應(yīng)具有極好的催化活性，取得了高達1.05×104的轉(zhuǎn)化數(shù)和高達99.7%e.e.的對映選擇性.這也是迄今為止報道的鎳催化不對稱氫化反應(yīng)中催化活性最高的體系，具有潛在的工業(yè)應(yīng)用價值（Scheme 36）.

Scheme 36 Nickel-catalyzed asymmetric hydrogenation of imines

錳元素是全球儲量第三的過渡金屬元素，錳金屬在有機催化反應(yīng)中得到了廣泛應(yīng)用.直到2016年，Beller等［221］最早開展了錳催化的氫化反應(yīng)研究，實現(xiàn)了醛、酮和腈等系列底物的高效氫化反應(yīng).2017年，Clarke等［222］報道了首例錳鉗形配合物催化簡單酮的不對稱氫化反應(yīng).之后，國內(nèi)外多個課題組開展了錳催化的不對稱氫化研究，但目前已經(jīng)發(fā)展的錳催化劑適用底物范圍有限，催化效率不高［223］.2019年，Ding等［224］報道了一類新型的模塊化、結(jié)構(gòu)可調(diào)的手性鉗形PNN錳絡(luò)合物103，這類催化劑在芳基酮的不對稱氫化反應(yīng)中具有優(yōu)秀的反應(yīng)活性、對映選擇性和較廣的底物適用范圍，取得高達98%e.e.的對映選擇性和高達9.8×103的轉(zhuǎn)化數(shù)［Scheme 37（A）］. 最近，他們［225］采用類似的催化體系實現(xiàn)了α-取代β-酮酰胺的不對稱氫化動態(tài)動力學拆分，表現(xiàn)出了不同于貴金屬催化劑（syn-構(gòu)型為主）的結(jié)果，取得了最高可達＞99%e.e.的對映選擇性和＞99∶1的anti-/syn-選擇性［Scheme 37（B）］.

Scheme 37 Manganese-catalyzed asymmetric hydrogenation of ketones(A)and α-substituted β-ketoamides(B)

3 總結(jié)與展望

近20多年來，中國化學家在不對稱催化氫化領(lǐng)域取得了顯著成果.在新型配體設(shè)計上，我國科學家合成了首例用于不對稱催化反應(yīng)的手性螺環(huán)配體SpirOP，并發(fā)展了系列具有優(yōu)勢骨架的螺環(huán)膦配體，如SDP，SIPHOS，SpiroPAP，SpinPHOX和SKP等，極大地促進了不對稱催化氫化反應(yīng)的發(fā)展.我國科學家設(shè)計合成的軸手性膦配體（如P-Phos）、含雜原子骨架的膦配體（如DpenPhos）、二茂鐵骨架膦配體（如SiocPhos和ZhaoPhos）及樹狀分子膦配體等新概念膦配體在碳碳雙鍵、碳氧雙鍵及碳氮雙鍵等不飽和化合物的不對稱催化氫化中表現(xiàn)了優(yōu)異的催化效果.在不對稱催化氫化新反應(yīng)方面，我國科學家實現(xiàn)了系列新類型烯烴、羰基化合物、亞胺化合物和芳香雜環(huán)化合物等挑戰(zhàn)性底物的不對稱氫化，提高了反應(yīng)的效率與選擇性，實現(xiàn)了4.55×106的轉(zhuǎn)化數(shù)，達到世界領(lǐng)先水平，同時還發(fā)展了不對稱氫化反應(yīng)的新策略和新方法.

目前，雖然不對稱氫化反應(yīng)取得了長足的發(fā)展，但對于許多底物仍然存在催化活性低、立體選擇性差和底物適應(yīng)性窄等問題，特別是能夠在工業(yè)上應(yīng)用的手性配體和催化劑屈指可數(shù).因此，發(fā)展高效、高選擇性的新型手性配體和催化劑仍是未來不對稱催化氫化研究領(lǐng)域的核心和關(guān)鍵.此外，需要突破傳統(tǒng)理念，發(fā)展一些基于酶催化和分子識別與自組裝原理的新型超分子催化體系，為進一步提高不對稱催化氫化的效率和選擇性提供新思路，并實現(xiàn)一些更具挑戰(zhàn)性的底物的高效不對稱氫化反應(yīng).