阿克拜爾·烏普，葉 婷，岳薇薇，陳 茜

（新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830001）

隨著人口老年化及生活方式的改變，肥胖2型糖尿?。═2DM）的患病率增長迅速［1］。T2DM 患者需同時降糖和減輕體質(zhì)量［2］。鈉 -葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 2（SGLT-2）抑制劑（達格列凈）和胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑（利拉魯肽）為近年被國家批準上市用于治療T2DM的藥物［3-4］。目前，采用二甲雙胍單用及聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖T2DM在臨床較常見，在降低血糖的同時也可一定程度減輕患者體質(zhì)量［5］。本研究中探討了2種聯(lián)合用藥方案治療肥胖T2DM患者的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：T2DM診斷符合世界衛(wèi)生組織（WHO）制訂的診斷與分型標準［6］；符合2013年版《中國2型糖尿病防治指南》中腹型肥胖診斷標準［7］；年齡29～76歲；患者的家屬對研究知情并同意；以往未進行過糖尿病和減重治療。研究方案經(jīng)新疆醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批。

排除標準：肝、腎、心功能嚴重異常；家族性或繼發(fā)性肥胖；急性感染；惡性腫瘤；急慢性代謝性酸中毒；孕婦、哺乳期。

病例選擇與分組：選取我院2017年5月至2019年1月確診的肥胖T2DM患者72例。按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各36例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝36）

1.2 方法

對照組患者給予二甲雙胍片（商品名格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，批號為160107，規(guī)格為每片500mg）口服治療，初始1000mg／d，分2次于餐時或餐后服用，若無嚴重胃腸道不適，治療1～2周后每日用藥劑量適當加至2 000 mg，每日2次。利拉魯肽（商品名諾和力，丹麥諾和諾德公司，國藥準字J20110026，批號為 AP51813，規(guī)格為每支 3 mL ∶18 mg）于第1周每日晨起餐前皮下注射，每次0.6 mg，后續(xù)加至每次1.2 mg。觀察組患者給予達格列凈片（商品名安達唐，阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20170040，批號為20160312，規(guī)格為每片10 mg）晨起口服，初始每日5 mg，每日1次，若可耐受且病情需要可改為每日10 mg，每日1次。利拉魯肽用藥劑量及方法同對照組。患者治療期間采用羅氏血糖儀自檢空腹血糖（FBG），每日1次，每4周到門診進行1次隨訪檢測，便于監(jiān)控病情和調(diào)整治療方案。兩組均治療12周。

1.3 觀察指標

觀察治療期間出現(xiàn)的不良反應，治療前和治療12周后對患者各指標進行檢測。1）肥胖指標：由同一檢測者采用相同方法對患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、腰圍（WC）進行重復測量，取3次均值。2）血脂及血糖指標：抽取患者空腹（禁食8～10 h）晨血及75 g葡萄糖口服2 h后外周血送檢，用層析法檢測糖化血紅蛋白（HbA1C），用葡萄糖氧化酶法檢測FBG和餐后2 h血糖（2 hPG），用酶比色法檢測總膽固醇（TC），用氧化酶法檢測三酰甘油（TG），配套儀器為奧林巴斯AU400型全自動生化分析儀，試劑由北京中生生物工程高技術公司提供。3）胰島素指標：增強化學發(fā)光法檢測胰島素（FINS），以FINS和FBG值代入穩(wěn)態(tài)模型法計算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS18.0統(tǒng)計學軟件分析。計量資料以X±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2至表5。兩組患者發(fā)生的不良反應以胃腸道不適為主，無嚴重低血糖發(fā)生，不良反應發(fā)生率相當（P＞0.05）。各種不良反應情況作對癥處理后均消失或好轉(zhuǎn)。

表2 兩組患者治療前后的肥胖指標比較（±s，n＝36）

表2 兩組患者治療前后的肥胖指標比較（±s，n＝36）

組別BMI（kg ／m2） WC（cm）觀察組對照組t值P值治療前29.72 ±2.56 29.56 ±2.63 0.041 0.635治療后24.26 ± 1.49 27.43 ± 1.58 6.037 0.008治療前110.64 ± 9.83 110.42 ± 9.39 0.037 0.729治療后92.56 ± 6.49 101.27 ±7.61 12.634 0.000

表3 兩組患者治療前后血糖指標比較（±s，n＝36）

表3 兩組患者治療前后血糖指標比較（±s，n＝36）

組別HbA1C（% ） FBG（mmol／L） 2 hPG（mmol／L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對照組t值P值9.68 ±1.86 9.72 ±1.78 0.022 0.838 5.32 ±0.77 6.53 ±0.86 4.026 0.028 10.12 ± 1.65 9.96 ±1.73 0.051 0.624 5.59 ±0.73 7.38 ±0.85 5.103 0.017 15.96 ±2.75 16.14 ±2.53 0.064 0.622 7.71 ±1.25 9.46 ±1.46 4.972 0.018

表4 兩組患者治療前后血脂和胰島素指標比較（±s，n＝36）

表4 兩組患者治療前后血脂和胰島素指標比較（±s，n＝36）

組別TC（mmol／L） TG（mmol／L） HOMA-IR治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組對照組t值P值6.46 ±1.13 6.51 ±1.06 0.027 0.835 4.08 ±0.96 5.27 ±0.84 3.739 0.032 3.21 ±1.18 3.16 ±1.23 0.032 0.829 1.75 ±0.83 2.43 ±0.95 1.992 0.049 3.57 ±0.54 3.63 ±0.51 0.037 0.818 1.94 ±0.32 2.72 ±0.36 2.731 0.041

3 討論

糖尿病和肥胖在我國的發(fā)病率較高，已成為嚴重的社會公共衛(wèi)生問題。肥胖與糖尿病緊密關聯(lián)，相互影響，其治療面臨多種挑戰(zhàn)。目前，治療糖尿病的常用藥物有多種，因作用機制不同，對血糖和體質(zhì)量的影響也有一定的差異［8］。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n＝36］

二甲雙胍多用于T2DM患者單純飲食控制不佳的治療，其主要是通過減少肝糖生成和腸吸收，增加外周糖攝取和利用，提升胰島素的敏感性，以發(fā)揮降糖作用，其單獨或聯(lián)用不但具有較好的降血糖效果，還可減輕體質(zhì)量，已被多個國家列為 T2DM治療一線藥物［9］。SGLT-2抑制劑主要是通過降低腎臟對糖的吸收，導致直接從尿中排糖來發(fā)揮降糖作用，可能是通過減少脂肪含量和內(nèi)臟脂肪來改善體質(zhì)量和WC，其具體機制尚需進一步深入研究［10-11］。GLP-1受體激動劑主要是通過與其受體結合來抑制胰高糖分泌，同時促進胰島素分泌，進而促使血糖趨于正常水平，另外還可抑制中樞食欲，減少食物攝入量，幫助患者控制體質(zhì)量［12-13］。達格列凈和利拉魯肽均為近年研發(fā)的治療糖尿病的新藥物，但關于兩者聯(lián)用的報道較少，本研究中比較了達格列凈聯(lián)合利拉魯肽與常規(guī)二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖T2DM的療效及安全性。

本研究結果顯示，與治療前比較，兩組患者治療后的肥胖、血糖、血脂和胰島素各指標均下降，且觀察組均明顯低于對照組（P＜0.05），提示達格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療肥胖T2DM效果明顯優(yōu)于二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽。可能是達格列凈和利拉魯肽均有較好的減體質(zhì)量效果，兩者聯(lián)用顯著降低了T2DM發(fā)生的獨立危險因素（肥胖），而體質(zhì)量減輕可改善患者胰島素抵抗，增加胰島素分泌，使胰島素作用發(fā)揮正常，減輕機體負擔，降低血糖，同時抑制脂肪合成，控制體質(zhì)量增長，減輕體質(zhì)量與降糖形成相互效應，可發(fā)揮較好的療效［14］。觀察組患者的血脂調(diào)控較好可能是由于降糖、降低體質(zhì)量對機體脂肪水平有明顯影響，且利拉魯肽對腸運動有抑制作用，減少了腸道對脂質(zhì)的吸收，導致血脂水平相對較低［15］。

兩組患者的主要不良反應均為胃腸道不適，均未發(fā)生嚴重低血糖，且兩組患者不良反應發(fā)生率相當（P＞0.05）。提示達格列凈和利拉魯肽聯(lián)合治療安全可靠。達格列凈主要通過尿中排糖，會增加生殖器感染的風險［16］，但本研究中并未發(fā)現(xiàn)，可能與納入患者時排除了嚴重腎功能不全者有關。此外，達格列凈增加食欲和利拉魯肽抑制食欲的效果相互影響，也可能對降低患者胃腸道不適有一定緩解作用。

綜上所述，SGLT-2抑制劑聯(lián)合GLP-1受體激動劑治療肥胖T2DM的調(diào)脂、降低體質(zhì)量作用顯著，且安全可靠。