戚郜飛 金愛民 楊文彬 劉樂鵬 徐士偉(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，江蘇 連云港 222000)

0 引言

化學原料藥是我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一個重要組成部分，由于化學原料藥通常涉及到危險化學品，其使用安全與化學反應、設備管道設計、人員安全意識與規(guī)范操作等均存在很大關(guān)聯(lián)，國內(nèi)有關(guān)此方面文獻多從企業(yè)安全管理制度、人員安全意識、設備保養(yǎng)等方面進行相對寬泛的敘述[1-3]，企業(yè)可操作性有限。事實上，工藝安全才是生產(chǎn)的基礎(chǔ)和前提，良好的工藝設計才能夠有效防止生產(chǎn)過程出現(xiàn)安全事故[4-7]，目前國內(nèi)制藥企業(yè)從工業(yè)化工藝本身進行安全風險評估還不多，但隨著安全和環(huán)保監(jiān)管力度加大以及原料藥市場擴大，企業(yè)已初步加大了對工業(yè)化工藝的安全風險評估。本文提供了目前生產(chǎn)工藝工業(yè)化安全評估的現(xiàn)實做法，以便提升從業(yè)人員的安全意識、提高生產(chǎn)安全性、保障人員生命安全，最大限度降低財產(chǎn)損失，同時也能夠有效引導工藝研發(fā)者在工藝開發(fā)前期應規(guī)避的安全風險，開發(fā)更適合工業(yè)化生產(chǎn)的綠色環(huán)保工藝。

1 物料性質(zhì)分析

物料性質(zhì)了解越透徹，工藝安全風險評估及控制措施才越有針對性，操作工人的培訓才能更落地。一般固體物料應關(guān)注易燃性、易制爆性、強氧化還原性、強腐蝕性、遇濕自燃性、高毒劇毒等性質(zhì)。溶劑及試劑除關(guān)注上述描述的性質(zhì)外，還應關(guān)注“三點兩限”，即閃點、沸點、熔點(或凝固點)以及與空氣混合的爆炸上下限。特殊物料還應關(guān)注其存儲條件、可能發(fā)生的失控反應及其安全防范措施，而對某些特定化合物必要時還應做化工反應篩選測試[8-10]。

高能化合物。乙炔基化合物、金屬乙炔化合物、偶氮化合物、重氮化合物、亞硝基化合物、次氯酸鹽、硝基化合物、過氧化物、亞硝烷烴、羥胺鹽、氯酸鹽、高氯酸化合物等都是高能分子結(jié)構(gòu)的化合物[10]。上述部分官能團因具有很好的活性或中間轉(zhuǎn)化效果，在原料藥生產(chǎn)中日常遇到。此類化合物的危害測試往往需要委外且周期相對較長，企業(yè)往往采用經(jīng)驗放大和加強防護規(guī)避可能產(chǎn)生的安全風險。對此類化合物的使用，建議最好至少進行DSC/DTA測試以確認起始放熱溫度，為后續(xù)放大和必要的安全防范提供數(shù)據(jù)支撐。

過氧化物。過氧化物因過氧鍵不穩(wěn)定導致其具有典型的分解爆炸性和易燃性，但此類反應在某些原料藥生產(chǎn)中無法完全避免。因此應關(guān)注過氧化物使用過程中的風險評估(比如應規(guī)避過熱、高濃度濃縮、振動等生產(chǎn)操作)，必要的后處理淬滅是比較現(xiàn)實做法。工藝中涉及的酚類、醚類(比如四氫呋喃、異丙醚等)、異丙醇等物質(zhì)在濃度過高(比如濃縮)易氧化成過氧化物，操作不當會導致爆炸，此類試劑規(guī)定短效期或在使用前進行過氧化物檢測是規(guī)避風險的現(xiàn)實做法。

物料靜電性。靜電對生產(chǎn)設備和生產(chǎn)工藝具有很大的危險性和危害性，相關(guān)文獻[11-12]提出了在工程設計以及環(huán)境控制方面的防靜電技術(shù)，比如靜電接地、增加環(huán)境濕度、人體帶電防范等實用措施，但沒有涉及防范物料靜電。生產(chǎn)工藝開發(fā)前期應關(guān)注此方面的性質(zhì)，因工藝不同，相關(guān)物料的靜電放電時間不同?，F(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明正庚烷優(yōu)于正己烷、水優(yōu)于甲醇的靜電放電時間[13]。

溶劑選擇。選擇適當?shù)娜軇┎坏蓽p少三廢、降低安全風險，更能提升產(chǎn)品品質(zhì)。工藝溶劑應盡可能選擇三類溶劑，避免使用二類溶劑，杜絕使用一類溶劑，比如可用乙醇替代甲醇、甲苯替代苯等。從生產(chǎn)安全角度考慮，盡量避免使用易燃易爆、高毒溶劑，比如可用正庚烷替代正己烷、甲基叔丁基醚替代異丙醚等。從三廢處理角度考慮，盡量選擇低毒易于處理的溶劑，比如N-甲基吡咯烷酮替代六甲基二磷酰三胺、1，2-丙二醇替代乙二醇等。總之，工業(yè)化生產(chǎn)工藝中的溶劑選擇應遵循安全低毒、易于放大、便于處理的原則。

試劑選擇。理想的試劑不但能夠高產(chǎn)率生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品，并且能夠使后處理和分離操作最簡化，極大程度降低工業(yè)化生產(chǎn)安全風險。工藝開發(fā)者應在工藝開發(fā)前期盡量規(guī)避一些高腐蝕、選擇性毒素代謝、強親電性、高活性試劑的使用。比如，規(guī)避強腐蝕性酰氯的使用、規(guī)避代謝毒素氰化物的使用、規(guī)避可與蛋白和遺傳物質(zhì)發(fā)生強共價修飾親電試劑的使用等。再比如，采用正己基鋰或正辛基鋰替代正丁基鋰就相對安全得多，因正己基鋰或正辛基鋰不易著火且可以在室溫下存儲[13]。

2 反應平衡分析

反應過程是放大生產(chǎn)中極易引發(fā)安全事故的環(huán)節(jié)，因此，生產(chǎn)前必要的反應平衡安全評估尤其重要。挑戰(zhàn)必要的反應失控和同原理設備的逐級放大是兩種現(xiàn)實有效做法，而此兩種做法的前提均基于反應平衡分析。下面舉例說明基于反應平衡分析的重要性：南方某廠在生產(chǎn)2，4-二硝基氟苯減壓蒸餾過程后放空時發(fā)生爆炸，該步反應過程可簡化如圖1所示，從圖1簡化反應式似乎看不出太多安全隱患，但若從反應平衡分析看，該步至少存在如下風險：(1)硝基類化合物風險：硝基類物質(zhì)本身就不穩(wěn)定，其使用前應有合適的存儲條件，使用時應有相應的防范措施；(2)反應的復雜性：看似反應中氟原子取代了氯原子，實則反應中可能物料中水分與氯苯或產(chǎn)物氟苯的水解反應。DMSO中可能殘留的二甲硫醚與氯苯或氟苯反應以及相應產(chǎn)物的氧化反應；(3)副產(chǎn)物的高風險性，比如副產(chǎn)物相應苯酚生成的過氧化物，相應的反應如圖2所示。該事件回溯分析時，其爆炸原因應主要發(fā)生了如圖2的系列失控反應，即反應釜產(chǎn)物中殘留一定量的二硝基酚(化合物1)，放空時高溫氧化成過氧化物(化合物2)，而過氧化物高溫下分解導致反應失控爆炸。

圖2 體系中發(fā)生的水解和氧化反應

圖1 2,4-二硝基氟苯生產(chǎn)工藝

3 后處理操作分析

后處理操作是指反應完成后至產(chǎn)品分離前所有操作的總稱。反應后處理操作主要包括淬滅、吸附、離心、濃縮、酸堿中和、萃取以及重結(jié)晶或柱層析純化等。后處理操作的風險分析應基于反應平衡分析進行，比如上述實例中的反應平衡分析，若反應前控制物料水分并通過挑戰(zhàn)試驗找出可接受的水分標準便可有效控制二硝基酚產(chǎn)生。即便物料中有少量水分，但若破空時采取氮氣替代空氣也能有效杜絕二硝基酚的后續(xù)氧化。亦或改進工藝，在2，4-二硝基氟苯后處理中加入堿液洗滌去除二硝基酚也能有效控制風險。再比如氧化反應或還原反應的后處理，應全面分析可能發(fā)生的所有氧化還原副產(chǎn)物，淬滅和降溫是必須采取的后處理操作。另外，濃縮后處理應評估濃縮時間、溫度、濃度在濃縮終點可能帶來的潛在風險，尤其應避免過氧化物的濃縮處理。而高速離心操作可能產(chǎn)生靜電，不能吝嗇惰性氣體的使用，應在任何有機化學品離心時加入氮氣防護，以避免不必要的安全風險。在酸堿中和應注意過程放熱、產(chǎn)氣以及氣體性質(zhì)和氣量大小，安裝必要的尾氣吸收或采用必要的安全排放設施，有效降低安全風險?？傊?，后處理操作分析一是結(jié)合反應平衡分析進行，二是不要吝嗇惰性氣體使用，三是做好勞動防護，四是安裝必要的緩沖吸收裝置。

4 三廢處理

化工生產(chǎn)中間體或成品的同時，也產(chǎn)生了相應的廢水、廢氣和廢渣，這些物質(zhì)是化學反應過程中生成的，均有不同程度的危害性?，F(xiàn)階段我國全面開始實行環(huán)保一票否決制，不管任何企業(yè)，只要環(huán)保不達標，就不允許生產(chǎn)營業(yè)[14]。文獻[15-17]從傳統(tǒng)和前沿研究報道了三廢處理技術(shù)，本文從日常生產(chǎn)安全操作方面做以下簡要闡述，生產(chǎn)產(chǎn)生的廢水應經(jīng)必要的滅活處理，不應含有過氧化物、易產(chǎn)生氣體試劑(比如含有一定的碳酸鹽類)。產(chǎn)生的廢氣應經(jīng)過冷凝吸附處理排放。產(chǎn)生的廢渣應避免致敏性物料、易燃易爆物料，必要的活性物料應進行回收或滅活處理后交由相關(guān)環(huán)保部門處理。除必要的三廢處理技術(shù)外，三廢的源頭在于工業(yè)化工藝，研發(fā)工作者應從原材料出發(fā)，盡量選擇能耗小無污染的原材料和工藝路線，最大限度的降低三廢產(chǎn)生，實現(xiàn)綠色化生產(chǎn)。

5 結(jié)語

本文從物料性質(zhì)、反應平衡、后處理操作和三廢處理等方面闡述了工藝安全評估的現(xiàn)實做法，以便提升從業(yè)人員安全意識、提高生產(chǎn)安全性、保障人員生命安全，最大限度降低財產(chǎn)損失。同時也能夠有效引導工藝研發(fā)者在工藝開發(fā)前期應規(guī)避的安全風險，開發(fā)更適合工業(yè)化生產(chǎn)的綠色環(huán)保工藝。