黃鳧卿，倪 強(qiáng)，陳武榮

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是世界第五大癌癥，通常預(yù)后不良。外科手術(shù)切除術(shù)是治療肝癌的首選方法，但手術(shù)應(yīng)激會導(dǎo)致代謝和神經(jīng)內(nèi)分泌變化，可能使細(xì)胞免疫受損，引起腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[1]。動物和人類癌癥細(xì)胞系研究中越來越多的證據(jù)表明，各種麻醉劑可以不同的方式影響免疫系統(tǒng)。研究表明，揮發(fā)性麻醉劑具有促炎性，可能改變免疫過程，從而增加癌癥的發(fā)病率[2]。亦有相關(guān)研究提示丙泊酚麻醉對改善患者的預(yù)后可能具有積極的作用[3]。

丙泊酚是一種廣泛使用的麻醉劑，可減少局部缺血再灌注條件下的自由基產(chǎn)生[4]。肝癌肝部分切除術(shù)常需要夾閉血管進(jìn)行斷流，導(dǎo)致缺血再灌注損傷，引起肝細(xì)胞死亡和自由基產(chǎn)生[5]，可能影響術(shù)后肝功能及遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究旨在比較丙泊酚與地氟醚麻醉對肝癌肝部分切除術(shù)后患者肝功能及遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年3月至2018年3月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院接受肝切除手術(shù)的80例肝癌患者作為研究對象，均未進(jìn)行術(shù)前放化療。于術(shù)前1 d完成麻醉前檢查后，按照麻醉方法，分為丙泊酚組和地氟醚組，每組40例。2組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。術(shù)后隨訪50個月，記錄患者生存時間、術(shù)后復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡范圍25～72歲；(2)具有肝癌明確病理診斷；(3)符合手術(shù)指征，均實施腹腔鏡下左半肝切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤直徑 ≥ 5 cm；(2)有肝外轉(zhuǎn)移病灶。

表1 2組肝癌患者的臨床一般資料比較(例)

1.2 麻醉方法 丙泊酚組患者麻醉由依托咪酯(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020511，0.3 mg/kg)，舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20054171，0.3～0.5 μg/kg)和阿曲庫銨(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061298，0.6 mg/kg)靜脈推注誘導(dǎo)，并用丙泊酚3～6 mg/(kg·h)維持。地氟醚組患者麻醉由依托咪酯(0.3 mg/kg)，舒芬太尼(0.3～0.5 μg/kg)和阿曲庫銨(0.6 mg/kg)誘導(dǎo)，并用地氟醚(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070172)吸入維持，其最小肺泡濃度為(0.7～1.0)%。

全部患者均使用空氣/氧氣混合氣進(jìn)行通氣，氧濃度分?jǐn)?shù)(FiO2)為0.4，保持呼氣末二氧化碳分壓范圍為30～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和末梢血氧飽和度(SpO2)≥97%。

1.3 手術(shù)方法 患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，從臍下做一切口穿刺建立CO2氣腹，腹壓維持于12～15 mmHg。置入腹腔鏡，用電刀在腫瘤邊緣2 cm處進(jìn)行標(biāo)記，分離腫瘤后使用氬氣刀止血，對腹腔徹底清洗、放置引流管，關(guān)閉切口。2組患者均由同組醫(yī)生手術(shù)，術(shù)后均連接鎮(zhèn)痛泵。以舒芬太尼0.8 μg/(kg·d)、凱紛100.0 mg、昂丹司瓊16.0 mg及生理鹽水，配置成100 ml溶液作為圍術(shù)期鎮(zhèn)痛藥。

1.4 檢測指標(biāo) 檢測2組患者麻醉前及肝血管平滑肌松弛后120 min時血漿α-谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(α-GST)水平，并監(jiān)測患者術(shù)后第1、2、5和10天血漿門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平變化情況，評估患者肝損傷水平；術(shù)后第2天檢測2組患者單乙基甘氨酰亞胺(MEGX)水平，并監(jiān)測術(shù)后第1、2、5和10天患者凝血酶原時間和血漿因子V水平，評估患者肝臟代謝功能恢復(fù)情況。觀察比較2組患者遠(yuǎn)期生存率。

表3 2組患者血漿門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平比較(x±s)

表4 2組患者凝血酶原時間和血漿凝血因子V水平比較(x±s)

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。使用Kaplan-Meier對2組患者進(jìn)行生存分析。計量數(shù)據(jù)以(x±s)表示。組間比較采用Student′s t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝損傷水平比較 在肝血管松弛后120 min，丙泊酚組的血漿α-GST水平低于地氟醚組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表2。2組患者血漿AST和ALT水平變化趨勢一致，均于術(shù)后第1天達(dá)到最大值，此后隨時間逐漸下降，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)，見表3。

表2 2組患者血漿α-GST水平比較(μg/L，x±s)

2.2 肝臟代謝功能恢復(fù)情況比較 術(shù)后第2天，丙泊酚組患者M(jìn)EGX水平[(0.09±0.03) mg/L]高于地氟醚組[(0.04±0.01) mg/L]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組患者凝血酶原時間和血漿凝血因子V變化趨勢一致，均隨時間降低，術(shù)后第1天達(dá)到最低值，并在術(shù)后第5天血漿凝血因子V恢復(fù)至術(shù)前水平，術(shù)后第10天凝血酶原時間恢復(fù)至術(shù)前水平，組間無明顯差異。見表4。

2.3 遠(yuǎn)期生存率比較 丙泊酚組患者無瘤生存時間和總體生存時間均高于地氟醚組(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者遠(yuǎn)期生存率比較(月，x±s)

3 討論

本研究結(jié)果提示，在肝血管松弛后120 min，丙泊酚組患者α-GST血漿濃度低于地氟醚組(P<0.05)；術(shù)后第2天，丙泊酚組的MEGX濃度高于地氟醚組(P<0.05)。α-GST是在肝切除期間檢測早期肝細(xì)胞損傷的最敏感的指標(biāo)之一[6]。與傳統(tǒng)的酶標(biāo)志物ALT(半衰期約48 h)和AST(半衰期約20 h)相比，其半衰期僅約60 min，因此更具檢測優(yōu)勢[7]。與丙泊酚組相比，地氟醚組患者血漿α-GST短時間內(nèi)增加更為顯著，但2組間未見AST和ALT血漿水平的差異。MEGX檢測是一項實時動態(tài)肝功能測試，廣泛與已建立的靜態(tài)試驗指標(biāo)(如轉(zhuǎn)氨酶、凝血因子等)結(jié)合使用[8]。本研究評估并比較了術(shù)后早期(第2天)2組患者的MEGX水平，并通過監(jiān)測術(shù)后第1～10天患者的凝血酶原時間和血漿因子V水平評估患者肝臟代謝功能恢復(fù)情況。結(jié)果顯示，丙泊酚可顯著促進(jìn)MEGX的形成，但對凝血酶原時間和血漿因子V水平變化無明顯影響。與地氟醚組相比，丙泊酚組患者肝代謝功能恢復(fù)更為顯著，提示丙泊酚具有對肝損傷的保護(hù)作用。

基于丙泊酚減輕肝損傷及改善肝功能的作用，已有較多研究表明丙泊酚可抑制肝癌進(jìn)程，丙泊酚麻醉與肝細(xì)胞癌患者行肝切除術(shù)后較好的生存率密切相關(guān)。不同的麻醉可以不同的方式影響免疫系統(tǒng)，有研究[9]報道丙泊酚可通過下調(diào)miR-374a、miR-199a等機(jī)制抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。最近的一項研究表明，異氟醚麻醉增加了胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor, IGF)的表達(dá)，IGF的過度表達(dá)有助于細(xì)胞周期的進(jìn)展和細(xì)胞凋亡的抑制，并可能增加癌細(xì)胞的存活率[10]。與地氟醚麻醉相比，用于肝癌患者肝切除術(shù)的異丙酚麻醉與更好的生存率、更低的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率相關(guān)[11]。因此，丙泊酚麻醉的患者預(yù)后優(yōu)于地氟醚麻醉的患者有一定的理論依據(jù)。本研究結(jié)果提示丙泊酚組患者無瘤生存時間和總體生存時間顯著高于地氟醚組，與既往研究結(jié)果一致。