曹振平，周榮生

(合肥市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，安徽 合肥 230022)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠中晚期特有的并發(fā)癥，主要是以全身皮膚瘙癢、伴有血清總膽汁酸(total bile acid，TBA)等生化指標(biāo)異常為特征[1]。具有毒性作用的膽汁酸在孕婦及胎兒體內(nèi)蓄積，可使胎兒宮內(nèi)死亡及圍產(chǎn)兒發(fā)病率明顯升高，同時(shí)可引起早產(chǎn)、羊水糞染、胎兒宮內(nèi)窘迫、生長(zhǎng)發(fā)育受限、不能預(yù)測(cè)的突發(fā)胎死宮內(nèi)、新生兒顱內(nèi)出血等不良結(jié)局。大多數(shù)ICP患者的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase AST)輕至中度升高，肝功能的損害可使維生素K的吸收減少，導(dǎo)致產(chǎn)后出血。目前主要以降低血膽酸水平、保肝及緩解瘙癢癥狀，同時(shí)降低圍產(chǎn)期母嬰風(fēng)險(xiǎn)為臨床治療目的。常用的中藥有茵梔黃、茵陳蒿湯等，西藥有熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸及還原性谷胱甘肽等。臨床單純使用西藥治療案例較多，但臨床采用茵梔黃結(jié)合多種西藥治療報(bào)道的樣本量還不夠大，研究設(shè)計(jì)還不夠嚴(yán)謹(jǐn)。為進(jìn)一步探討中西醫(yī)結(jié)合治療方案的療效及可靠性，筆者觀察了茵梔黃聯(lián)合腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸治療ICP的療效，并同時(shí)分析其母嬰結(jié)局，為臨床診治ICP提供參考依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》[2]中的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。①出現(xiàn)其他原因無(wú)法解釋的皮膚瘙癢；②空腹血TBA≥10 μmol/L；③膽汁酸水平正常，但有其他原因無(wú)法解釋的肝功能異常，主要是血清ALT和AST輕、中度升高，可伴有谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyl transpeptidase，GGT)和膽紅素水平升高；④皮膚瘙癢多在產(chǎn)后24～48 h消退，肝功能在分娩后4～6周恢復(fù)正常。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合ICP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；②孕前和孕早期肝功能正常；③年齡為18～44歲；④所有患者符合《中醫(yī)婦科學(xué)》中制定的肝膽濕熱型ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。主癥：皮膚瘙癢，舌苔厚，口干；次癥：煩熱易怒，食欲不振，惡心嘔吐，小便黃，便秘。具備至少2個(gè)主癥和3個(gè)次癥，即可明確診斷。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并膽結(jié)石、膽囊炎、胰腺炎、脂肪肝及病毒性肝炎且肝功能異常；②合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；③入院后即出現(xiàn)胎兒窘迫，病情較重需立即終止妊娠者。

1.4 一般資料 選取2016年1月至2020年4月在合肥市第三人民醫(yī)院婦產(chǎn)科就診治療并隨訪分娩結(jié)局的60例ICP患者作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組及對(duì)照組，每組30例。觀察組平均年齡(28.70±4.39)歲；平均延長(zhǎng)孕周為(6.43±4.01)周；初產(chǎn)婦13例，經(jīng)產(chǎn)婦17例。對(duì)照組平均年齡(29.40±5.20)歲；平均延長(zhǎng)孕周為(2.37±1.97)周；初產(chǎn)婦17例，經(jīng)產(chǎn)婦13例。兩組患者年齡、初產(chǎn)經(jīng)產(chǎn)情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(年齡：Z=0.560，P=0.580；初產(chǎn)經(jīng)產(chǎn)情況：χ2=1.067，P=0.302)；觀察組延長(zhǎng)孕周大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(延長(zhǎng)孕周：Z=-4.89，P=0.000)。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組給予熊去氧膽酸每日15 mg/kg，每日3～4次，口服。腺苷蛋氨酸，每次500 mg，每日2次，靜脈滴注；還原型谷胱甘肽2.4 g，每日1次，靜脈滴注。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加茵梔黃口服液，每次10 mL，每日3次。連續(xù)用藥10 d為1個(gè)療程。同時(shí)給予氧氣、維生素C及能量等，小于34周者予地塞米松促胎肺成熟，加強(qiáng)胎心監(jiān)護(hù)，如出現(xiàn)胎兒窘迫或病情加重，應(yīng)及時(shí)終止妊娠，終止妊娠前給予維生素K1防止出血。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 兩組患者血清TBA、ALT、AST及總膽紅素(total bilirubin，TBIL)水平比較 應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者治療前后血清TBA、ALT、AST及TBIL水平變化情況，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行比較。

2.2.2 兩組患者瘙癢癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及基于瘙癢癥狀的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 收集兩組ICP患者治療前后瘙癢評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]：0分，無(wú)瘙癢；1分，輕度瘙癢，無(wú)需搔抓、無(wú)抓痕；2分，四肢或腹部中度瘙癢，輕微搔抓后緩解，有明顯抓痕；3分，四肢或腹部重度瘙癢，需持續(xù)搔抓后緩解，見(jiàn)明顯抓痕，嚴(yán)重影響睡眠及日常活動(dòng)。4分，全身皮膚極度瘙癢，持續(xù)搔抓仍無(wú)法緩解?；陴W癥狀的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：顯效，瘙癢癥狀評(píng)分下降2分以上；有效：瘙癢癥狀評(píng)分下降1分；無(wú)效：瘙癢癥狀評(píng)分無(wú)下降甚至加重。

2.2.3 母嬰結(jié)局分析 統(tǒng)計(jì)兩組患者產(chǎn)后24 h出血量、羊水是否污染、早產(chǎn)發(fā)生率、新生兒體質(zhì)量及轉(zhuǎn)入新生兒病房率。羊水糞染分度依據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》(第9版)中的羊水糞染診斷標(biāo)準(zhǔn)。早產(chǎn)診斷：妊娠終止時(shí)間<37周為早產(chǎn)。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者血清TBA、ALT、AST及TBIL水平比較 治療前兩組患者血清TBA、ALT、AST及TBIL水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者血清TBA、ALT、AST及TBIL水平較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且兩組患者治療前后TBIL差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清TBA、ALT、AST及TBIL水平比較

3.2 兩組患者瘙癢癥狀評(píng)分比較 治療前兩組患者瘙癢癥狀評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者瘙癢癥狀均有緩解，且觀察組緩解程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者瘙癢癥狀評(píng)分比較

3.3 兩組基于瘙癢癥狀評(píng)分的臨床療效比較 兩組患者基于瘙庠癥狀評(píng)分的療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表3。

表3 兩組基于瘙庠癥狀評(píng)分的臨床療效比較

3.4 兩組患者母嬰結(jié)局比較 觀察組患者產(chǎn)后24 h出血量明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組早產(chǎn)兒發(fā)生率[對(duì)照組22例(73.33%)，觀察組14例(45.67%)]及轉(zhuǎn)入新生兒病房率[對(duì)照組18例(60.00%)，觀察組10例(33.33%)]比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組羊水糞染率[對(duì)照組12例(40.00%)，觀察組10例(33.33%)]及新生兒體質(zhì)量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者母嬰結(jié)局比較

4 討論

ICP母嬰不良結(jié)局的發(fā)生機(jī)制尚不明確，多項(xiàng)研究表明，孕期高水平的雌激素在ICP的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起到重要作用[5-6]。ICP主要危害新生兒，會(huì)增加發(fā)生宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎兒窘迫、窒息的風(fēng)險(xiǎn)。目前公認(rèn)該病與膽汁酸升高有關(guān)，且主要與TBA的升高關(guān)系密切[7]。ICP孕婦胎兒體內(nèi)的膽汁酸也同樣升高，長(zhǎng)時(shí)間蓄積后，可對(duì)胎兒造成不利影響，如引起羊水污染、胎兒宮內(nèi)低氧、死胎、早產(chǎn)及窒息[6]，甚至導(dǎo)致宮內(nèi)猝死。作為連接母體和胎兒血液循環(huán)的胎盤(pán)組織，其中膽汁酸升高，膽酸鹽能增加胎盤(pán)絨毛間隙，從而增加了血清TBIL對(duì)孕婦子宮平滑肌的刺激，引起早產(chǎn)等。熊去氧膽酸由鵝脫氧膽酸代謝而成，是臨床常用的抑制膽酸藥物，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸內(nèi)膽酸吸收，從而促進(jìn)血清膽酸的降低，同時(shí)對(duì)肝臟具有多重保護(hù)作用，通過(guò)抑制ICP患者膽汁酸的分泌來(lái)提升肝臟抗細(xì)胞毒作用能力，但單純使用該藥治療，病情容易反復(fù)[8]。孕晚期雌激素水平是非孕期的300倍，肝臟對(duì)妊娠生理性增加的雌激素反應(yīng)性過(guò)強(qiáng)，雌激素可以導(dǎo)致膽汁酸轉(zhuǎn)移受阻，造成膽汁淤積[9]。腺苷蛋氨酸是一種生理活性分子，參與體內(nèi)多種生化反應(yīng)。其降低膽汁酸的機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)腺苷蛋氨酸-依賴性質(zhì)膜磷脂的合成，恢復(fù)肝鈉鉀三磷酸腺苷酶活性，加強(qiáng)雌激素滅活，降低對(duì)膽鹽成分的影響，從而改善膽汁酸代謝能力，減輕毒物及膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞的損害，加強(qiáng)肝臟再生功能，緩解皮膚瘙癢癥狀[10]。目前，國(guó)內(nèi)西醫(yī)臨床治療ICP多以熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，研究結(jié)果[11-12]也表明，治療后瘙癢癥狀均能緩解，同時(shí)降低血TBIL及護(hù)肝效果。但仍無(wú)法治愈，停藥后病情易反彈，且對(duì)于早發(fā)型患者療效欠佳。

ICP屬于中醫(yī)學(xué)“妊娠身癢”“子黃”范疇。其病因病機(jī)在于肝膽濕熱，濕熱熏蒸肝膽使膽汁外溢，浸漬皮膚，多表現(xiàn)為身目俱黃，色鮮明如橘色，伴有全身皮膚瘙癢，疲乏無(wú)力，胸脘痞滿，口渴溲黃，便結(jié)等。治療上主要給予清熱解毒、退黃安胎。茵梔黃口服液以茵陳為君藥，具有清利濕熱、退黃利膽的作用。其有效成分為茵陳多肽，可激活吞噬細(xì)胞，減輕膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞的毒性損害，保護(hù)肝功能。梔子為臣藥，歸三焦經(jīng)，善清三焦?jié)駸?，有解毒除煩的作用，其促進(jìn)膽囊的收縮，加快膽紅素排出。黃芩有清熱燥濕、安胎之功效，可抑制肝微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，能減輕膽汁酸對(duì)肝細(xì)胞的損傷。再佐以有清熱解毒作用的金銀花，諸藥合用，共同起到清熱利濕、解毒退黃安胎的作用。中醫(yī)臨床上應(yīng)用茵梔黃不僅可以治療ICP，還可以通過(guò)改善孕期孕婦各項(xiàng)生化指標(biāo)，降低新生兒黃疸的發(fā)生，且對(duì)于患有黃疸的新生兒采用熏蒸法降低新生兒血清總膽紅素水平，縮短黃疸消退時(shí)間[13-14]。ICP發(fā)病后，膽汁淤積致使膽管阻塞，肝細(xì)胞受損，其中ALT敏感性最高，可迅速增加。TBA和TBIL也異常升高。多項(xiàng)研究[10，15]表明，聯(lián)合腺苷蛋氯酸、熊去氧膽酸治療可顯著緩解皮膚瘙癢癥狀，二者合用，發(fā)揮協(xié)同作用，從而提高療效。本研究也發(fā)現(xiàn)，兩組治療后患者的瘙癢癥狀均較前緩解，血清TBA、ALT、AST及TBIL水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，且觀察組對(duì)瘙癢癥狀的緩解療效更為顯著(P<0.05)。研究結(jié)果表明，加用茵梔黃口服液后3種藥物聯(lián)合治療比單純兩種西藥聯(lián)合更能進(jìn)一步改善臨床癥狀，這與茵梔黃口服液具有保肝、退黃、利膽等作用有關(guān)。膽汁酸沉積于胎盤(pán)中，可導(dǎo)致胎盤(pán)功能不良，引起胎兒窘迫、早產(chǎn)、羊水糞染等。ICP患者肝功能異常導(dǎo)致凝血因子缺乏，容易引起產(chǎn)后出血。本研究對(duì)治療后母嬰結(jié)局分析發(fā)現(xiàn)，加用了茵梔黃的觀察組胎兒孕周明顯延長(zhǎng)，且患者產(chǎn)后24 h出血量少于兩藥聯(lián)合的對(duì)照組(P<0.05)。觀察組早產(chǎn)及轉(zhuǎn)入新生兒病房率顯著低于對(duì)照組，考慮系茵梔黃聯(lián)合熊去氧及腺苷蛋氨酸治療，具有更好地降低膽酸及保護(hù)肝功能作用，繼而能更有效降低母嬰風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療ICP，在緩解瘙癢癥狀及降低血清生化指標(biāo)方面具有顯著療效，同時(shí)可以延長(zhǎng)胎兒孕周，降低早產(chǎn)、新生兒羊水糞染率和產(chǎn)后出血量，優(yōu)于單純給予西藥治療。其臨床療效確切，可明顯改善妊娠結(jié)局，有利于降低圍產(chǎn)期母嬰風(fēng)險(xiǎn)。