童星麗，談 勇，郭銀華，殷燕云，聶曉偉

(1.江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210000；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是目前女性生殖內(nèi)分泌科疾病中常見的疾病之一，同時也屬于疑難雜癥，在育齡期婦女中發(fā)病率為4%～8%，占排卵障礙性不孕的50%～70%[1]。其主要臨床特征是持續(xù)排卵障礙、高雄激素血癥、胰島素抵抗和肥胖等。臨床治療包括一般治療、促排卵治療、腹腔鏡卵巢打孔術(shù)、輔助生殖技術(shù)等。在臨床治療過程中多次促排卵治療失敗未孕，或輸卵管因素不孕，或合并男方因素等，會進(jìn)入體外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET)周期治療。近20年來，輔助生殖技術(shù)快速發(fā)展，解決了臨床一部分PCOS患者的助孕問題。但在IVF促排卵過程中，肥胖型PCOS患者往往會出現(xiàn)卵巢反應(yīng)性異常、卵子質(zhì)量差以及子宮內(nèi)膜容受性不佳的可能，及時調(diào)整代謝異常有助于臨床結(jié)局的改善。臨床觀察發(fā)現(xiàn)蒼附導(dǎo)痰湯對肥胖型PCOS有良好的療效，但缺乏IVF周期前使用蒼附導(dǎo)痰湯的臨床療效觀察報告。筆者觀察了蒼附導(dǎo)痰湯對肥胖型PCOS行IVF-ET患者臨床結(jié)局指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者均符合《多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)和診療指南介紹》[2]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)≥25 kg/m2。

1.1.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)痰濕證的診斷參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]及《中醫(yī)婦科學(xué)》[4]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：①周期延后，經(jīng)量少，經(jīng)色淡紅，質(zhì)黏膩，或逐漸閉經(jīng)，或婚久不孕，形體肥胖；②胸悶泛惡，神疲倦怠，納少痰多或帶下量多；③舌淡胖或有齒印，苔膩，脈滑。①和③為必備項，兼見②項中1項或2項，即可診斷為PCOS痰濕證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合PCOS肥胖型診斷標(biāo)準(zhǔn)且中醫(yī)辨證為痰濕證；②不孕年限>1年；③年齡22～35歲；④行拮抗劑方案IVF助孕；⑤患者可以耐受研究中相關(guān)治療，依從性好。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①夫婦雙方中一方或雙方染色體異常患者；②存在子宮因素性不孕，如子宮肌瘤(子宮黏膜下肌瘤，肌壁間肌瘤平均直徑超過4 cm，壓迫宮腔)、子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌瘤、子宮畸形(如單角子宮、雙角子宮、子宮縱膈、殘角子宮、雙子宮)；③復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；④子宮內(nèi)膜異位癥或子宮腺肌癥；⑤合并其他輔助生殖技術(shù)的禁忌證，如肝腎功能嚴(yán)重受損、嚴(yán)重心血管疾病、血栓性疾病、其他系統(tǒng)腫瘤、精神疾病。

1.4 一般資料 60例痰濕型PCOS患者均為2017年1月至2018年12月在江蘇省中醫(yī)院生殖中心就診的行拮抗劑方案IVF助孕者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組：平均年齡(28.80±3.43)歲，不孕年限(2.62±1.64)年，儲備卵泡數(shù)(antral follicle count，AFC)(31.9±4.4)個，基礎(chǔ)雌二醇(estradiol，E2)(59.77±16.30)ng/mL，基礎(chǔ)促卵泡生成素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)(6.72±1.50)mIU/mL，基礎(chǔ)促黃體生成素(luetinizing hormone，LH)(8.13±1.95)mIU/mL，基礎(chǔ)睪酮(testosterone，T)(59.20±7.67)ng/mL。對照組：平均年齡(29.57±2.61)歲，不孕年限(2.47±2.06)年，AFC(32.17±4.87)個，E2(60.60±13.52)ng/mL，F(xiàn)SH(6.53±1.32)mIU/mL，LH(8.70±1.81)mIU/mL，T(58.83±9.49)ng/mL。兩組患者一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(年齡：t=0.978，P=0.332；不孕年限：Z=-0.871，P=0.384；AFC：Z=-0.090，P=0.928；基礎(chǔ)E2：Z=-1.221，P=0.222；基礎(chǔ)FSH：Z=-0.637，P=0.524；基礎(chǔ)LH：t=1.173，P=0.245；基礎(chǔ)T：t=0.166，P=0.869)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 中藥治療方案 觀察組在進(jìn)入IVF周期前使用3個月蒼附導(dǎo)痰湯(茯苓15 g，蒼術(shù)、香附、姜半夏、陳皮、炒枳殼各10 g，炙甘草6 g，膽南星5 g，生姜3 g)，每日1劑，水煎服，早晚各1次。

2.1.2 奧利司他服用方案 觀察組及對照組均在進(jìn)入IVF周期前使用3個月奧利司他膠囊(商品名卡優(yōu)平，每片0.12 g，魯南制藥集團(tuán)股份有限公司)，餐時或餐后1 h服用，每日3次。

2.1.3 拮抗劑方案 月經(jīng)來潮，周期第2～3天查性激素及婦科陰道B型超聲，結(jié)果無異常后，每日開始皮下注射促性腺激素(gonadotropin，GN)，即注射用重組人促卵泡激素(商品名果納芬，默克雪蘭諾制藥公司，每支450 IU)100～225 IU(體質(zhì)量<60 kg，每日100～112.5 IU；體質(zhì)量≥60 kg，每日150～225 IU)，定期檢查婦科陰道B超及性激素，監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，以調(diào)整GN用量。當(dāng)有優(yōu)勢卵泡平均直徑達(dá)14 mm以后，每天皮下注射醋酸西曲瑞克(思則凱，每支0.25 mg，德國Baxter Oncology Gmb)，每日0.25 mg。當(dāng)平均直徑≥17 mm的優(yōu)勢卵泡有3個時，停止注射醋酸西曲瑞克，予以皮下注射曲普瑞林注射液[達(dá)必佳，每支0.1 mg，輝凌制藥(中國)有限公司]0.2 mg，并且肌肉注射絨毛膜促性腺激素(每支2 000 IU，麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司)2 000 IU扳機(jī)，35～36 h在婦科陰道B超引導(dǎo)下穿刺取卵。

2.1.4 胚胎冷凍方案 所有患者均不實施鮮胚移植，第3天優(yōu)質(zhì)胚胎冷凍1枚或2枚后，剩余胚胎繼續(xù)培養(yǎng)。根據(jù)Gardner等[5]制定的分級方法，以囊胚腔的大小和是否孵化將囊胚的發(fā)育分為6個時期，其中將3BC及以上的囊胚歸于可利用囊胚。將3BC以上級別的囊胚再行冷凍。按照2011年伊斯坦布爾專家共識[6]對第3天胚胎進(jìn)行評分。

2.1.5 移植人工周期方案 所有擬行凍胚移植的患者，在月經(jīng)周期第3天行B超監(jiān)測子宮附件未見明顯異常后，予以戊酸雌二醇片(商品名補(bǔ)佳樂，每片1 mg，德國拜耳醫(yī)藥)，每次2 mg，每日2次，口服，4 d后監(jiān)測陰道B超，觀察子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)，根據(jù)子宮內(nèi)膜厚度適當(dāng)調(diào)整戊酸雌二醇劑量。直至子宮內(nèi)膜厚度8 mm以上，予以地屈孕酮(商品名達(dá)芙通，每片10 mg，Abbott Biologicals B.V.)10 mg口服，每日3次。同時予以黃體酮軟膠囊(商品名安琪坦，每片100 mg，Besins Manufacturing Belgium)200 mg，陰道塞藥進(jìn)行內(nèi)膜轉(zhuǎn)化，每日2次，轉(zhuǎn)化日第3天或第5天行第3天胚胎或者囊胚移植。

2.2 指標(biāo)觀察方法

2.2.1 血脂、BMI 治療前后分別檢測三酰甘油(triglyceride,TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)水平和BMI。BMI測定：所有患者需要清晨7點空腹、脫鞋、免冠，僅著內(nèi)衣進(jìn)行身高和體質(zhì)量的測量。

2.2.2 IVF結(jié)局指標(biāo) 觀察GN使用時間、GN總量、獲卵數(shù)、雙原核受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率。GN總量：該患者使用GN的總和；GN時間：患者使用GN的天數(shù)總和；雙原核受精率=雙原核受精數(shù)/獲卵數(shù)×100%；優(yōu)質(zhì)胚胎率=優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)/雙原核受精數(shù)×100%。

2.2.3 凍胚移植(frozen embryo transplantation, FET)結(jié)局指標(biāo) 觀察FET轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度、移植胚胎數(shù)、FET累計臨床妊娠率、FET早期流產(chǎn)率。累計臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期數(shù)×100%；早期流產(chǎn)率=早期流產(chǎn)周期數(shù)/臨床妊娠周期數(shù)×100%。

2.2.4 性激素水平 兩組患者于治療前月經(jīng)周期第2～4天早晨空腹抽取靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，取血清，后置-80 ℃冰箱保存。采用化學(xué)發(fā)光法測定血清中T、E2、LH、FSH水平。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后BMI及血脂水平比較 兩組患者治療前BMI及血脂水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后BMI、TG、TC、LDL-C均顯著下降(P<0.05)，HDL-C顯著上升(P<0.05)；觀察組BMI、TG、TC降低程度顯著大于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后BMI和血脂水平比較

3.2 兩組患者IVF臨床結(jié)局比較 與對照組比較，觀察組患者GN總量、GN使用時間均顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組獲卵數(shù)多于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。觀察組雙原核受精率為83.11%(364/438)，對照組雙原核受精率為67.49%(247/366)，觀察組雙原核受精率顯著大于對照組(χ2=26.663，P=0.000)；觀察組優(yōu)質(zhì)胚胎率54.12%(197/364)，對照組優(yōu)質(zhì)胚胎率45.34%(112/247)，觀察組優(yōu)質(zhì)胚胎率顯著大于對照組(χ2=4.535，P=0.033)。

表2 兩組患者IVF臨床結(jié)局比較

3.3 兩組患者FET臨床結(jié)局比較 兩組患者FET轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜厚度及移植胚胎數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。觀察組FET臨床妊娠19例，F(xiàn)ET臨床妊娠率為63.33%；早期流產(chǎn)1例，早期流產(chǎn)率為1/19。對照組FET臨床妊娠11例，F(xiàn)ET臨床妊娠率為36.67%；早期流產(chǎn)1例，早期流產(chǎn)率為1/11。觀察組FET臨床妊娠率顯著高于對照組(χ2=4.267，P=0.039)，兩組早期流產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2檢驗精確概率法，P=1.000)。

表3 兩組FET臨床結(jié)局比較

4 討論

PCOS患者中大約70%患有代謝綜合征[7]，提示糖脂代謝異常，肥胖型PCOS患者皮下脂肪豐富、血脂異常，可能導(dǎo)致胰島素抵抗、Ⅱ型糖尿病、高雄激素血癥等發(fā)生[8]。在中醫(yī)學(xué)中，PCOS歸屬于“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“崩漏”“不孕癥”等范疇，主要病機(jī)為脾腎兩虛、痰濕內(nèi)蘊(yùn)、瘀血阻滯等。中醫(yī)認(rèn)為“肥人多痰濕”。明代《萬氏婦人科》中有描述：“惟彼肥碩者，膏脂充滿，元寶之戶不開；挾痰者，痰涎壅滯，血海之波不流，故有過期而經(jīng)始行，或數(shù)月經(jīng)一行，及為濁、為滯、為經(jīng)閉、為無子之病。”肥胖型PCOS患者多因飲食不節(jié)、脾胃虧虛，導(dǎo)致痰濕內(nèi)生，氣血閉塞胞宮，從而出現(xiàn)閉經(jīng)、不孕、卵巢多囊樣改變等癥狀。病機(jī)關(guān)鍵是脾失健運、痰濕內(nèi)生[9]。因此，燥濕化痰是肥胖型PCOS患者的重要治則。而蒼附導(dǎo)痰湯是臨床治療肥胖型PCOS患者的經(jīng)典方劑，來源于《葉天士女科全書》，該方以二陳湯為基礎(chǔ)，主要功效是健脾燥濕、化痰行氣；脾健方可化痰濕，痰濕得化，則氣機(jī)順暢、氣血調(diào)和[10]。方中蒼術(shù)燥濕醒脾，香附、枳殼疏肝理氣調(diào)經(jīng)、開胸脅之痰，姜半夏燥濕化痰，陳皮理氣燥濕化痰，茯苓健脾化濕，生姜溫中化痰，膽南星祛濕豁痰以通血脈，炙甘草調(diào)和諸藥。而PCOS患者的肥胖、糖脂代謝異?？蓪?dǎo)致卵巢顆粒細(xì)胞增殖及發(fā)育障礙，阻礙排卵發(fā)生；同時影響子宮內(nèi)膜由增生期向分泌期轉(zhuǎn)化，降低子宮內(nèi)膜容受性。肥胖可導(dǎo)致ART助孕過程中，GN用量增加，周期取消率增高，獲卵率低，妊娠率下降，自然流產(chǎn)率增高等。促排卵過程中獲得高質(zhì)量的卵子和高評分的胚胎是良好助孕結(jié)局的首要條件。有研究[11]發(fā)現(xiàn)在促排卵過程中，肥胖患者比正常人群需要兩倍劑量的GN用量，才可以達(dá)到正常的卵巢反應(yīng)，且GN的使用時限也會延長，這與肥胖患者體內(nèi)存在過多的脂肪組織及過大的體表面積密切相關(guān)。同時研究[12]發(fā)現(xiàn)，肥胖及血脂異常會影響促排卵過程中的獲得卵子數(shù)及成熟卵子數(shù)，影響卵泡的募集、發(fā)育及成熟過程。另有研究[13]通過time-lapse技術(shù)對輔助生殖周期進(jìn)行回顧性分析，評估肥胖因素對胚胎發(fā)育潛能的影響，使用延時技術(shù)評估具有不同母體BMI狀態(tài)的胚胎形態(tài)學(xué)和形態(tài)動力學(xué)發(fā)育模式，將肥胖女性與正常女性進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)肥胖女性胚胎發(fā)育過程中達(dá)到5個卵裂球以及達(dá)到8個卵裂球的時間都明顯延長，最終影響胚胎的質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用蒼附導(dǎo)痰湯，可以有效降低PCOS患者的BMI和血脂，這可能與其改善患者體內(nèi)胰島素、瘦素等代謝以及改善氧化應(yīng)激狀態(tài)有關(guān)，從而有效改善肥胖型PCOS患者的卵子質(zhì)量，提高受精率，提高優(yōu)胚率，提高凍胚臨床妊娠率。FET早期流產(chǎn)率低于對照組，差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義，但呈良性趨勢，繼續(xù)擴(kuò)大樣本量或者延長中藥口服時間或許可帶來更好的臨床結(jié)局。

綜上所述，蒼附導(dǎo)痰湯聯(lián)合奧利司他膠囊治療肥胖型PCOS，可以促進(jìn)脂肪代謝，改善卵子質(zhì)量，提高優(yōu)胚率，改善臨床結(jié)局，是治療肥胖型PCOS患者的一種有效方式。