陳馨蕊，張亞瑞，柳鳳亭，王華慶

天津市人民醫(yī)院腫瘤診治中心/天津市中西醫(yī)結(jié)合腫瘤研究所腫瘤科，天津 300121

鹽酸安羅替尼作為一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），其主要的不良反應(yīng)為高血壓、乏力、手足皮膚反應(yīng)等，目前國內(nèi)外尚未見到安羅替尼導(dǎo)致男性乳腺發(fā)育癥的病例報(bào)告。天津市人民醫(yī)院腫瘤診治中心于2016年2月收治1例男性晚期肺腺癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，接受多個(gè)周期化療后疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），應(yīng)用安羅替尼治療后，出現(xiàn)雙側(cè)乳腺發(fā)育，催乳素水平升高，睪酮水平降低，停藥后2個(gè)月恢復(fù)正常，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者男，49歲。2016年2月因左肺腫物入院，住院后于全身麻醉下行左側(cè)開胸探查、左肺上葉+左肺下葉尖段切除術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果：腫瘤大小1.5 cm×1.0 cm，左肺中分化腺癌，周圍肺組織未見腫瘤組織殘留，支氣管斷端未見腫瘤侵及，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌，縱隔胸膜未見腫瘤組織。免疫組化結(jié)果：細(xì)胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）（+），癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）（-），甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1（+），表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）（-），Ki-67約為40%。未行術(shù)后輔助治療。2017年12月患者出現(xiàn)右腕關(guān)節(jié)腫痛，核磁共振示右側(cè)橈骨遠(yuǎn)端前內(nèi)側(cè)腫物并橈骨皮質(zhì)下結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移性腫瘤病變。正電子發(fā)射斷層成像-計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomographycomputed tomography，PET-CT）示右側(cè)氣管旁、右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性病變；左主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；左腎上腺腫塊高代謝，提示轉(zhuǎn)移；右橈骨遠(yuǎn)端高代謝，提示骨轉(zhuǎn)移。療效評(píng)價(jià)為PD。2018年1月予右橈骨骨轉(zhuǎn)移灶局部姑息性放療，處方劑量為35 Gy/14 f。

患者于2018年1—5月應(yīng)用紫杉醇、卡鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療，方案如下：紫杉醇250 mg，第1天；卡鉑500 mg，第1天；貝伐珠單抗660 mg，第1天，21天為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。療效評(píng)價(jià)為部分緩解（partial response，PR），但患者出現(xiàn)紫杉醇相關(guān)的嚴(yán)重神經(jīng)毒性。于2018年6—8月調(diào)整方案如下：貝伐珠單抗330 mg，第1天；培美曲塞1000 mg，第2天，21天為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。療效評(píng)價(jià)為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。

2018年11月復(fù)查胸部CT示雙肺散在多個(gè)小結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤；縱隔內(nèi)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)較前增大；雙側(cè)腎上腺及左腎腫物均較前增大。上腹部CT示左腎中部占位并腎門區(qū)增大淋巴結(jié)，病灶體積較前增大；雙腎上腺占位，病灶體積較前增大；肝臟多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移性病變。發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（emission computed tomography，ECT）示全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，療效評(píng)價(jià)為PD。

2018年11月至2019年2月應(yīng)用安羅替尼治療，每次12 mg，每日1次，連續(xù)服用2周，停藥1周，21天為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期?；颊呖诜?個(gè)周期安羅替尼后，出現(xiàn)雙側(cè)乳腺發(fā)育。性激素及甲狀腺激素水平如下：催乳素22.19 ng/ml（男性正常值為3.46～19.40 ng/ml），睪酮0.17 ng/ml（男性正常值為1.49～9.23 ng/ml），雌二醇40.0 pg/ml（男性正常值為11～44 pg/ml），甲狀腺功能未見異常。2個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)為SD。第4個(gè)周期結(jié)束后，復(fù)查影像學(xué)，肺、肝、腎上腺及左腎腫物均較前增大，療效評(píng)價(jià)為PD。治療期間，患者未用任何其他藥物。患者雙側(cè)乳房較未服藥時(shí)發(fā)育明顯（圖1）?；颊咭话闱闆r較差，經(jīng)商議，停用安羅替尼，改為支持治療。停藥2個(gè)月后患者乳腺發(fā)育癥狀恢復(fù)正常，復(fù)查催乳素 17.20 ng/ml，睪酮 1.54 ng/ml，雌二醇24.7 pg/ml。根據(jù)Naranjo不良反應(yīng)評(píng)分方法[1]對(duì)患者應(yīng)用安羅替尼治療期間的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果為8分，說明該不良反應(yīng)很可能是服用安羅替尼所致。

2 討論

安羅替尼是國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的1.1類抗腫瘤新藥，適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。該藥物對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor re-ceptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體β（platelet derived growth factor receptor β，PDGFRβ）和c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)具有抑制作用，能夠抑制腫瘤血管生成及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和侵襲等過程。

圖1 晚期肺腺癌患者服用安羅替尼前后的胸部CT圖像

男性乳腺發(fā)育癥是指由于生理或病理因素引起男性體內(nèi)雌激素/雄激素比例失調(diào)，導(dǎo)致體內(nèi)雌激素水平絕對(duì)或相對(duì)升高，從而出現(xiàn)乳腺導(dǎo)管及基質(zhì)增生而致的乳腺外形增大[2]。其診斷主要依賴于臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)表現(xiàn)。本例患者系晚期肺腺癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移，接受多個(gè)周期化療后病情進(jìn)展，遂應(yīng)用安羅替尼治療?；颊呒韧鶡o乳腺發(fā)育病史，開始服用安羅替尼后，患者雙側(cè)乳房彌漫性增大，其下可及發(fā)育肥大的乳腺組織，且隨著服藥周期數(shù)的增加，雙側(cè)乳房繼續(xù)增大。檢查示催乳素水平升高，睪酮水平下降。結(jié)合影像學(xué)及臨床癥狀，考慮乳腺發(fā)育。停藥2個(gè)月后，患者乳房恢復(fù)正常。排除遺傳、環(huán)境因素及其他化療藥物影響，考慮安羅替尼為患者出現(xiàn)乳腺發(fā)育癥狀的原因。

國內(nèi)外尚未見到安羅替尼導(dǎo)致男性乳腺發(fā)育癥的病例報(bào)告，其原因及機(jī)制還需要進(jìn)一步研究。但有報(bào)道顯示，38例慢性粒細(xì)胞白血病男性患者服用伊馬替尼治療6～30個(gè)月（平均25.5個(gè)月）后，其中7例患者出現(xiàn)乳腺發(fā)育[3]。c-Kit和血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）及其配體可在睪丸中表達(dá)，通過生殖細(xì)胞、支持細(xì)胞和睪丸間質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用，使睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮[3-4]。長期使用伊馬替尼可抑制睪酮的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致男性出現(xiàn)乳腺發(fā)育癥狀，與本例患者情況較為符合。

性激素在非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。研究表明，雌激素和孕激素是非小細(xì)胞肺癌重要的生長促進(jìn)劑，且雌激素受體β在女性患者中的高表達(dá)和芳香化酶在兩種性別患者中的高表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌預(yù)后不良有關(guān)[5]。因此，服用安羅替尼后患者出現(xiàn)乳腺發(fā)育癥狀是否與預(yù)后不良有關(guān)，還有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，新型小分子多靶點(diǎn)TKI安羅替尼上市不久，除觀察療效外，也應(yīng)重視該藥的不良反應(yīng)。乳腺發(fā)育癥是其可能伴隨的不良反應(yīng)之一，停藥后癥狀消失。