■ 吳大維 崔丹丹 閻 昭 柴慧婷 剛奕冰 韓娟娟韓帥瑋琦 徐震綱 顧金輝 李 寧

近年來，我國臨床研究進入了高速發(fā)展階段，特別是在以腫瘤藥物臨床試驗為代表的熱門領(lǐng)域，試驗項目和藥物數(shù)量增長趨勢明顯[1]。整個行業(yè)快速發(fā)展的新形勢，對倫理審查效率和質(zhì)量提出更高要求。我國新政策[2-3]引入“中心倫理”制度，加速了多中心臨床研究倫理審查模式的轉(zhuǎn)變。但目前對國內(nèi)醫(yī)院中心倫理制度落實現(xiàn)狀還沒有相關(guān)報道，近兩年來關(guān)于倫理審查的調(diào)研主要針對藥物臨床試驗倫理審查體系的醫(yī)療機構(gòu)管理[4]和審查能力[5]，未涉及關(guān)于接受中心倫理意見等程序的調(diào)查；另有綜述和評論探討了多中心臨床試驗的協(xié)作審查模式[6-8]，但缺乏調(diào)查數(shù)據(jù)。因此，我們開展了針對國內(nèi)102所醫(yī)院的電子問卷調(diào)查，分析了中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院倫理委員會接受中心倫理程序?qū)嵤┬Ч?，總結(jié)了2019年全國中心倫理落實情況。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象和方法

本研究的調(diào)查對象為全國26個省市共102所醫(yī)院，包括27所“重大新藥創(chuàng)制科技重大專項示范性藥物臨床評價技術(shù)平臺建設(shè)課題”承擔單位（簡稱“新藥專項課題承擔單位”），于2019年5～11月采用電子問卷進行橫斷面現(xiàn)況調(diào)查，由國家衛(wèi)生健康委員會科技教育司重大專項處和中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院向上述醫(yī)院發(fā)放和回收問卷。比較分析中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院倫理委員會2019年1月1日至12月31日接受中心倫理程序和會議審查所需時間。

1.2 數(shù)據(jù)處理

本研究調(diào)查問卷內(nèi)容包括4個模塊：醫(yī)療機構(gòu)基本情況、倫理委員會基本情況、臨床試驗門診/病房基本情況和臨床試驗項目開展情況。根據(jù)2名倫理審查相關(guān)專家的意見，篩選出與倫理審查模式及其影響因素相關(guān)的3個模塊共計15個問題納入分析（表1）。選擇倫理委員會是否接受組長單位中心倫理、是否接受區(qū)域倫理委員會2個變量作為關(guān)鍵指標，對中心倫理制度的實施情況和潛在影響因素進行分析。接受組長單位中心倫理或區(qū)域倫理定義為醫(yī)院具有接受組長單位或區(qū)域倫理委員會審查意見的程序，包括有條件接受，即醫(yī)院倫理委員會仍保留自主確定臨床研究在本院可行性并提出建議的職能[2-3,7]。

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院倫理委員會審查時間調(diào)查針對接受中心倫理和會議審查兩種程序，包括初始審查和跟蹤審查兩種審查類型，將接受中心倫理程序中資料接收到出具正式意見時間、會議審查中資料接收到上會時間和會議審查到出具正式意見時間3個變量作為關(guān)鍵指標，對比接受中心倫理程序和會議審查從資料接收到出具正式意見的總時間。

表1 納入統(tǒng)計分析的問卷內(nèi)容

1.3 統(tǒng)計分析

使用SPSS 25.0進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。描述性分析結(jié)果采用百分比、中位數(shù)等表示。中心倫理制度實施的影響因素分析采用χ2檢驗比較各分類變量的組間差別，以雙側(cè)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義；醫(yī)院開展的各類臨床研究數(shù)量和接受核查次數(shù)以中位數(shù)為界值轉(zhuǎn)換為二分類變量進行χ2檢驗。倫理委員會接受中心倫理程序和會議審查時間符合正態(tài)分布，采用獨立樣本t檢驗比較差異，以雙側(cè)P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)院臨床研究基本情況

本次調(diào)查共回收問卷92份，10所醫(yī)療機構(gòu)未回應(yīng)?；厥盏?2份問卷均為有效問卷，有效回收率為90.2%。提供有效問卷信息的92所醫(yī)院中，有90所（97.8%）是三級甲等醫(yī)院；包括30所（32.6%）腫瘤專科醫(yī)院；27所（29.3%）為新藥專項課題承擔單位，26所（28.3%）為國家臨床醫(yī)學研究中心，50所（54.3%）已經(jīng)建立了臨床研究相關(guān)激勵機制或政策。92所醫(yī)院在2018年立項的全部臨床研究中位數(shù)為49項，范圍為0～335項；其中新藥注冊臨床試驗中位數(shù)29項，范圍為0～234項；新藥注冊臨床試驗牽頭項目中位數(shù)1項，范圍為0～55項；在研臨床研究中位數(shù)59項，范圍為0～493項。上述醫(yī)院2018年接受藥監(jiān)部門核查中位數(shù)為2次，范圍為0～36次。

2.2 醫(yī)院倫理委員會和中心倫理落實情況

倫理委員會情況方面，92所醫(yī)院中能夠接受組長單位中心倫理和區(qū)域倫理意見的分別為27所（30.0%）和18所（19.6%）。28所（31.8%）醫(yī)院的倫理委員會可以進行前置審批，30所（32.6%）醫(yī)療機構(gòu)的倫理委員會獲得過認證，17所（19.5%）醫(yī)療機構(gòu)倫理會議頻次每月少于1次，55所（69.3%）為每月1次，15所（17.2%）每月大于1次。能夠同時實施接受組長單位中心倫理和區(qū)域倫理程序的醫(yī)院有14所（15.2%），均為三甲醫(yī)院，有3所腫瘤?？漆t(yī)院、7所新藥專項課題承擔單位、3所臨床醫(yī)學研究中心，分布于北京（4所）、上海（3所）、安徽和四川（各2所）、江蘇和湖北以及湖南（各1所）。

2.3 中心倫理制度實施的影響因素分析

對醫(yī)院是否接受組長單位中心倫理、接受區(qū)域倫理委員會的影響因素進行相關(guān)性分析表明，27所新藥專項課題承擔單位中有13所（48.1%）接受組長單位中心倫理，比例較非課題承擔單位更高（P=0.014）。此外，有臨床研究激勵機制（P=0.047），實行前置倫理審批（P=0.022），2018年牽頭新藥注冊臨床試驗≥1項（P=0.009）和接受核查≥2次（P=0.014）的醫(yī)院接受組長單位中心倫理比例更高；2018年接受核查≥2次（P=0.047）的醫(yī)院接受區(qū)域倫理比例更高（表2）。

2.4 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院接受中心倫理程序時間調(diào)查

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院倫理委員會自2018年11月開始正式實施接受中心倫理程序，程序規(guī)定醫(yī)院作為多中心臨床研究參與單位時，組長單位審查通過的新方案或方案、知情同意書等文件修訂將采用簡易程序決定是否接受中心倫理意見。2019年1月1日至12月31日，共進行接受中心倫理程序47項，包括30項初始審查、17項跟蹤審查，從資料接收到正式意見中位時間4天，范圍在1～22天。同時期共進行常規(guī)會議審查731項，包括230項初始審查、501項跟蹤審查，從資料接收到會議審查中位時間4天，范圍1～74天；從會議審查到正式意見中位時間4天，范圍在1～12天；會議審查從資料接收到正式意見合計中位時間12天，范圍在2～78天（圖1）。接收中心倫理程序從資料接收到正式意見的時間較會議審查顯著縮短（P=0.009）。

表2 中心倫理制度實施影響因素的相關(guān)性分析（n/%）

3 討論

本次調(diào)查顯示，中心倫理制度能夠顯著提升倫理審查效率，并且在國內(nèi)部分醫(yī)院已經(jīng)率先實施，以新藥專項課題承擔單位為代表的高等級研究單位接受組長單位中心倫理比例更高?，F(xiàn)階段需要進一步加強中國整體臨床研究和倫理審查能力建設(shè)，在更大范圍內(nèi)將中心倫理模式落實到位。

3.1 中心倫理制度符合國際規(guī)范，提升倫理審查效率

多中心臨床研究中心或區(qū)域倫理審查模式起源于歐美國家，在上述地區(qū)已經(jīng)成為常規(guī)程序并實行多年。2006年美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布中心倫理委員會使用指南[9]，鼓勵通過使用中心化倫理審查提高效率。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）則從2017年開始要求在美國開展的由NIH資助的多中心研究采用“單一倫理審查”制度[10-11]。除了此種獨立的中心化審查模式外，責任分擔和聯(lián)合審查也是美國常用的多中心協(xié)作審查方式[7,12]。歐盟則以獨立中心審查模式為主，多中心臨床研究需要在每個歐盟成員國獲得單一中心倫理意見，但保留研究中心不接受該意見的權(quán)利[13]。以瑞典為例，該國有1個中央倫理委員會和多個區(qū)域倫理委員會，多中心研究先在主要研究者所在地區(qū)的區(qū)域倫理委員會進行審查，通過后在全國均有效，中央倫理委員會主要處理對區(qū)域倫理意見的申訴和分歧[7]。

圖1 中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院倫理委員會接受中心倫理和會議審查程序比較

在實際審查效率方面，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院倫理審查數(shù)據(jù)已經(jīng)體現(xiàn)了接受中心倫理程序較一般會議審查的優(yōu)越性。美國REGAIN研究的多中心倫理審查過程則從項目層面說明了中心倫理制度的時間優(yōu)勢：部分參研中心也采用了接受中心倫理模式，通過簡易程序進行審查，不修改研究方案但允許知情同意書做本地化處理；這些中心從倫理申請正式受理到批準的中位時間為27天，較采取常規(guī)審查的研究中心縮短了39天[14]。

3.2 對醫(yī)院落實中心倫理制度的建議

中心倫理制度在我國的實施符合國際規(guī)范，也能夠顯著提高倫理審查效率，但本研究顯示我國醫(yī)院落實中心倫理制度的比例仍然不高，需要分析原因，探索改進措施。歐美國家推行獨立中心倫理審查制度的重要社會因素是，部分參研機構(gòu)沒有倫理委員會，或倫理委員會不具備資質(zhì)和審查能力；我國醫(yī)療機構(gòu)大多設(shè)有監(jiān)管部門備案的倫理委員會，直接對本院開展的項目負責，出于對于組長單位審查質(zhì)量的擔心、責任界定和管理銜接等問題[6,8,15]，多年來一直采用重復(fù)審查模式。在這樣的背景下，借鑒中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院和REGAIN研究倫理審查[14]的經(jīng)驗，保留參加單位倫理委員會職能，明確對于組長單位或者區(qū)域倫理委員會審查意見的認可程序在我國可能是更具操作性的中心倫理落地方式[6,8]。保留參加單位倫理審查職能也有助于積累審查經(jīng)驗，提高審查能力。

本研究結(jié)果還表明以新藥專項課題承擔單位為代表的高等級研究單位能更早推行中心倫理制度。一方面是由于他們具有深厚的臨床研究傳統(tǒng)；另一方面《新藥專項示范性藥物臨床評價技術(shù)平臺建設(shè)課題工作要求》[3]明確了對組長單位倫理意見的認可程序，充分調(diào)動了承擔單位高效開展臨床研究的能動性，對落實新政起到巨大推動作用——因此對臨床研究的重視程度和相關(guān)能力建設(shè)是醫(yī)院優(yōu)化管理程序的重要因素?，F(xiàn)階段我國臨床研究單位的分布并不均衡[1]，高等級研究單位集中于大城市，數(shù)量也有待提升。在我國醫(yī)療制度改革的縱深階段，臨床研究鼓勵政策層出不窮，各地區(qū)各級醫(yī)院均有開展臨床研究的需求，如何挖掘新興研究機構(gòu)的潛力，全面而均衡地提升中國臨床研究和倫理審查能力是監(jiān)管部門和醫(yī)院管理人員均需要考慮的關(guān)鍵問題

為解決這一問題，在國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局的指導(dǎo)下，中國醫(yī)院協(xié)會已開始積極構(gòu)建“中國醫(yī)院臨床研究能力建設(shè)體系”[16]，以期成為提高我國臨床研究整體水平的重要舉措。同時，中國醫(yī)院協(xié)會發(fā)布《中國醫(yī)院醫(yī)學倫理審查建設(shè)寧波共識》[17]，并在國家衛(wèi)生健康委員會領(lǐng)導(dǎo)和指導(dǎo)下，與國家衛(wèi)生健康委醫(yī)學倫理專家委員會辦公室組織制定了《涉及人的臨床研究倫理審查委員會建設(shè)指南（2019版）》[18]，旨在加強中國醫(yī)院倫理委員會的能力建設(shè)，促進臨床研究能力與倫理審查能力同步提升。

3.3 本研究的意義與不足

本研究在國內(nèi)首次報告了2019年全國中心倫理制度的落實現(xiàn)狀和實際審查效率，分析并提出全面落實中心倫理制度的潛在舉措，但也存在一定局限性。首先，本次調(diào)查對象數(shù)量有限，沒有覆蓋所有地區(qū)的主要醫(yī)療機構(gòu)，對中心倫理審查時間的調(diào)查也僅限于單中心，尚不足以充分展示我國倫理審查模式全景；針對倫理委員會的問題設(shè)置相對簡單，未能深入挖掘倫理審查的具體程序要點，以及未能接受中心倫理的具體原因。

4 結(jié)語

推行中心倫理制度、提升審查效率和質(zhì)量，不僅符合國家政策和國際潮流，更是迎合中國醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域高速發(fā)展和廣大患者臨床需求的必然趨勢，應(yīng)當在監(jiān)管部門和醫(yī)療機構(gòu)的齊心協(xié)力下，通過優(yōu)化方案盡快落實。