邱倩 劉東鑫 劉春法 邱捷 嚴(yán)曉峰 趙雁林

結(jié)核病目前仍是全球前10位死因之一，同時自2007年以來一直位居單一傳染性疾病死因之首。中國是全球30個高負(fù)擔(dān)國家之一，如果沒有充足的防治和研究資金投入，以及新的診斷工具和預(yù)防結(jié)核感染的新疫苗、新藥品出現(xiàn)，聯(lián)合國可持續(xù)發(fā)展目標(biāo)和終止結(jié)核病策略目標(biāo)將難以實(shí)現(xiàn)[1]。目前經(jīng)典的結(jié)核病診斷方法主要集中在結(jié)核分枝桿菌的識別上，然而，結(jié)核病的病程進(jìn)展不僅僅體現(xiàn)在疾病的病原體本身上，還由局部微生物菌群和免疫因子之間相互作用決定。

微生物菌群是一組病原微生物集落的總稱，廣泛存在于人體體表及與外界相連的腔道上，如口腔、呼吸道、腸道、泌尿生殖道等部位。既往認(rèn)為正常下呼吸道系統(tǒng)是無菌的，而近年研究證實(shí)呼吸道廣泛存在一定種類和數(shù)量的微生物，尤其集中于下呼吸道的黏膜層及上皮表面，起到維持氣道的正常結(jié)構(gòu)和功能，抵御、拮抗外襲菌群和產(chǎn)生生理活性物質(zhì)調(diào)節(jié)免疫的作用[2]。越來越多的研究認(rèn)為疾病的狀態(tài)、抗生素治療、環(huán)境因素、飲食結(jié)構(gòu)、社會人口學(xué)因素等可影響微生物菌群的類型和分布；比如，研究認(rèn)為肺結(jié)核患者和健康人群的呼吸道菌群的組成就存在差異[3-4]。而新的核酸測序技術(shù)在肺結(jié)核患者呼吸道菌群多樣性特征上的應(yīng)用，也為探索結(jié)核病的病理機(jī)制提供了新的方向。然而，在有限的相關(guān)研究中，不同研究發(fā)現(xiàn)結(jié)核病特征菌群的種類不一致，結(jié)核病相關(guān)菌群的豐度和多樣性也有很大差異。因此，筆者綜合回顧了不同地區(qū)、不同樣本關(guān)于呼吸道菌群與肺結(jié)核關(guān)系的研究，進(jìn)行系統(tǒng)評價及宏基因組學(xué)分析，以期了解肺結(jié)核和呼吸道菌群的確切關(guān)系，為肺結(jié)核及其并發(fā)肺部感染的發(fā)病機(jī)制及未來的治療策略提供新的理論依據(jù)。

資料和方法

一、檢索策略

檢索所有包含結(jié)核和呼吸道菌群的中文和英文文獻(xiàn)。計算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase and Ovid、Web of Science、Google Scholar、Cochrane Library和中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)與維普網(wǎng)，時間限定為2010年1月1日至2019年12月31日，以“結(jié)核”或“肺結(jié)核”和“呼吸道菌群”或“氣道菌群”或“肺菌群”或“痰菌群”和“健康對照”為中文主題詞和關(guān)鍵詞，以“tuberculosis”或“l(fā)ung tuberculosis”和“respiratory microbiota”或“airway microbiota”或“l(fā)ung microbiota”或“sputum microbiota”和“healthy controls”為英文主題詞和自由詞進(jìn)行檢索。

二、文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例組為經(jīng)臨床、影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查(細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏檢測)確診為肺結(jié)核患者，對照組為健康人群，研究人群為全球患者；(2)研究設(shè)計為前瞻性試驗(yàn)研究；(3)研究內(nèi)容為呼吸道菌群；(4)研究方法為微生物的宏基因組測序；(5)研究中提供呼吸道菌群數(shù)量及分布的原始數(shù)據(jù)，各研究要求獨(dú)立；(6)若同一研究小組發(fā)表2篇以上相關(guān)論文，只選取最近的包含大樣本的研究論文。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非人類研究；(2)非呼吸道菌群的研究；(3)不能計算呼吸道菌群數(shù)量及分布的有效數(shù)據(jù)的綜述和報道；(4)特殊人群，如并發(fā)糖尿病、HIV陽性或艾滋病、器官移植后長期使用免疫抑制劑的患者等相關(guān)的論文。

三、文獻(xiàn)信息和數(shù)據(jù)提取

采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評價表(newcastle-ottawa quality assessment scale，NOS)單獨(dú)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，其中，低質(zhì)量文獻(xiàn)排除出最終分析中。采用Excel 2013記錄原始文獻(xiàn)基本信息和數(shù)據(jù)提取表格，文獻(xiàn)基本信息包括第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究所在國家、樣本人數(shù)(病例組和對照組)、測序方法、16S rRNA測序區(qū)域、元數(shù)據(jù)等內(nèi)容，以及薈萃分析優(yōu)先報告的條目(systematic reviews and meta-analyses，PRISMA)的各條目內(nèi)容；數(shù)據(jù)提取表格包括元數(shù)據(jù)的元信息、數(shù)據(jù)列表等數(shù)據(jù)。在數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價之前，先對各評價量表的使用進(jìn)行培訓(xùn)與評價，并討論數(shù)據(jù)提取和評價過程中可能遇到的問題，對評價內(nèi)容取得一致性認(rèn)可后再進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。文獻(xiàn)選擇和提取過程由一名研究者單獨(dú)完成，另一名研究者進(jìn)行獨(dú)立核對，評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量及核準(zhǔn)提取數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確及完整，如遇分歧則討論解決或交由第三方?jīng)Q定達(dá)成一致。

四、序列構(gòu)建擴(kuò)增序列變體(amplicon sequence variant，ASV)構(gòu)建和物種注釋

從公共數(shù)據(jù)庫下載測序數(shù)據(jù)和與原作者聯(lián)系獲得原始測序數(shù)據(jù)后，采用QIIME2軟件對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)控及預(yù)處理，統(tǒng)一處理參數(shù)，過濾低質(zhì)量序列和嵌合體，去除重復(fù)序列。利用DADA2(ver1.8)包對篩選過的ASV表[類似傳統(tǒng)的操作分類單元(operational taxonomic units，OTU)表，但更精確]；使用樸素貝葉斯機(jī)器學(xué)習(xí)分類器方法，利用Greengene數(shù)據(jù)庫對99%相似水平的ASV代表序列進(jìn)行比對和物種注釋，獲得注釋的物種信息分類，并分別在各個分類學(xué)水平統(tǒng)計各樣本的群落組成。

五、Alpha(α)多樣性分析

α多樣性是對單個樣本物種多樣性的分析，包括觀測到的OTU數(shù)目、Shannon指數(shù)、Chao1指數(shù)、系統(tǒng)發(fā)育多樣性(Faith’s phylogenetic diversity，F(xiàn)aith PD)指數(shù)、Evenness指數(shù)等。由于不同研究存在不同的測序深度，故在對數(shù)據(jù)進(jìn)行α多樣性分析之前，對ASV表進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。使用QIIME2軟件完成α多樣性分析。

六、Beta(β)多樣性分析

β多樣性是指樣本與樣本之間的多樣性，反映每個樣本組內(nèi)或樣本間的物種群落組成差異的大小。經(jīng)過統(tǒng)一各樣本的序列數(shù)后，設(shè)置統(tǒng)一的抽樣深度，隨機(jī)抽取序列，生成新的biom類型文件，計算β多樣性距離(Jaccard距離、Bray-Curtis距離、加權(quán)UniFrac距離和未加權(quán)UniFrac距離)，進(jìn)行主坐標(biāo)(principal coordinates analysis，PCoA)分析和PERMANOVA分析。

七、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)基本情況

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

文獻(xiàn)檢索流程圖(圖1)顯示，共檢索到9327篇論文，剔除不同數(shù)據(jù)庫收錄的重復(fù)論文4826篇后，得到論文4501篇，閱讀每篇論文的標(biāo)題和摘要了解各論文的研究內(nèi)容后，剔除論文共4189篇，包括2165篇綜述、評論、專利和社論，386篇會議摘要，798篇基礎(chǔ)研究，247篇非宏基因組測序技術(shù)論文，593篇非人類研究，剩余312篇論文，經(jīng)閱讀全文并對論文進(jìn)行NOS評分，剔除303篇論文(包括235篇無相關(guān)數(shù)據(jù)，42篇重復(fù)數(shù)據(jù)，11篇操作指南，15篇采用痰普通培養(yǎng)方法的論文)后，最終納入論文9篇，NOS評分均大于5，全為英文論文。

納入的9篇文獻(xiàn)均發(fā)表于2012—2019年之間，其中7項(xiàng)研究采用Roche/454測序平臺進(jìn)行DNA測序，2項(xiàng)研究分別采用Ion Torrent和Illumina平臺進(jìn)行測序，僅剩1項(xiàng)未知。研究地域方面，4項(xiàng)研究發(fā)生在中國，其余是哥倫比亞、美國、南非、印度和墨西哥各1項(xiàng)。研究標(biāo)本方面，除了Vázquez-Pérez等[5]的研究的肺結(jié)核組和健康對照組均采用了支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid, BALF)樣本，其余肺結(jié)核組均選擇了痰標(biāo)本，而健康對照組則選擇了不同類型的呼吸道分泌物作為樣本。其中5項(xiàng)研究可獲得原始測序數(shù)據(jù)。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1。

二、肺結(jié)核患者和健康人群呼吸道菌群群落結(jié)構(gòu)組成差異

為了解兩組呼吸道菌群的定性差異，我們首先運(yùn)用iTOL可視化平臺利用統(tǒng)一參數(shù)分析菌群的聚集特征。系統(tǒng)發(fā)育樹表明，雖然來自5項(xiàng)不同的研究有不同的測序深度和樣本大小，但肺結(jié)核患者和健康人群的高豐度菌群分類單元均有明顯的聚類，而兩者明顯不同，提示呼吸道菌群主要按照疾病進(jìn)行聚類(圖2)。

兩組共檢測到19個門，39個綱，57個目，288個科，564個屬，369個種。兩組在門水平相對豐度排在前10位的共有菌群是：厚壁菌門(Firmicutes)、OD1門、變形菌門(Proteobacteria)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、放線菌門(Actinobacteria)、梭桿菌門(Fusobacteria)、藍(lán)菌門(Cyanobacteria)；但門水平相對豐度的構(gòu)成比差異較大，和健康對照組相比，肺結(jié)核組的OD1門相對豐度較高(45.54% 和0.16%)，而Firmicutes(1.28%和37.84%)、Proteobacteria(0.41%和14.38%)、Bacteroidetes(0.37%和27.38%)、Actinobacteria(0.15%和10.45%)的相對豐度較低，見圖3。在屬水平上，肺結(jié)核組相對豐度排在前10位的屬分別是OD1門下的屬、Actinomycetales目下的屬、Lactobacillus、Streptococcus、Acinetobacter、Prevotella、Flavobacteriaceae科下的屬。健康對照組前10位的屬水平物種組成依次為Prevotella、Streptococcus、Veillonella、Corynebacterium、Fusobacterium、Haemophilus、Prevotella、Clostridiales目下的屬、Neisseria、Propionibacterium(圖4)。

表1 納入研究的基本信息

每個結(jié)點(diǎn)的注釋用顏色范圍表示；CTL：健康對照組；TB：肺結(jié)核組圖2 iTOL可視化系統(tǒng)發(fā)育樹

圖3 肺結(jié)核組和健康對照組菌群門水平物種組成圖

三、肺結(jié)核患者和健康人群呼吸道菌群α多樣性分析

通過樣本的α多樣性分析可以反映微生物群落的物種豐富度和均勻性。α多樣性分析的分析指數(shù)有觀測到的OTU數(shù)目(估算物種相對豐度)、Chao1(估算物種豐富度)、Faith PD指數(shù)(基于物種間進(jìn)化關(guān)系估算物種豐富度)、Evenness指數(shù)(估算物種均勻度)和Shannon(考慮物種豐富度和均勻度)指數(shù)。由圖5可見，肺結(jié)核組觀測到的OTU數(shù)目明顯高于健康對照組(286.60±22.82和42.88±2.49)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.00016)。圖6結(jié)果顯示，肺結(jié)核組Chao1指數(shù)高于健康對照組(266.50±92.71 和38.44±2.86)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。圖7顯示Faith PD指數(shù)在兩組之間差異明顯(13.57±2.58和6.52±0.22；P=0.00056)，說明肺結(jié)核組在親緣差異上較健康對照組更高。雖然肺結(jié)核組的Evenness指數(shù)無明顯變

圖4 肺結(jié)核組和健康對照組呼吸道菌群屬水平物種組成圖

圖5 兩組呼吸道菌群觀測到的OTU數(shù)目(observed OTUs)比較

圖6 兩組呼吸道菌群Chao1指數(shù)比較

圖7 兩組呼吸道菌群系統(tǒng)發(fā)育多樣性Faith PD指數(shù)比較

圖8 兩組呼吸道菌群Evenness指數(shù)比較

圖9 兩組呼吸道菌群Shannon指數(shù)比較

圖10 兩組呼吸道菌群PCoA分析(加權(quán) Unifrac距離方法)

表2 兩組呼吸道菌群ANCOM物種組成差異分析(門水平和屬水平)

化(P>0.05，圖8)，但Shannon指數(shù)要明顯高于健康對照組(7.17±0.24和4.42±0.07)(P=0.00016，圖9)。綜合5項(xiàng)指數(shù)分析可知, 肺結(jié)核患者呼吸道內(nèi)菌群群落多樣性要高于健康人群呼吸道內(nèi)的正常菌群。

四、肺結(jié)核患者和健康人群呼吸道菌群β多樣性分析

根據(jù)加權(quán)UniFrac距離和非加權(quán)UniFrac距離來進(jìn)行的PCoA分析。分別用Jaccard距離、Bray-Curtis距離、未加權(quán) UniFrac距離和加權(quán)UniFrac距離進(jìn)行分階段聚類算法達(dá)到ASV，提取每個ASV代表序列，得到樣本的總體菌屬在空間的分布圖。由圖10可知，PCoA分析顯示在加權(quán) UniFrac距離中，PC1軸貢獻(xiàn)度為41.26%、PC2軸貢獻(xiàn)度為32.07%，PC3軸貢獻(xiàn)度為6.95%時可基本將肺結(jié)核組和健康對照組呼吸道菌群區(qū)分開，說明兩組菌落組成有一定區(qū)別。對上述四種距離進(jìn)行統(tǒng)計檢驗(yàn)，在Jaccard、Bray-Curtis、未加權(quán) UniFrac和加權(quán) UniFrac 距離上，P值均為0.001，具有統(tǒng)計學(xué)意義，肺結(jié)核組和健康對照組呼吸道菌群β多樣性在這4種距離上能顯著區(qū)分開來。

五、群落差異豐度分析

肺結(jié)核組和健康對照組進(jìn)行ANCOM群落豐度差異分析，在門水平，兩組中豐度有差異的物種有6種，其中5種在健康對照組聚集，為Firmicutes、Actinobacteria、Bacteroidetes、Fusobacteria、Proteobacteria，另有OD1門在肺結(jié)核組聚集(表2)。屬水平上，健康對照組有較大豐度差異的有Firmicutes-Bacilli-Lactobacillales-Streptococcaceae-Streptococcus，Bacteroidetes-Bacteroidia-Bacteroidales-Prevotellaceae-Prevotella，而肺結(jié)核組主要富集在OD1門下的屬內(nèi)(表2)。TM7門TM7-3綱CW040目F16科、Proteobacteria門Gammaproteobacteria綱、Fusobacteria門Fusobacteriia綱Fusobacteriales目、Firmicutes門Bacilli綱Lactobacillales目Leuconostocaceae科、Firmicutes門Bacilli綱Bacillales目Bacillaceae科是肺結(jié)核組特有的菌屬。說明肺結(jié)核感染后，呼吸道內(nèi)菌群發(fā)生了較大改變。

討 論

存在于人體的微生物群包括細(xì)菌、真菌、病毒等，其中以細(xì)菌為主。自口腔、上及下呼吸道至肺，均有呼吸道菌群的存在，且菌群的數(shù)量及種類逐漸下降，變異也相應(yīng)縮小[14]。因此，來自痰液和BALF標(biāo)本能更好地代表遠(yuǎn)端氣道。本文分析的測序數(shù)據(jù)來自5項(xiàng)研究，主要來源于痰標(biāo)本和BALF標(biāo)本，其余來自口咽、鼻咽的標(biāo)本。基于臨床上存在部分的無痰肺結(jié)核患者，而且健康人很難獲取痰標(biāo)本和BALF標(biāo)本。因此，雖多種不同部位的樣本增加了準(zhǔn)確表述小呼吸道菌群的難度，但筆者綜合5項(xiàng)研究而加大了樣本量，或可減少部分偏倚，比單項(xiàng)研究的結(jié)果更加準(zhǔn)確。

肺結(jié)核患者呼吸道菌群的特征和健康人不同[2]。筆者綜合分析后發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者呼吸道菌群的α多樣性大于健康人群。8項(xiàng)有對照組的研究中，有3項(xiàng)研究和筆者的研究結(jié)果一致，3項(xiàng)研究提示肺結(jié)核組和健康組呼吸道菌群的α多樣性相似，1項(xiàng)研究未涉及α多樣性分析。不同的研究有不同的結(jié)果，考慮和各研究樣本大小和測序深度的不同有關(guān)。另外，肺結(jié)核組與健康人群菌群結(jié)構(gòu)也不一致。在β多樣性評估中，未加權(quán) UniFrac距離評估差異物種間的進(jìn)化距離，不考慮物種豐度區(qū)別；加權(quán) UniFrac距離同時考慮物種間的進(jìn)化距離以及物種豐度的差異；Jaccard分析各物種的有無，而不考慮物種豐度，側(cè)重于評估物種豐富度；Bray-curtis同時評估物種的有無以及相對豐度。本研究中，肺結(jié)核組與健康對照組能在組內(nèi)聚類，且在Jaccard、Bray-Curtis、未加權(quán) UniFrac和加權(quán) UniFrac 距離上，P值均為0.001，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，提示兩組呼吸道菌群在組成上有差異。此結(jié)果和納入的8項(xiàng)病例對照研究結(jié)果均一致[5-10,12-13]。進(jìn)一步分析該差異模型，有望開發(fā)出新的無創(chuàng)篩查方法，評估肺結(jié)核的發(fā)生、疾病控制水平。

菌群豐度分析結(jié)果提示，在門、屬水平上，兩組優(yōu)勢菌種種類不太一致，呼吸道菌群的改變不僅是菌群間相對比例失調(diào)，而且存在物種種類上的變化。本研究發(fā)現(xiàn)，在肺結(jié)核組和健康對照組中，F(xiàn)irmicutes、Proteobacteria、Bacteroidetes、 Actinobacteria、Fusobacteria等是主要的細(xì)菌門。然而，從統(tǒng)計學(xué)上看，兩組上述菌門的相對豐度差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且在健康對照組中更常見。此外，在肺結(jié)核組中發(fā)現(xiàn)了獨(dú)特的細(xì)菌種類。F16科、Gammaproteobacteria綱、Fusobacteria門Fusobacteriales目、Firmicutes門下的Leuconostocaceae科和Bacillaceae科是肺結(jié)核特有的菌群種類。研究表明梭桿菌目在結(jié)核分枝桿菌感染6 d后被發(fā)現(xiàn)[15]；在氣溶膠感染結(jié)核分枝桿菌的動物模型中，梭桿菌目相對豐度上也發(fā)生了較大變化。這些研究結(jié)果為臨床上結(jié)核病易并發(fā)真菌感染、革蘭陰性菌感染提供了理論依據(jù)[16]。然而，目前對肺結(jié)核呼吸道菌群的研究極少，尚無菌群種類和肺結(jié)核及其并發(fā)肺部感染的發(fā)病機(jī)制的深入研究。深入探討肺結(jié)核和健康人群特有的菌群種屬，可能有益于結(jié)核病的病理基礎(chǔ)、診斷和靶向治療的新發(fā)展。

呼吸道菌群和結(jié)核感染可相互作用、互相影響[4]。正常情況下微生物菌群處于動態(tài)平衡狀態(tài)，調(diào)節(jié)宿主的免疫反應(yīng)，參與能量代謝，維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。目前在小鼠和人類研究中均明確了結(jié)核分枝桿菌感染可導(dǎo)致微生物菌群發(fā)生改變[15,17-18]，我們的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)：結(jié)核病患者的呼吸道菌群的數(shù)量、多樣性及種類均發(fā)生了較大變化(圖3～9)[14]?？菇Y(jié)核方案所用的抗生素或結(jié)核病的主要危險因素(HIV感染、營養(yǎng)不良、糖尿病、酗酒、吸煙和污染等)等均可致菌群失衡[19-20]；此外，也有研究認(rèn)為結(jié)核分枝桿菌感染可通過引起Th1和Th2免疫異常，間接造成菌群失衡[21]。反之，菌群失衡可使機(jī)體易感結(jié)核甚至發(fā)生疾病?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)菌群失衡導(dǎo)致結(jié)核病的致病機(jī)制可能有：(1)失衡的肺部菌群干擾免疫細(xì)胞亞群數(shù)量及功能，導(dǎo)致結(jié)核易感并可降低治療反應(yīng)[22]；(2)通過肺-腸軸影響腸道菌群，進(jìn)而影響營養(yǎng)及藥物吸收和物質(zhì)代謝，造成結(jié)核易感，影響治療效果[22]；(3)紊亂及失調(diào)的免疫細(xì)胞弱表達(dá)或不能表達(dá)重要病原體識別受體(巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的C凝集素)和結(jié)核毒性細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α和IL-17，降低了對結(jié)核分枝桿菌的吞噬能力[23]；(4)菌群失調(diào)消弱或耗盡了調(diào)節(jié)正常免疫功能的菌種，降低了機(jī)體對結(jié)核分枝桿菌感染的耐受能力[23]；(5)使正常菌群代謝物短鏈脂肪酸、吲哚丙酸產(chǎn)生減少，影響免疫功能，造成結(jié)核分枝桿菌增殖。然而，目前對呼吸道微生物菌群與結(jié)核感染相互關(guān)系的了解仍處于早期階段，微生物菌群的組成和功能如何影響結(jié)核分枝桿菌感染和結(jié)核病患病風(fēng)險尚需要深入研究。

筆者對多項(xiàng)研究進(jìn)行綜合性描述及宏基因組學(xué)分析，初步表明與健康對照組相比，肺結(jié)核患者呼吸道菌群菌落特征和多樣性發(fā)生了較大改變，并發(fā)現(xiàn)了肺結(jié)核患者特有的菌群種類。同時，本研究存在著一些不足，比如：納入的研究論文中樣本量較小，多為單中心研究，導(dǎo)致結(jié)果有發(fā)表偏倚的潛在風(fēng)險(Egger檢驗(yàn)的P=0.08)。未來需要進(jìn)行大樣本、多中心研究，以深入了解呼吸道菌群在結(jié)核病發(fā)生和局部免疫中的作用及影響。了解健康人群及肺結(jié)核患者呼吸道菌群的動態(tài)變化，可能為肺結(jié)核及其并發(fā)肺部感染的發(fā)病機(jī)制提供線索，并可能有助于設(shè)計出對結(jié)核病患者和公共衛(wèi)生具有潛在直接有益影響的結(jié)核病治療方案。