張鋒 王曼知 危松青 張小佛 周海依

WHO[1]《2019年結核病報告》指出，全球兒童結核病新發(fā)和死亡患兒約為110萬例和16萬例；估算中國新發(fā)結核病患兒約0.8萬例，但考慮存在因各種原因未就診或漏診的患兒，實際數(shù)據(jù)要高于估算數(shù)據(jù)。泌尿系結核多見腎結核、輸尿管及膀胱結核，多由結核分枝桿菌血行播散而來,故多并發(fā)其他部位結核，是常見的肺外結核之一[2]，約占兒童肺外結核的5%[3]，但兒童泌尿系結核的研究報道還較少。由于兒童泌尿系結核起病隱蔽、早期癥狀不典型和尿液結核分枝桿菌檢測陽性率低，致早期診斷率低、誤診率高[4]，未及時診治會導致患兒腎功能不全，甚至因尿毒癥而危及生命。筆者希望通過探討17例泌尿系結核患兒的臨床診療特點，為臨床醫(yī)師提供一定參考。

資料和方法

1.臨床資料：通過查閱電子病歷，搜集2015年1月至2020年1月南華大學附屬長沙中心醫(yī)院兒童結核科收治的符合診斷標準的17例泌尿系結核患兒臨床資料，并進行整理分析。

2.標準及定義：(1)診斷標準：參考《諸福棠實用兒科學》[5]和《WS 288—2017肺結核診斷》[6]，以尿沉渣抗酸染色、尿液分枝桿菌BACTEC MGIT 960快速培養(yǎng)、分子生物學檢測(TB-DNA或GeneXpert MTB/RIF)、組織病理學任一陽性者為病原學確診患者。以滿足下列全部條件者為臨床綜合診斷患者：①既往有結核病病史或并發(fā)其他部位活動性結核?。虎诰哂忻谀蛳到y(tǒng)炎癥相關的臨床表現(xiàn)和體征，如尿頻、尿急、尿痛、腎區(qū)叩擊痛等，早期可無相應的臨床表現(xiàn)和體征；③出現(xiàn)血尿、膿尿或蛋白尿等改變，早期可無相應的改變；④PPD試驗中度及以上陽性或結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性；⑤CT檢查發(fā)現(xiàn)疑似結核典型改變，即腎外形及大小改變、腎盂腎盞擴張積液、腎盂輸尿管壁增厚，以及不規(guī)則的鈣化；增強后可見明顯結核膿腫、腎實質(zhì)內(nèi)不規(guī)則的低密度區(qū)，輕度到中度強化。(2)臨床治愈標準：目前尚無統(tǒng)一的標準，本研究參考《結核病治療學》[7]中的標準。(3)重癥結核?。喊ㄑ胁ド⑿越Y核病、干酪性肺炎、3個及以上器官結核病，以及出現(xiàn)多器官功能障礙或衰竭、中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核等嚴重臨床癥狀。

3.隨訪指標：首次抗結核藥品治療出院后，每15 d至1個月定期隨訪復查1次，主要行肝腎功能、視力、泌尿系CT掃描復查；使用氨基糖苷類藥品者應完善耳聾基因檢測，并定期行聽力及腎功能復查。

4.統(tǒng)計學處理：采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，非正態(tài)分布的計量資料采用“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]”表示；計數(shù)資料采用描述性統(tǒng)計分析。

結 果

1.基本情況及臨床表現(xiàn)：17例患兒均來自湖南各地，其中農(nóng)村15例，城市2例；男童11例，女童6例，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))為11.0(8.5,16.5)歲；16例接種卡介苗且均有卡痕；有明確肺結核密切接觸史6例。并發(fā)肺結核14例(包括血行播散性肺結核6例)、結核性腦膜腦炎和結核性脊髓脊膜炎8例、腹腔結核7例。12例有泌尿系癥狀，其中尿路刺激征(尿頻、尿急、尿痛)11例，8例為首發(fā)癥狀；夜間盜汗9例，發(fā)熱8例，咳嗽、體質(zhì)量下降及意識障礙各5例，無HIV陽性及免疫缺陷者。具體見表1。

2.輔助檢查：17例行尿常規(guī)檢查，異常(蛋白、潛血及白細胞陽性)者12例。14例行PPD試驗，中度及強陽性9例；13例行T-SPOT.TB檢查，陽性12例。17例行泌尿系CT及彩色超聲檢查，CT表現(xiàn)呈疑似結核典型表現(xiàn)(圖1～6)者15例，其中僅1例以鈣化灶為主。泌尿系彩色超聲及CT檢查提示9例膀胱壁增厚。7例行靜脈腎盂造影(圖7)，可見5例腎盂或輸尿管擴張、1例膀胱攣縮；3例腎動態(tài)+腎小球濾過率檢查(腎圖)，均有濾過率輕度或中度降低；1例行膀胱鏡下活檢，提示肉芽腫性病變，具體見表1。

表1 17例兒童泌尿系結核患兒的臨床資料

續(xù)表1

3.患兒確診及治療情況：所有患兒早期均誤診為泌尿系感染，治療效果不佳后逐步完善泌尿系及結核病相關檢查后得以確診，誤診時間長達15 d至9個月。最終病原學及病理確診患兒8例、臨床綜合診斷患兒9例。16例患兒均采用以異煙肼(H)+利福平(R)+吡嗪酰胺(Z)+乙胺丁醇(E)為核心藥品的抗結核治療方案(強化期3～6個月及鞏固期12～15個月)，僅1例原發(fā)性癲癇患兒將異煙肼改為帕司煙肼(D)。可因病情或療效原因在強化期聯(lián)用其他一、二線抗結核藥品，詳見表1。同時，所有患兒均予以預防性護肝治療。

4.隨訪及轉歸：在隨訪監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)6例在4.0(1.4，8.0)周時出現(xiàn)高尿酸血癥(600～1294 μmol/L)；2例發(fā)熱及肌酐一過性升高(分別為137 μmol/L、119 μmol/L)，體溫改善后恢復正常；1例3月齡嬰兒于治療2個月后出現(xiàn)亞急性肝衰竭表現(xiàn)，1例于4個月后出現(xiàn)肝功能損傷，均停用所有抗結核藥品，并聯(lián)合護肝治療，待其肝功能恢復正常后逐漸加用對肝功能影響小的抗結核藥品，未再出現(xiàn)肝功能損傷；1例于治療5周時出現(xiàn)視力下降(裸眼視力由0.8下降至0.2)并繼發(fā)性色盲，停用乙胺丁醇2個月后逐漸恢復。

最終6例治愈，無復發(fā)患者，治療周期為12～24個月，中位時間為18.0(12.0，21.8)個月，其中1例因腎實質(zhì)破壞嚴重、腎功能下降明顯而行單側腎切除術(例7)，治療周期達24個月；9例繼續(xù)治療中(截至2020年4月)，治療時間為3～16個月，泌尿系彩色超聲或CT掃描復查提示有3例無明顯異常、5例較前好轉、1例于治療10個月時因腎功能明顯下降而行單側腎切除；2例分別于自動出院后的第3天、2個月在家中死亡。

討 論

泌尿系結核是肺外結核中比較嚴重的類型，其起病隱匿，表現(xiàn)不典型，易與其他感染性疾病混淆，延誤病情。如何早期診斷泌尿系結核，尤其是單純的泌尿系結核是臨床需要重點關注的問題。

流行病學調(diào)查對診斷兒童結核病具有重要價值。本組結核病患兒多數(shù)來自農(nóng)村，這可能與農(nóng)村的衛(wèi)生條件差、經(jīng)濟落后和對傳染病的認知意識不足等有關；同時發(fā)現(xiàn)，有6例患兒是其家庭或學校班級成員中肺結核患者的密切接觸者，但患兒初診時均未能收集此方面的信息，應引起臨床醫(yī)師的重視。本組發(fā)病患兒中位年齡為11歲，與相關研究中的患兒發(fā)病年齡為9.5～11歲之間基本一致[8-10]，提示泌尿系結核好發(fā)于中小學學生，可能與這個時期的學生免疫功能尚未發(fā)育成熟，繁重的學業(yè)壓力和身體迅速生長發(fā)育的要求有關，而廣泛接觸社會人員也是這一階段結核感染風險增加的原因。但這些患兒有16例接種過卡介苗，提示卡介苗未能起到保護效能，應積極關注卡介苗免疫保護時長和效度、再免疫保護，以及與密切接觸者關系的研究。另外，泌尿系結核多由結核分枝桿菌血行播散而來，屬于全身播散性結核病，多為肺結核晚期并發(fā)癥，單獨感染概率低[5]，與本組患兒16例并發(fā)肺結核、7例并發(fā)結核性腦膜腦炎、單獨感染者僅3例，及郭琰等[10]的報道一致。

本組患兒以尿路刺激征、盜汗、發(fā)熱為主要表現(xiàn)，伴有白細胞尿或血尿等，而盜汗成為患兒、家屬及醫(yī)師都易忽視的重要表現(xiàn)。所有患兒早期在當?shù)蒯t(yī)院均因尿路刺激征和發(fā)熱而誤診為泌尿系感染，治療效果不佳后才完善相關泌尿系彩色超聲或CT、靜脈腎盂造影及結核病相關檢查，影響了結核病的及時診斷和治療，極易進展為重癥結核病，這與既往研究類似[8,10]。提示當有明確肺結核和(或)中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核或疑似肺結核患者出現(xiàn)泌尿系癥狀時，臨床醫(yī)師應完善尿常規(guī)、腹部彩色超聲或CT檢查，以了解是否并發(fā)多臟器結核，本研究中5例患兒無泌尿系癥狀，但因完善血行播散性肺結核相關檢查而發(fā)現(xiàn)。

Nerli等[9]和郭琰等[10]研究指出，尿液中結核分枝桿菌病原學陽性率低，與本組尿抗酸桿菌涂片鏡檢或BACTEC MGIT 960培養(yǎng)陽性僅5例基本一致，提示傳統(tǒng)病原學檢測方法對泌尿系結核的診斷價值有限。也有文獻報道，PPD試驗和T-SPOT.TB免疫學檢查均有較高的陽性率[11]，與本組PPD試驗和T-SPOT.TB的陽性結果基本一致，且T-SPOT.TB明顯高于PPD試驗，但免疫學檢查僅提示結核感染，不能作為確診依據(jù)。故根據(jù)肺結核診斷標準[6]將分子生物學陽性(TB-DNA或GeneXpert MTB/RIF)和組織活檢病理檢查作為結核病的確診標準，雖然GeneXpert MTB/RIF對腎結核的診斷敏感度及特異度可達69.09%和100.00%[12]，但本組患兒該技術主要用于痰和腦脊液標本的檢測且陽性率不高，而3例尿液檢測的患兒中陽性者為2例，值得進一步擴大樣本進行研究。組織活檢病理檢查可直接確診泌尿系結核，但因其為有創(chuàng)操作而難以在兒童患者中開展。

影像學檢查對泌尿系結核診斷有重要意義，如靜脈腎盂造影能夠顯示腎實質(zhì)受壓、腎盞呈蟲蝕樣缺損情況，嚴重者腎盂不斷擴大、輸尿管增大擴張、扭曲、僵直，甚至膀胱攣縮，本組患兒9例異常；CT掃描除可顯示典型病灶改變外，還可顯示泌尿系的斷層切面、觀察療效，并可結合臨床癥狀及實驗室指標等指導是否停藥，本組患兒CT檢查僅2例未見明顯改變者可能與其病史不長、病灶臟器形態(tài)還未受到明顯影響有關；而腎圖則對評估腎功能、是否進行手術治療提供依據(jù)，可在規(guī)律抗結核藥品治療的早、中、后期進行檢查，特別是治療效果不好的患者，但由于對兒童泌尿系結核重視不夠、認識不足而導致完善此項檢查的患兒較少。

目前，兒童泌尿系結核的治療尚無統(tǒng)一標準，多采用兒童肺外結核治療12～18個月方案(H-R-Z-E)，對并發(fā)重癥結核病、效果欠佳、嚴重藥品不良反應或需手術治療的患兒，可延長療程及行個性化治療。本組患兒均以此為基本治療方案，僅1例原發(fā)性癲癇患兒為異煙肼慎用類型，將異煙肼改為帕司煙肼；2例因年齡小、病情重，并發(fā)結核性腦膜腦炎而加用容易透過血腦屏障、對快速增殖菌和靜止期菌群均有很強抗菌作用的利奈唑胺[13]；1例17歲重癥結核病患兒在治療1個月時因反復發(fā)熱而加用鏈霉素，1.5個月時因反復發(fā)熱及腰大肌膿腫而再加用左氧氟沙星，療程長達21個月；1例16歲重癥結核病患兒因病情加重而加用鏈霉素；1例17歲重癥結核病患兒抗結核治療14個月時因腎功能嚴重受損行單側腎切除術，術后聯(lián)用丙硫異煙胺，療程長達24個月。

在抗結核治療過程中應同時監(jiān)測藥品不良反應[14]，對存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)結核的患者，使用乙胺丁醇后應注意視力、色覺等監(jiān)測；使用氨基糖苷類藥品需密切關注聽力、耳聾基因、腎功能。對于監(jiān)測過程中出現(xiàn)的高尿酸血癥患兒，對癥處理后不影響抗結核藥品的使用；對于出現(xiàn)嚴重肝功能損傷的患兒，則停用所有抗結核藥品并進行護肝治療，在肝功能恢復正常后逐漸加用對肝功能影響小的抗結核藥品，并繼續(xù)規(guī)范監(jiān)測肝功能。

綜上所述，兒童泌尿系結核起病隱匿，應結合結核病密切接觸史、有明顯泌尿系癥狀、并發(fā)其他結核、結核病相關檢查陽性、泌尿系CT典型表現(xiàn)進行臨床診治，并注意觀察藥品不良反應及定期隨訪復查。本研究樣本量小，對臨床參考意義有限，還需要擴大樣本量做進一步研究。