楊汝鈴 龍曉茹 張禎禎 鄭改煥 趙瑞秋 許紅梅

WHO[1]《2019年全球結(jié)核病報(bào)告》指出，2018年全球估計(jì)有100萬(wàn)例兒童結(jié)核病，20萬(wàn)例因結(jié)核病死亡，其中15%的患兒并發(fā)肺外結(jié)核[2]。結(jié)核性腦膜炎(tuberculous meningitis, TBM)是最嚴(yán)重的肺外結(jié)核，病死率高，后遺癥多，病情危急[3]，嚴(yán)重威脅患兒的生命安全。其診斷金標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)中檢出結(jié)核分枝桿菌，但由于患兒大多為菌陰結(jié)核病[4]，且結(jié)核分枝桿菌的培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，通常會(huì)延誤診斷，故早期診斷TBM是降低病死率及減少后遺癥的關(guān)鍵[5]。本研究希望通過(guò)探討TBM患兒臨床資料中與TBM預(yù)后相關(guān)的影響因素，為早期診斷兒童TBM和提高治愈率提供依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

參照TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)納入2015年1月至2019年1月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的確診為T(mén)BM的222例患兒，通過(guò)單因素和多因素logistic 回歸分析，評(píng)估患兒的臨床資料[包括性別、年齡、卡介苗接種史、結(jié)核病接觸史、癥狀類型、確診時(shí)間、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分[6]、病情分期[7]、運(yùn)動(dòng)功能，以及是否存在其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查、頭顱MRI檢查等]與預(yù)后轉(zhuǎn)歸(治療后6個(gè)月)之間的關(guān)系。其中病情分期是按照GCS評(píng)分判讀，分別為Ⅰ期：GCS >15分，無(wú)局灶性神經(jīng)體征；Ⅱ期：GCS=11～15分，有局灶性神經(jīng)體征；Ⅲ期：GCS≤10分，有明顯局灶性神經(jīng)體征。

二、相關(guān)指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)

1.TBM診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)文獻(xiàn)[5]對(duì)患兒結(jié)核病相關(guān)癥狀、中樞神經(jīng)受損表現(xiàn)、肺結(jié)核患者密切接觸病史、其他部位結(jié)核病證據(jù)(胸部X線攝影提示活動(dòng)性肺結(jié)核；中樞神經(jīng)系統(tǒng)外結(jié)核的CT/MRI/超聲檢查證據(jù)；其他部位組織抗酸桿菌涂片或結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性；來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的部位結(jié)核分枝桿菌核酸擴(kuò)增試驗(yàn)陽(yáng)性，如痰液、淋巴結(jié)、尿液、胃液、血液等)、CSF檢測(cè)異常，以及腦部CT/MRI檢查有腦積液、基底膜增強(qiáng)(MRI增強(qiáng)檢查)、結(jié)核瘤、腦梗死等表現(xiàn)，臨床診斷性治療有效；通過(guò)以上臨床檢查進(jìn)行臨床綜合診斷并得以確診。排除化膿性細(xì)菌性腦膜炎、隱球菌性腦膜炎、梅毒性腦膜炎、病毒性腦膜腦炎、腦瘧疾、寄生性或嗜酸性腦膜炎、腦弓形蟲(chóng)病和細(xì)菌性腦膿腫、惡性腫瘤等。

2.TBM的治療：參照《國(guó)家結(jié)核病規(guī)劃指南——兒童結(jié)核病管理》[8]及《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[9]，對(duì)兒童TBM進(jìn)行臨床治療，包括抗結(jié)核藥品、免疫調(diào)節(jié)治療及對(duì)腦積液的治療。

3.TBM的預(yù)后評(píng)估：TBM需要進(jìn)行12個(gè)月的抗結(jié)核藥品治療，且治療期間需行規(guī)律腰椎穿刺術(shù)(簡(jiǎn)稱“腰穿”)檢查，故患兒需長(zhǎng)期住院隨訪。若治療期間癥狀控制良好，強(qiáng)化期可每月行腰穿檢查1次，鞏固期可每2～3個(gè)月行腰穿檢查1次，期間有癥狀或者藥品不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)及時(shí)就診。在患兒完成6個(gè)月的治療后，對(duì)其運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行粗大運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表(GMFM)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)能力測(cè)試量表(FMFM)進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)對(duì)智力[6歲以下使用格塞爾發(fā)展量表(Geselldevelopmentalschedules)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)育商(developmental quotient，DQ)70以下為異常，70～85為邊緣狀態(tài)；6歲以上使用韋氏智力測(cè)試表(Wechslerintelligencescale)進(jìn)行評(píng)估，智商(IQ) 75以下為異常]、顱神經(jīng)、視力(眼底、眼壓、視覺(jué)誘發(fā)電位檢查)和聽(tīng)力(純音聽(tīng)閾測(cè)定、言語(yǔ)聽(tīng)覺(jué)評(píng)估、聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位)進(jìn)行測(cè)試[10-11]，評(píng)估有無(wú)后遺癥發(fā)生。預(yù)后良好表示無(wú)后遺癥發(fā)生，預(yù)后差表示存在運(yùn)動(dòng)、智力、顱神經(jīng)、視力、聽(tīng)力任一種或多種損傷。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、TBM患兒的預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況

129例(58.11%)患兒預(yù)后良好；93例預(yù)后差的患兒中，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙[66例(29.73%)]和智力障礙[70例(31.53%)]最常見(jiàn)，其次是顱神經(jīng)受累[31例(13.96%)]、視力受損[18例(8.11%)]、聽(tīng)力受損[10例(4.50%)]、癲癇[16例(7.21%)]，其中顱神經(jīng)受累以面神經(jīng)受累最常見(jiàn)[19例(8.56%)]，其次是動(dòng)眼神經(jīng)[4例(1.80%)]和外展神經(jīng)[2例(0.90%)]。隨訪期間有7例患兒死亡，其中2例因腦積液高顱壓癥狀明顯，家屬拒絕手術(shù)，保守治療效果差，導(dǎo)致腦疝形成、心肺循環(huán)衰竭而死亡；2例因腦積液高顱壓的癥狀，家屬拒絕手術(shù)，簽字出院后死亡；2例行腦室Ommaya 囊置入術(shù)，出現(xiàn)腦蛋白增高明顯、腦積液高顱壓癥狀不能控制，出院后死亡；1例意識(shí)障礙明顯，腦實(shí)質(zhì)損傷嚴(yán)重，呈“植物人”狀態(tài)，家屬簽字出院后死亡。

二、不同變量影響TBM患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸的單因素分析

1.患兒一般狀況對(duì)預(yù)后轉(zhuǎn)歸的單因素分析：222例患兒中，男童117例(52.70%)，女童105例(41.30%)；年齡9 d至18歲，中位年齡6歲，其中<5歲107例(48.20%)。108例(48.65%)有結(jié)核病密切接觸史。153例TBM患兒接種BCG，僅40例記錄無(wú)卡痕、27例記錄有卡痕，86例在病歷中未記錄。110例(49.55%)確診時(shí)間>21 d。137例(61.71%)存在營(yíng)養(yǎng)不良。205例(92.34%)累及2個(gè)及以上部位或臟器，以并發(fā)肺結(jié)核最常見(jiàn)[200例(90.09%)]，其中血行播散性肺結(jié)核51例(22.97%)、結(jié)核性胸膜炎17例(7.66%)、氣管/支氣管結(jié)核7例(3.15%)；其次為腹腔結(jié)核[60例(27.03%)]、淋巴結(jié)結(jié)核[16例(7.21%)]，而骨關(guān)節(jié)結(jié)核、結(jié)核性心包炎、耳道結(jié)核、視網(wǎng)膜結(jié)核分別為5、2、3、1例。單因素分析顯示，病情分期與TBM患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.不同臨床癥狀影響預(yù)后轉(zhuǎn)歸的單因素分析：臨床表現(xiàn)中發(fā)熱、頭痛、嘔吐分別有202例(90.99%)、100例(45.05%)、96例(43.24%)。且頭痛、嘔吐、乏力、驚厥、意識(shí)改變、性格改變的患者不良預(yù)后的發(fā)生率更高，與患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表1 TBM患兒一般狀況影響預(yù)后轉(zhuǎn)歸的單因素分析

續(xù)表1

表2 不同臨床癥狀影響TBM患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸的單因素分析

3.實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果影響預(yù)后轉(zhuǎn)歸的單因素分析：CSF涂片(石炭酸復(fù)紅染色)抗酸桿菌鏡檢，陽(yáng)性22例(9.91%)；分枝桿菌培養(yǎng)(酸性羅氏培養(yǎng)法)陽(yáng)性36例(16.22%)。CSF生化結(jié)果顯示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常159例(71.62%)，葡萄糖異常124例(55.86%)，氯化物異常13例(5.86%)。結(jié)核病相關(guān)檢查：結(jié)核分枝桿菌早期分泌抗原靶6(ESAT-6)刺激檢測(cè)的分泌IFN-γ的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞數(shù)(簡(jiǎn)稱“ESAT-6”) 異常(>6個(gè))187例(84.23%)；培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)刺激檢測(cè)的分泌IFN-γ的效應(yīng)T淋巴細(xì)胞數(shù)(簡(jiǎn)稱“ CFP-10”)異常(>6個(gè))182例(81.98%)；血紅細(xì)胞沉降率(ESR)異常151例(68.02%)。單因素分析結(jié)果顯示：GCS評(píng)分、CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白、葡萄糖、氯化物，以及ESAT-6、CFP-10均與預(yù)后轉(zhuǎn)歸有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

4.頭顱MRI征象影響預(yù)后轉(zhuǎn)歸的單因素分析：結(jié)果顯示，有腦膜改變、腦炎、腦積液、腦梗死、腦軟化、梗阻性腦積液患者的不良預(yù)后發(fā)生率更高，有結(jié)核瘤患者的不良預(yù)后發(fā)生率更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

三、對(duì)TBM患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸影響的多因素logistic回歸分析

采用逐步法篩選TBM患兒上述單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的自變量進(jìn)行多因素logistic回歸分析。各變量賦值原則如下：(1)病情分期：Ⅰ期=1；Ⅱ期=2；Ⅲ期=3。(2)其他分類變量：無(wú)=1；有=2。(3)計(jì)量資料直接納入數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示：CSF葡萄糖及氯化物高含量是患者預(yù)后良好的保護(hù)因素，二者含量越高，不良預(yù)后發(fā)生率越低；意識(shí)改變、性格改變、腦積液、梗阻性腦積液的高發(fā)生率是患者發(fā)生不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，其發(fā)生率越高不良預(yù)后的發(fā)生率越高，見(jiàn)表5。

表3 相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果影響TBM患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸的單因素分析

表4 不同頭顱MRI征象影響TBM患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸的單因素分析

續(xù)表4

表5 影響TBM患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸的多因素logistic回歸分析

討 論

根據(jù)WHO[1]2019年的結(jié)核病年報(bào)顯示，我國(guó)結(jié)核病發(fā)病率位居全球高負(fù)擔(dān)國(guó)家第二位。兒童比成年人更容易發(fā)展為播散性結(jié)核病和TBM，而后者是結(jié)核病的最嚴(yán)重形式，致殘率和死亡率均較高，對(duì)兒童TBM的診斷和管理具有極大的挑戰(zhàn)性。根據(jù)我國(guó)最新流行病學(xué)研究顯示，西部地區(qū)是兒童結(jié)核病高負(fù)擔(dān)區(qū)域[12]，我院地處結(jié)核病高發(fā)地區(qū)，診治兒童結(jié)核病已有50多年，每年收治大量的兒童結(jié)核病患者，本研究4年間收治了222例TBM患兒，提示兒童結(jié)核病在高負(fù)擔(dān)地區(qū)的防治任重道遠(yuǎn)，應(yīng)加強(qiáng)兒童結(jié)核病的防控策略、健康教育、監(jiān)測(cè)和登記報(bào)告、預(yù)防性治療和效果評(píng)價(jià)，以及對(duì)結(jié)核病密切接觸者和高危人群進(jìn)行結(jié)核病篩查。同時(shí)也說(shuō)明本研究樣本量較大，其研究結(jié)果可為改善兒童TBM診斷、提高醫(yī)師認(rèn)識(shí)、制定TBM防治管理政策提供一定的依據(jù)。

本研究納入的222例TBM患兒中，近50%的患兒為結(jié)核病密切接觸者，提示當(dāng)有結(jié)核病接觸的患兒發(fā)生亞急性或急性顱內(nèi)感染，又不能以化膿性腦膜炎、病毒性腦膜炎或其他非感染病因解釋時(shí)，應(yīng)考慮TBM可能，積極尋找結(jié)核感染證據(jù)及調(diào)查家庭或?qū)W校成員結(jié)核病密切接觸者，并對(duì)明確結(jié)核病接觸患兒進(jìn)行潛伏性結(jié)核感染篩查，以及早發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)兒童，進(jìn)行有效預(yù)防性治療，從而減少嚴(yán)重結(jié)核病的發(fā)生[13]。有研究表明，營(yíng)養(yǎng)不良與結(jié)核病的發(fā)生及結(jié)核病患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[14]，結(jié)核病治療期間體質(zhì)量增加較差的患者治療失敗及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[15]，本研究64.87%的患兒處于病情分期Ⅱ期和Ⅲ期，屬臨床中晚期階段，49.55%的患兒確診時(shí)長(zhǎng)>21 d，營(yíng)養(yǎng)不良的患兒占61.71%，預(yù)后差的發(fā)生率達(dá)41.89%，與上述研究一致。可能與來(lái)自社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景及教育程度較差家庭的患兒監(jiān)護(hù)人很少能夠在早期意識(shí)到患兒的異常癥狀和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，加之TBM臨床表現(xiàn)不典型，極易造成確診時(shí)間延長(zhǎng)、預(yù)后較差[16]有關(guān)，提示TBM對(duì)兒童的健康危害極大，改善患兒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、早期診斷和采取有效的治療措施對(duì)改善兒童TBM預(yù)后十分重要。

肺結(jié)核可經(jīng)淋巴系統(tǒng)及血行播散侵入蛛網(wǎng)膜下腔而引起中樞性結(jié)核[17]，胸部影像學(xué)改變(尤其是粟粒性肺結(jié)核)是臨床輔助診斷TBM的重要支持點(diǎn)。本研究TBM患兒中，同時(shí)累及2個(gè)部位及以上結(jié)核病變的患者例數(shù)達(dá)92.34%，并發(fā)肺結(jié)核最常見(jiàn)，也可受累腹腔、淋巴結(jié)、骨關(guān)節(jié)、泌尿系等臟器。因此，仔細(xì)詢問(wèn)病史及細(xì)致的體格檢查、必要的實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)TBM并發(fā)癥十分重要。

TBM患者CSF的典型表現(xiàn)為“三高兩低”, 即CSF壓力增高、單核細(xì)胞增多、蛋白增高，葡萄糖和氯化物含量降低[18]。認(rèn)為CSF氯化物含量降低可能與血液中氯化物的降低相關(guān)，也與顱內(nèi)壓增高有相關(guān)性[19]，其發(fā)生機(jī)制可能是CSF中的氯離子是通過(guò)血-腦屏障的蛋白主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)來(lái)的，當(dāng)發(fā)生TBM時(shí)，結(jié)核分枝桿菌會(huì)破壞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，并消耗氯化物；同時(shí)結(jié)核分枝桿菌也造成腦膜腦實(shí)質(zhì)等受損，導(dǎo)致CSF循環(huán)障礙，顱內(nèi)壓增高；而CSF中葡萄糖含量的降低主要由于結(jié)核分枝桿菌釋放出葡萄糖分解酶使葡萄糖無(wú)氧酵解增加，也可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝紊亂，血糖向CSF轉(zhuǎn)送障礙，導(dǎo)致CSF中糖降低[20]。本研究也發(fā)現(xiàn)CSF氯化物和葡萄糖含量低也是TBM患兒預(yù)后不良的影響因素，與上述研究一致。有報(bào)道指出，疾病初期CSF蛋白水平高或治療過(guò)程中蛋白持續(xù)上升或長(zhǎng)期不能下降者預(yù)后不佳[21]；而重癥結(jié)核病中CD4+T淋巴細(xì)胞降低，抗原特異性反應(yīng)減弱，可致ESAT-6和CFP-10在預(yù)后差的TBM患兒中檢測(cè)值較低[22]，但本研究只在單因素分析中體現(xiàn)出蛋白含量及ESAT-6和CFP-10與預(yù)后轉(zhuǎn)歸的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在多因素分析中均未體現(xiàn)出三者與預(yù)后轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性，有待后期進(jìn)一步研究。

TBM種類包括軟腦膜炎和硬腦膜炎，腦實(shí)質(zhì)受累可表現(xiàn)為結(jié)核瘤、腦炎、結(jié)核膿腫、結(jié)核性腦病，并發(fā)癥通常包括腦積液、血管炎、腦梗死及腦神經(jīng)麻痹[23]。本研究結(jié)果顯示，TBM患兒腦膜炎及腦炎改變最常見(jiàn)，其次為腦積液、結(jié)核瘤。多因素logistic回歸分析顯示，腦積液及梗阻性腦積液的高發(fā)生率是TBM患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與腦積液可造成顱內(nèi)壓升高，使腦實(shí)質(zhì)受壓發(fā)生缺氧缺血性壞死，影響腦組織的血氧代謝和營(yíng)養(yǎng)代謝有關(guān)；另外，有研究認(rèn)為，有25%的結(jié)核性腦積液患兒會(huì)發(fā)生第四腦室出口梗阻，存在發(fā)生腦疝的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)明顯影響TBM患兒的預(yù)后[24-25]。因此，應(yīng)積極處理結(jié)核性腦積液，可予乙酰唑胺和呋塞米治療，若腦積液未改善，或出現(xiàn)阻塞性腦積液也應(yīng)及時(shí)選擇手術(shù)治療，如腦室外引流術(shù)或腦室腹腔分流術(shù)等。

研究結(jié)果還顯示，意識(shí)改變及性格改變的高發(fā)生率是影響TBM患兒預(yù)后轉(zhuǎn)歸的危險(xiǎn)因素，與對(duì)成年人TBM的預(yù)后因素研究結(jié)果類似[26]?？紤]二者均與中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重病變有關(guān)，可能提示患兒病情進(jìn)展快、并發(fā)癥多、處于臨床疾病晚期，臨床治療效果差，值得臨床醫(yī)生高度重視，應(yīng)盡早對(duì)可疑患兒進(jìn)行臨床診斷，及時(shí)開(kāi)展有效的抗結(jié)核藥品治療。

既往研究認(rèn)為BCG接種對(duì)TBM有保護(hù)作用，與本研究結(jié)果不符。本組有153例TBM患兒接種過(guò)BCG，但僅40例記錄無(wú)卡痕，86例未記錄，提示BCG接種完成不一定代表宿主對(duì)于結(jié)核分枝桿菌的免疫建立，BCG免疫是否成功與接種者的技術(shù)、菌株及被接種人的免疫反應(yīng)均有關(guān)[26]。而接種后的卡痕核驗(yàn)是卡介苗是否免疫成功的關(guān)鍵，提示各基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)重視卡痕核驗(yàn)，以明確BCG接種的有效性。

綜上，TBM患兒預(yù)后差的占比和死亡率均較高，應(yīng)積極規(guī)范診治。當(dāng)TBM診斷困難時(shí)，積極尋找結(jié)核病密切接觸史和其他臟器結(jié)核感染證據(jù)有助于早期診斷。改善兒童營(yíng)養(yǎng)不良、處理腦積液有助于改善TBM患兒的預(yù)后，提高兒童TBM的治愈率，降低病死率和致殘率。

志謝重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院臨床流行病與生物信息室梁小華及羅業(yè)濤對(duì)本文統(tǒng)計(jì)學(xué)方面進(jìn)行了指導(dǎo)和幫助。