何春明，尹 航，鄭佳杰，唐 健，傅于捷，趙曉菁

上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院胸外科，上海 200127

經過過去10 年的研究，人們發(fā)現腫瘤免疫治療具有廣闊的應用前景。其中，免疫檢查點通路的相關研究對腫瘤免疫治療的發(fā)展起到了至關重要的作用[1]。免疫檢查點如程序性死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）、細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4，CTLA-4）等可促使T 細胞喪失效能，從而關閉免疫應答。而應用這些免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）則可恢復T 細胞對腫瘤的免疫應答，繼而改善患者的生存期[2]。盡管這些ICIs 被證明能夠有效治療腫瘤患者，但仍有多數患者存在治療性耐藥，導致腫瘤進展[3]；究其原因，可能是由幾種免疫抑制因子和細胞所代表的腫瘤免疫抑制微環(huán)境所致。例如，骨髓來源的抑制性細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）與調節(jié)性T 細胞（regulatory cells，Tregs）可利用多種機制抑制抗腫瘤免疫，調節(jié)腫瘤免疫微環(huán)境（tumor immune microenvironment，TME）中的炎癥反應，促進免疫系統(tǒng)向耐受和促進腫瘤生長的方向轉換。近年來，已有越來越多的研究聚焦于上述因子的生物學特性，以探索新的腫瘤免疫治療靶點?；诖?，本文就免疫抑制細胞如MDSCs、Tregs 等的表型和功能特性進行綜述，并結合肺內免疫特征探討該類細胞在肺癌免疫治療中的靶向策略。

1 MDSCs 的一般生物學特性和臨床應用

在長期炎癥刺激或腫瘤環(huán)境下，骨髓細胞的正常分化和成熟過程被阻斷，從而以MDSCs 形式在機內大量聚集（圖1）。 有證據表明，MDSCs 是免疫抑制腫瘤微環(huán)境的主要驅動因素[4]。在小鼠中，MDSCs 被分為2 個亞群：CD11b+Ly6GLy6Chigh單核MDSCs（monocytic MDSC，MO-MDSCs）和 CD11b+Ly6GhighLy6Clow多核MDSCs（polymorphonuclear MDSC，PMN-MDSCs）[5]。而在人體中，MO-MDSCs 被定義為Lin-CD11b+CD14+CD15-HLA-DR-/low，PMN-MDSCs被定義為Lin-CD11b+CD14-CD15+HLA-DR-或Lin-CD11b+CD14-CD66b+[5-6]。MDSCs 的生成過程分為富集和激活 2 個階段，前者是通過阻止未成熟的髓細胞最終分化為粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞（dendritic cell，DC）而介導，其中粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-GSF）和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）發(fā)揮主要作用；后者是由長期分泌的細胞因子如白介素6（interleukin 6，IL-6）、IL-10、IL-1β，干擾素γ （interferon-γ，IFN-γ）和Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）的配體等介導，如慢性炎癥下產生的損傷相關模式分子[7]。

圖1 腫瘤/炎癥刺激下的骨髓細胞分化Fig 1 Differentiation of bone marrow cells stimulated by tumor/inflammation

1.1 MDSCs 的功能

激活的MDSCs 可通過誘導型一氧化氮合酶上調精氨酸酶-1 的表達，耗竭T 細胞活化代謝所必需的L-精氨酸；也可通過下調T 細胞受體ζ-鏈的表達來誘導T 細胞功能喪失[4,8]。MDSCs 還可通過產生一氧化氮（nitric oxide，NO）損害自然殺傷細胞的功能，并刺激腫瘤血管生成和腫瘤基質細胞生長等[9]。同時，MDSCs 亦可通過分泌基質金屬蛋白酶介導細胞外基質和基底膜的完整性降低，使腫瘤細胞更容易進入血液循環(huán)系統(tǒng)，從而形成轉移灶[10]。

1.2 針對MDSCs 與ICIs 的治療策略

免疫抑制性受體的配體在腫瘤細胞上表達豐富，這一特性與Tregs 和MDSCs 免疫抑制細胞的腫瘤浸潤起協(xié)同作用，幫助腫瘤逃避T 細胞的免疫應答。阻遏免疫抑制性受體與配體結合、減少免疫抑制細胞數量可增強腫瘤患者的免疫反應，減弱TME 中免疫抑制因子的作用，從而促進免疫細胞激活和對腫瘤的免疫應答。

近年來，針對免疫抑制細胞的相關特性聯(lián)合ICIs 的治療方法極大地改善了腫瘤免疫治療的效果。目前，針對MDSCs 的治療策略大致可分為4 類，包括 MDSCs 失活、抑制髓性細胞向MDSCs 分化、促進MDSCs 向成熟細胞分化和MDSCs 耗竭。這些治療策略旨在恢復正常的嚴格調控的造血細胞分化過程，即根據免疫抑制的特點，阻止MDSCs 募集到TME，從而加強宿主的免疫反應，改善免疫治療的效果。如全反式維甲酸（alltrans retinoic acid，ATRA）阻斷維甲酸信號轉導，導致MDSCs 在小鼠和人類細胞中分化為巨噬細胞和DC，有著較好的應用前景[11]。MDSCs 的相關抗體及作用機制見 表1。

表1 近年來有關MDSCs 的抗體及作用機制研究Tab 1 Study on the antibody and mechanism of MDSCs in recent years

目前，越來越多的靶向MDSCs 聯(lián)合ICIs 治療方案應用于臨床前的腫瘤模型和癌癥患者。ENT 是Ⅰ類HDACI（組蛋白去乙?；敢种苿?，被證明可抑制MDSCs 的抑制活性。如在Lewis 肺癌和腎細胞癌小鼠模型中，與單純的抗PD-1 治療相比，ENT 聯(lián)合PD-1 阻斷MDSCs 的抑制活性可顯著提高小鼠的生存率[14-15]。另有研究[16]發(fā)現，吉西他濱（gemcitabine）和5-氟尿嘧啶可廣泛應用于惡性腫瘤的化學治療，這可能是與二者均可以通過誘導細胞凋亡來增強免疫應答等實現對MDSCs 的抑制相關。

2 Tregs 的一般生物學特性和臨床應用

Tregs 是CD4+T 細胞的一個免疫抑制亞群，其特征是轉錄因子叉頭框蛋白P3（forkhead box protein P3，FOXP3）的高度表達，是免疫系統(tǒng)的一個重要組成部分。Tregs 具有免疫抑制特性，對維持生物體內的免疫穩(wěn)態(tài)至關重要[17]。根據其產生和發(fā)展的部位的不同，Tregs 被分為2 種亞型：①胸腺來源的Tregs（thymic-derived Tregs，tTregs），是在胸腺中成熟的T 細胞中的一類亞群，在免疫抑制中具有特殊作用。②誘導型Tregs（induced Tregs，iTregs），在一定條件下由傳統(tǒng)T 細胞（conventional T cell，Tconv）分化而來[18]，如圖2 所示。目前，我們對于tTregs 的發(fā)生、發(fā)展并沒有完全理解，更多的數據和結論均來源于動物實驗。其中，Tregs 在胸腺T 細胞亞群中的篩選和成熟機制與其表面特異的T 細胞受體（T-cell receptor，TCR）以及FOXP3 的產生和穩(wěn)定表達有關，人白細胞分化抗原 25（cluster of differentiation 25，CD25）[即IL-2 受體（IL-2 receptor，IL-2R）亞單位α]、信號轉導與轉錄活化因子5、保守非編碼序列2 承擔了重要作用。另外，通過對Tconv 和Tregs 的全基因組測序進行分析比較發(fā)現，Tregs 特異性的DNA 低甲基化基因編碼的蛋白在Tregs 中表達，并具有免疫抑制功能，包括FOXP3、IKAROS 家族鋅指蛋白4（IKAROS family zinc finger 4，IKZF4，也稱EOS）和CTLA-4 等[19]。

2.1 Tregs 的功能

Tregs 通過多種細胞和體液機制發(fā)揮免疫抑制作用：①CTLA-4+腫瘤浸潤Tregs 通過抑制抗腫瘤免疫、下調CD80/86 分子在抗原提呈細胞（antigen-presenting cells，APC）上的表達，促進腫瘤免疫逃避。②其能夠促使ATP轉化為腺苷[20]，后者可作為一種免疫調節(jié)代謝物，阻止T 細胞活化。③其可產生免疫抑制細胞因子，如IL-10、 IL-35 和腫瘤生長因子β。④其分泌的顆粒酶和穿孔素能夠破壞效應T 細胞。⑤其可抑制高內皮細胞微靜脈的發(fā)育，而該微靜脈在淋巴細胞歸巢中起著十分重要的 作用[21]。

2.2 針對Tregs 與ICIs 的治療策略

圖2 Tregs 的分化過程Fig 2 Differentiation of Tregs

針對Tregs 的靶向治療方法已被報道了很多，如Tregs耗竭、抑制Tregs 功能、阻斷TME 對Tregs 的募集、抑制Tregs 細胞的生成等。對于所有的治療方法，其主要的治療目標是TME 中的特異性Tregs 而非外周循環(huán)中的Tregs，從而降低自身免疫性疾病的風險。

阻斷Tregs 向TME 中遷移或耗竭外周循環(huán)中異常增高的有免疫抑制功能的Tregs，會將成為未來的研究方向。已有研究[22]證明，具有強免疫抑制活性的Tregs 亞群可表達CC 趨化因子受體4（CC chemokine receptor 4， CCR4），并存在于黑色素瘤患者的血液中，且這些細胞在腫瘤組織中高度富集。Mogamulizumab 作為一種抗CCR4 的單克隆抗體，于2012 年在日本被批準應用于治療表達CCR4 的成人T 細胞白血病和/或淋巴瘤（adult T-cell leukemia/lymphoma，ATLL）患者[22]。一項涉及136 例肺癌或食管癌患者的Ⅰa 期臨床研究[23]發(fā)現，Mogamulizumab 安全且耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性（dose limited toxicity，DLT）。此外，亦有研究[24]表明，即使使用最低劑量的Mogamulizumab 也能顯著減少外周循環(huán)中有免疫抑制功能的Tregs 數量。Tregs 的相關抗體及作用機制見表2。

表2 近年來有關Tregs 的抗體及作用機制研究Tab 2 Study on the antibody and mechanism of Tregs in recent years

腫瘤浸潤的Tconv 和Tregs 可在TME 中表達類似的免疫檢查點分子，包括CTLA-4 和PD-1；繼而表明針對這些蛋白的抗體可影響這2 種細胞類型，同時也使得應用ICIs 的情況變得更加復雜。應用抗CTLA-4 單克隆抗體初期的設想是將假設功能失調的表達CTLA-4 的Tconv 重新活化。然而，目前幾項臨床前研究[28]的證據表明，這些藥物的抗腫瘤作用依賴TME 中Tregs 的耗盡，從而使CD8+T 細胞與Tregs 的比率增加。而有關PD-1 抑制劑與Tregs 的相互作用尚不清楚。PD-1 通過抑制TCR 和共刺激CD28 信號抑制Tconv 的過度激活，使其功能失調或耗盡。鑒于TME 中的Tregs 與Tconv 的PD-1 表達水平相當，且Tregs 需依賴于TCR 和CD28 信號維持其生存和功能，因此PD-1 的抑制劑或可增強 Tregs 的免疫抑制功能。事實上，2018 年有報道[29]顯示，在使用抗PD-1 的單克隆抗體nivolumab 治療胃癌患者的過程中，患者出現的疾病超進展（hyper-progressive disease，HPD）現象與TME 中CD45RA-FOXP3highCD25highCD4+Tregs 明顯增多有關，而無HPD 現象的患者Tregs 增殖程度不高。因此，PD-1 可能對腫瘤中Tregs 介導的免疫抑制有負作用，繼而表明在使用PD-1 抗體治療期間，監(jiān)測腫瘤浸潤Tregs 群十分 重要。

3 其他免疫抑制細胞

CD45+紅系前體細胞（CD45+erythroid progenitor cells，CD45+EPCs）是由我國Zhao 等[30]在研究晚期肺癌患者中首次發(fā)現。由于晚期肺癌患者貧血導致相關骨髓外造血的發(fā)生，其可誘導細胞群在脾臟內聚集，該細胞數量超過了Tregs 和MDSCs，且其轉錄組與MDSCs 非常相似。與MDSCs 一樣，活性氧的產生是CD45+EPCs 介導免疫抑制的主要機制。這些發(fā)現表明，該細胞群可能是導致晚期癌癥患者常見的T 細胞反應受損的一個重要原因。此外，在目前已知M1 型和M2 型巨噬細胞中，與M1型巨噬細胞常分泌引起的輔助性T 細胞（ helper T cells，Th） 1 型免疫反應的細胞因子不同，M2 型巨噬細胞則常分泌引起Th2 型免疫反應的細胞因子[31]。Lambrechts 等[32]運用單細胞RNA 測序技術（single cell RNA sequencing，scRNA-seq）深度解析了肺癌TME 中除癌細胞以外的細胞群落，展示了腫瘤來源和非惡性肺源性的巨噬細胞間的區(qū)別；同時，還觀察到在腫瘤來源的巨噬細胞中的強烈炎癥反應、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）誘導下，細胞增殖和細胞活性氧產生途徑均明顯減少，這是小鼠癌癥模型中描述的M2 樣的特征[33]；繼而提示，M2型巨噬細胞在肺癌TME 中發(fā)揮了較為重要的作用。

4 肺內免疫與ICIs

肺微環(huán)境中獨特的免疫細胞參與形成了外部環(huán)境和內部組織之間的屏障，如由上皮細胞-巨噬細胞組成的呼吸系統(tǒng)第一道防線和由記憶T 細胞、肺先天性淋巴細胞、Tregs、γδT 細胞和DC 形成第二道防線[34]。肺在呼吸過程中持續(xù)暴露于外源性無機和有機微粒，且早在胚胎形成時，肺即與微生物共生共存。由于人體終身暴露于含有不同病毒、細菌以及真菌的環(huán)境下，我們的肺部環(huán)境也因此做出了相應的調整，該適應性改變則為ICIs 的個體化治療帶來了挑戰(zhàn)。對于免疫抑制細胞而言，不同的微生物群落會導致肺內該細胞的組成發(fā)生變化，因此對于ICIs 的抵抗也有所不同，這可能是現有大規(guī)模研究所獲結果存在爭議甚至矛盾的一個重要原因。此外，肺穩(wěn)態(tài)中的免疫細胞并不是單一發(fā)揮促進免疫或抑制免疫的作用，更多的是具有兩面性，例如中性粒細胞就是一個典型的例子。在肺癌早期，腫瘤浸潤性中性粒細胞可通過抗原提呈刺激T 細胞，這些APC 樣中性粒細胞由未成熟的粒細胞在IFN-γ 和GM-CSF 的作用下分化而來，并提呈抗原刺激效應T 細胞反應[35]；但在肺癌晚期，特別是中性粒細胞大量募集至TME 時，其更多的是發(fā)揮免疫抑制作用，甚至促進腫瘤轉移。值得注意的是，MDSCs 在這個方面是否代表一個獨特的譜系，或是否具有特定免疫抑制功能的中性粒細胞，也是一個有爭議的科學問題。在肺的免疫穩(wěn)態(tài)中，越來越多的證據表明，自出生時起人的肺組織中即存在Tregs，其表型直接受周圍微生物群的影響[36]，且對空氣中顆粒的免疫耐受的維持至關重要。簡單地來說，Treg可對有害的顆粒產生炎癥，而對無害顆粒表現耐受。這類天然駐肺的Tregs 對于肺癌的直接或間接作用，以及免疫抑制藥物對其數量的減少可能引起的并發(fā)癥（如呼吸道變態(tài)反應）等，都將是未來研究肺癌免疫的重點。

5 總結與展望

腫瘤ICIs 已被批準應用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌、膀胱癌、頭頸部癌、默克爾細胞癌、胃癌和霍奇金淋巴瘤等，可顯著提高患者的臨床療效。然而，初始反應或完全缺乏反應后對ICIs 的抗性仍然是一個問題。免疫抑制細胞為肺癌的免疫治療提供了新的策略，需要我們進行廣泛的探索。目前，一些針對免疫抑制細胞的靶向治療方法正在研究中，主要是與ICIs 聯(lián)合應用。但上述研究也存在許多問題，比如選擇性靶向Tregs 的困難，特別是靶向藥物是否會選擇性地消耗癌癥患者TME 中的Tregs等。同時，關于免疫因子抑制，檢查點蛋白表達，Tregs、腫瘤相關巨噬細胞和MDSCs 的增殖等多種抑制機制協(xié)同作用所形成的免疫抑制網絡的研究仍然較少。而通過對MDSCs 的深入了解，我們知道MDSCs 的低水平或缺失均可改善ICIs 的療效，因此將腫瘤患者的MDSCs 水平作為啟動ICIs 治療的先決條件可能被認為是一種可行的策略。未來，通過確定關鍵機制和上游信號以及尋找其特異性靶點，或將為獲得更有效的腫瘤免疫治療效果提供支持。同時，對于肺的獨特微環(huán)境的深入研究，包括分析成長因素、地域特點、治療前的肺組織取樣分析和對肺癌TME的全面免疫分析等，或將為建立個體患者的免疫精準治療方案提供幫助。

參·考·文·獻

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