白婭婭，姚瑋艷

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院消化內(nèi)科，上海200025

嗜酸性粒細胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）屬于嗜酸性粒細胞性胃腸道疾病（eosinophilic gastrointestinal disorders，EGIDs）的一種。EGIDs 還包括嗜酸性粒細胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE）、嗜酸性粒細胞性胃炎、嗜酸性粒細胞性腸炎和嗜酸性粒細胞性結(jié)腸炎。EGE 比較少見，兒童和老年人均可患病，以中青年多見。臨床表現(xiàn)以腹痛最為常見，部分患者有過敏性疾病史或過敏性疾病家族史。病理活檢是診斷EGE 的關(guān)鍵，但因病變范圍散在、活檢深度不一、缺乏統(tǒng)一的病理計數(shù)標準，目前EGE 的診斷較困難。治療方面以飲食治療為基礎，激素為一線用藥選擇，基于免疫炎癥靶點的生物制劑仍處于研究中，需要進一步探索[1]。

1 流行病學

EGE 是一種少見病，可分為黏膜型、肌層型和漿膜型[2]。目前已發(fā)表的病例報道或臨床研究有500 余例，其中近200 例發(fā)表于近10 年，關(guān)于EGE 的研究正在逐漸增多[3]。2016 年Jensen 等[4]報道美國EGE 的標準化發(fā)病率是8.4/10 萬，常見于小于5 歲的兒童。Mansoor 等[5]的研究顯示美國EGE 總體發(fā)病率為5.1/10 萬，白種人發(fā)病率高于非裔美國人和亞洲人，女性發(fā)病率高于男性。在幾種EGIDs 中，西方國家以EoE 為主，亞洲國家以EGE 為主[6]。Kinoshita 等[7]的研究表明，日本EGE 的發(fā)病率比美國高5.5 倍，男女發(fā)病比例1.2:1；日本患者的EGE 特征類似于其他亞洲國家，但準確的發(fā)病率目前仍不清楚。我國目前關(guān)于EGE 的研究多為個案報道或小型病例系列研究。許會麗等[8]對98 例EGE 患者的分析發(fā)現(xiàn)，EGE臨床表現(xiàn)無特異性，容易漏診、誤診，內(nèi)鏡活檢病理及腹水見大量嗜酸性粒細胞是診斷的關(guān)鍵。另有韓秀新等[9]對71 例兒童EGE 的臨床特征分析發(fā)現(xiàn)，兒童EGE 的臨床癥狀及內(nèi)鏡表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，胃腸道黏膜組織病理學檢查對診斷尤為重要；糖皮質(zhì)激素治療效果較好，但較易復發(fā)；該研究為兒童EGE 的診斷和治療提供了參考。EGE 在我國的流行病學特征仍有待于更大樣本的臨床研究進一步描述。

2 病因和發(fā)病機制

EGE 的病因和發(fā)病機制未明。近年來研究表明IgE 介導的過敏反應和2 型輔助性T 細胞（type 2 helper T cell，Th2）參與的遲發(fā)性變態(tài)反應在發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，嗜酸性粒細胞參與的免疫炎癥反應日益受到重視。

2.1 食物過敏在EGE 中的作用

食物過敏可引起消化道黏膜損傷而出現(xiàn)一系列消化道癥狀，大部分為非IgE 介導或混合型介導，EGE 為混合型介導[10-11]。食物過敏原接觸消化道黏膜后，可以通過食物特異性IgE 的介導，刺激肥大細胞、嗜堿性粒細胞脫顆粒，釋放組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)，引起胃腸道癥狀；另一方面，食物抗原還可通過抗原提呈細胞刺激Th2活化，釋放白介素4（interleukin，IL-4）、IL-5、IL-13 等細胞因子，刺激嗜酸性粒細胞趨化、活化、脫顆粒，釋放顆粒蛋白，如主要堿性蛋白（major basic protein，MBP）、嗜酸性粒細胞源神經(jīng)毒素（eosinophil-derived neurotoxin，EDN）、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、嗜酸性粒細胞過氧化物酶（eosinophil peroxidase，EPO），損傷胃腸道黏膜組織，還可釋放轉(zhuǎn)化生長因子α（transforming growth factor α，TGF-α）、TGF-β 等參與組織重塑和纖維化[12-13]。

2.2 Th2 介導的免疫炎癥反應在EGE 發(fā)病機制中的作用

Th2 參與的遲發(fā)性變態(tài)反應在EGE 發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。Prussin 等[14]發(fā)現(xiàn)EGE 中以IL-5+Th2 為主，花生過敏者則以IL-5-Th2 為主。嗜酸性粒細胞胞核呈雙分葉狀，胞質(zhì)中富含嗜酸性顆粒。成熟的嗜酸性粒細胞主要存在于組織中，小部分位于外周血。生理情況下嗜酸性粒細胞可存在于除食管以外的胃腸道組織的黏膜固有層中，占胃腸道黏膜固有層細胞總數(shù)的5%[15]。IL-3、IL-5、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子可刺激嗜酸性粒細胞產(chǎn)生并誘導遷移，其中IL-5 起主要作用。健康成人胃腸道黏膜固有層組成性表達嗜酸性粒細胞活化趨化因子1（eotaxin-1）。嗜酸性粒細胞可通過表達趨化因子受體（CC-chemokine receptor 3，CCR3）與eotaxin-1 結(jié)合而被募集到胃腸道黏膜固有層中，也可通過表達整合素α4β7，與小腸黏膜固有層中的小靜脈血管內(nèi)皮中的配體黏膜地址蛋白細胞黏附分子-1（mucosal addressin cell adhesion molecule-1，madCam1）結(jié)合進入小腸黏膜組織[16]。生理狀態(tài)下嗜酸性粒細胞參與維持胃腸道黏膜免疫耐受。Chu等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細胞缺乏的小鼠模型中免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）陽性的漿細胞及分泌型IgA（secretory Immunoglobulin A，sIgA）均減少；同時體外培養(yǎng)試驗中也證實，嗜酸性粒細胞可促進T 細胞依賴的IgA 的血清學轉(zhuǎn)換。病理狀態(tài)下嗜酸性粒細胞脫顆粒，釋放顆粒蛋白，包括MBP、EDN、ECP、EPO 等，損傷胃腸道黏膜組織，在EGE 的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用[15]。

3 臨床表現(xiàn)

EGE 患者臨床表現(xiàn)無特異性，與病變累及的部位及浸潤深度有關(guān)。美國的一項研究[1]表明約80%的EGE 患者存在外周血嗜酸性粒細胞升高，約63%的患者有過敏性疾病史，約26%的患者存在過敏性疾病家族史。腹痛是較常見的癥狀，兒童及青少年可有生長發(fā)育遲緩、青春期延遲、閉經(jīng)等表現(xiàn)。Chang 等[18]收集了59 例EGE 患者，其中黏膜型52 例，肌層型3 例，漿膜型4 例，指出目前EGE 的疾病類型正在向黏膜型轉(zhuǎn)變。黏膜型多表現(xiàn)為腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、消化道出血、貧血、低蛋白、營養(yǎng)不良、體質(zhì)量下降等；肌層型可見腸壁增厚、幽門或小腸梗阻而出現(xiàn)腸梗阻癥狀；累及漿膜時，患者多有腹水，腹水嗜酸性粒細胞明顯升高為漿膜型的特征性 表現(xiàn)。

4 輔助檢查

4.1 實驗室檢查

部分患者有外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)、血清IgE 水平、紅細胞沉降率、C 反應蛋白水平升高等表現(xiàn)，伴貧血及低蛋白血癥；黏膜型EGE 血清IgE 升高最明顯，腹水嗜酸性粒細胞升高則高度提示漿膜型EGE[7]。外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)并不能作為評估疾病活動性的可靠觀察指標[11]，但復發(fā)型患者常伴外周血嗜酸性粒細胞升高。因此，Egan 等[19]提出血清嗜酸性粒細胞升高可以用于臨床評估疾病復發(fā)可能。值得注意的是，當臨床懷疑EGE 而外周血嗜酸性粒細胞不高時，仍應行內(nèi)鏡下活檢[7]。血清總IgE 及皮膚點刺試驗、放射變應原吸附試驗，可檢測吸入或食入抗原特異性的IgE 抗體，有助于EGE 的過敏原檢測，但對EGE 的診斷并不特異。目前EGE 的診斷尚缺乏特異性的血清學生物標志物。有研究[20]表明，EGE 患者血清ECP、EDN 水平較炎癥性腸病高，這些介質(zhì)一般在嗜酸性粒細胞進入組織后釋放，但在血液中檢測到嗜酸性粒細胞顆粒蛋白可認為是組織嗜酸性粒細胞增多的潛在生物標志物。

4.2 影像學檢查

EGE 患者的影像學表現(xiàn)缺乏特異性，部分患者影像學表現(xiàn)正常。腹部CT 可見胃腸道黏膜彌漫性增厚或結(jié)節(jié)樣改變、腹腔積液及腸腔梗阻等，合并急性胰腺炎、急性膽囊炎者可見相應影像學表現(xiàn)[21]。Baek 等[22]的研究提出，黏膜型EGE 常見彌漫性或局灶性黏膜增厚，可伴息肉、潰瘍、腸腔狹窄；肌層型可見腸腔狹窄或梗阻、腸壁僵硬、動力異常；漿膜型EGE 的特征性影像學表現(xiàn)為腹腔積液；各種類型的影像學表現(xiàn)可同時存在。Brandon 等[23]提出，兒童EGE 患者CT 掃描可見結(jié)腸壁（盲腸為主）增厚或輕到中度末端回腸增厚，類似于克羅恩病的表現(xiàn)。

4.3 內(nèi)鏡及病理檢查

EGE 內(nèi)鏡下常見表現(xiàn)為黏膜紅斑、充血水腫、糜爛、潰瘍、息肉等，但缺乏特異性。日本學者[24]通過分析6例EGE 患者的內(nèi)鏡特征，推測小腸微絨毛變扁平可能是內(nèi)鏡下診斷EGE 的特征性改變。

病理活檢是診斷EGE 的關(guān)鍵，但因病變范圍散在、消化道各部位嗜酸性粒細胞計數(shù)不一，EGE 病理診斷切點值仍有爭議，目前多以嗜酸性粒細胞計數(shù)≥20 個/高倍鏡視野（high power field，HPF）作為標準。Collins 等[25]建議減少對嗜酸性粒細胞數(shù)量的重視，而更多地關(guān)注其他病理改變，如嗜酸性粒細胞脫顆粒、嗜酸性粒細胞腺體或隱窩膿腫、小腸微絨毛萎縮等。該研究者[25]建議用“黏膜高嗜酸性粒細胞”一詞描述胃腸道嗜酸性粒細胞增多而不伴有上述組織學改變，而伴有上述組織學改變時則稱“嗜酸性粒細胞性胃腸炎或結(jié)腸炎”。溫小恒等[26]對40 例EGE 患者的臨床特點、診斷和治療進行分析，發(fā)現(xiàn)十二指腸檢出率較高，內(nèi)鏡下活檢第一次陰性者較多，反復活檢可提高陽性率；建議在臨床工作中，對于懷疑EGE 者應多點、多次內(nèi)鏡下活檢，尤其是在十二指腸處多次活檢，必要時可反復行胃腸鏡活檢。

5 治療

5.1 飲食治療

膳食撤除療法對于EGE 的療效比較有限。當患者存在明確食物過敏原時，可予以靶向食物撤除；當食物過敏原不明確時，可予以經(jīng)驗性膳食撤除治療。對于有癥狀或存在吸收不良證據(jù)的患者，建議首先嘗試經(jīng)驗性6 種食物剔除飲食（剔除牛奶、小麥、雞蛋、大豆、堅果和魚/海鮮），療程至少4 ～6 周[3]。研究[11]表明，膳食撤除在兒童中的臨床應答率約為82%，嬰兒的應答率約為75%[27]?；谶^敏試驗的飲食撤除治療在一定程度上獲得了成功[27]，但根據(jù)皮膚斑貼試驗或血清食物特異性的IgE濃度而確定的食物過敏原，可能與實際治療的應答情況并不一致，表明靶向食物撤除不一定有效[11]。Reed 等[28]的研究納入了44 例EGE 患者，其中21 例接受膳食撤除治療，57%獲得癥狀緩解，但在這21 例患者中，有71.4%的患者同時接受了激素治療，并且由于缺乏組織學緩解的證據(jù)，膳食撤除治療的效果難以評估。Lucendo 等[27]提出，由于缺乏高質(zhì)量的研究，組織學緩解證據(jù)難以獲?。换谀壳暗难芯?，飲食治療尚不能明確推薦用于EGE患者，但6 種食物剔除飲食可經(jīng)驗性用于EGE 患者的 治療。

5.2 藥物治療

5.2.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是治療EGE 的一線用藥?？诜姷乃?0 ～40 mg/d 或0.5 ～1 mg/kg 在2 周內(nèi)大部分患者可達到臨床緩解，在接下來的2 周或更長的時間里逐步減量至停藥；對于減量過程中或停藥后復發(fā)的EGE 患者，應恢復初始用藥劑量并予最低治療劑量維持治療，維持治療可選用低劑量強的松5 ～10 mg/d[20]。然而，長期口服激素存在許多不良反應，如水鈉潴留、糖代謝紊亂、腎上腺皮質(zhì)功能減退、骨質(zhì)疏松、生長發(fā)育遲緩等。Fang 等[29]回顧性分析了44 例EGE 兒童患者，其中27 例接受了大于8 周的治療，根據(jù)用藥情況將患者分為飲食撤除和孟魯斯特鈉治療組，或聯(lián)合強的松/布地奈德治療組，發(fā)現(xiàn)布地奈德在兒童EGE 患者中的療效與強的松類似。另有研究[21]表明，布地奈德9 mg/d 可使大部分患者獲得癥狀緩解，長期使用推薦劑量為3 ～6 mg/d。Kennedy 等[30]的研究提出，改良的布地奈德口服腸溶制劑可能是治療兒童EGE 的較佳選擇。

5.2.2 免疫抑制劑 對于激素依賴特別是需大劑量激素者或因激素不良反應而不耐受者，免疫抑制劑，如硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、6- 巰基嘌呤（mercaptopurine，6-MP）可作為選擇之一[31]。AZA、6-MP 可抑制嘌呤合成，最終影響DNA/RNA 合成，同時還能抑制T 淋巴細胞、B 淋巴細胞增殖，減少細胞毒性T 細胞和漿細胞的產(chǎn)生。然而關(guān)于免疫抑制劑治療EGE 的臨床研究較少，證據(jù)有限，同時由于其治療窗較窄，不良反應明顯，個別免疫抑制劑本身可引起繼發(fā)性EGIDs，因此EGE 患者中免疫抑制劑的應用仍有待商榷[32]。

5.2.3 肥大細胞穩(wěn)定劑 色苷酸二鈉是一種肥大細胞穩(wěn)定劑，可阻止肥大細胞釋放組胺、血小板活化因子、白三烯等炎癥介質(zhì)，對EGE 患者部分有效，推薦劑量為200 mg/次，每日4 次。酮替芬為一種抗組胺劑和肥大細胞穩(wěn)定劑，推薦劑量為2 ～4 mg/d，可改善部分患者的臨床癥狀[20]。

5.2.4 白三烯受體拮抗劑 孟魯斯特鈉是一種選擇性白三烯受體拮抗劑，對糖皮質(zhì)激素依賴的EGE 患者相對安全有效。按照10 ～40 mg/d 的劑量口服數(shù)月可達到癥狀緩解和外周血嗜酸性粒細胞下降[33]。因此，該類藥物有望用于EGE 患者特別是激素依賴型患者的長期治療[34]。

5.2.5 組胺受體拮抗劑 目前認為組胺受體拮抗劑不能作為EGE 的一線治療方案。組胺H1-受體拮抗劑的研究主要是基于動物模型開展，對于其在EGE 中的作用機制仍需進一步研究[32]。

5.2.6 生物制劑 生物制劑可特異性地作用于相應免疫通路上的靶點，抑制炎癥反應，如IL-5 單抗、IgE 單抗、IL-13 單抗、IL-4 單抗、胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素單抗、腫瘤壞死因子α 單抗、抗CCR3 單抗、唾液酸結(jié)合性免疫球蛋白樣凝集素單抗、整合素α4β7 單抗等[35-36]。有研究[37]表明，mepolizumab 和omalizumab 在重癥哮喘合并EGE的患者中治療有效。Song 等[38]的研究表明，抗CCR3 單抗在EGE 小鼠模型中，能夠抑制嗜酸性粒細胞性炎癥和黏膜損傷。未來還需要更多臨床研究進一步證實生物制劑在EGE 患者中的療效[39]。

5.2.7 質(zhì)子泵抑制劑 Yamada 等[40]報道了1 例伴有食管及十二指腸嗜酸性粒細胞浸潤的EGE 患者質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）治療成功的案例，但具體機制尚不清楚。另有研究報道了1 例以反復惡心、嘔吐為臨床表現(xiàn)，伴有反酸灼燒感的病例，考慮胃食管反流，而經(jīng)口服PPI 治療后癥狀未緩解，予PPI 加量治療后癥狀仍加重[41]。因此，PPI 在EGE 中的療效仍不明確。

5.3 手術(shù)治療

對于因腸壁嗜酸性粒細胞炎癥而引起腸腔狹窄誘發(fā)梗阻的肌層型EGE 患者，以及合并消化道穿孔的EGE 患者，可考慮選擇手術(shù)治療。

5.4 糞菌移植

研究[42]發(fā)現(xiàn)，糞菌移植在以長期腹瀉為癥狀的EGE患者中起效迅速。有關(guān)糞菌移植的研究多為小樣本病例系列或報道，療效尚不確切，其是否能長期維持臨床緩解需要進一步證實。

6 總結(jié)與展望

EGE 是一種少見的慢性消化系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，容易漏診、誤診。IgE 介導的過敏反應和Th2參與的免疫炎癥反應在EGE 的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。胃腸道組織病理活檢嗜酸性粒細胞計數(shù)≥20 個/HPF 是診斷EGE 的關(guān)鍵，同時還需關(guān)注嗜酸性粒細胞脫顆粒、嗜酸性粒細胞腺體或隱窩膿腫、小腸微絨毛萎縮等病理改變。對于部分外周血嗜酸性粒細胞正常的患者，仍應完善胃腸鏡下的多點活檢，包括內(nèi)鏡表現(xiàn)正常的部位，必要時可反復行胃腸鏡活檢明確診斷。治療方面，飲食治療可經(jīng)驗性用于EGE 患者，但其臨床療效難以評估。布地奈德可作為維持治療的藥物選擇，兒童患者可選擇性使用布地奈德腸溶制劑。肥大細胞穩(wěn)定劑、白三烯受體拮抗劑有望在EGE 的維持治療中發(fā)揮作用。生物制劑、糞菌移植的療效有待大樣本隨機對照研究進一步明確。相信隨著科學的不斷進步，EGE 的診斷和治療會出現(xiàn)更精準的方法。

參·考·文·獻

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