曾頔 陳小菊

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,南充637000

泛素-蛋白酶途徑 (ubiquitin-protease pathway,UPP)是一個(gè)常見的多步驟反應(yīng)的蛋白翻譯后修飾過程,有多種不同蛋白質(zhì)參與,含有蛋白酶體、 去泛素化酶(deubiquitinase,DUB)、泛素 (Ub)、泛素激活酶 (E1)、泛素結(jié)合酶 (E2)及泛素蛋白連接酶 (E3)6個(gè)關(guān)鍵的組分,可分為泛素化和去泛素化2個(gè)可相互轉(zhuǎn)換過程,該途徑參與調(diào)控了包括信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA 損傷修復(fù)、蛋白質(zhì)分解合成、炎癥及免疫等在內(nèi)的幾乎所有生命過程的調(diào)控,因此UPP正確表達(dá)對(duì)正常細(xì)胞功能尤為重要。泛素大部分存在于真核生物中,是由76個(gè)氨基酸組成的小分子蛋白。在各級(jí)酶的作用下對(duì)目標(biāo)的蛋白進(jìn)行針對(duì)性的翻譯后修飾過程稱為泛素化 (圖1[1])。一開始由泛素激活酶在ATP 幫助下將第一個(gè)泛素分子腺苷酸化,隨即將泛素轉(zhuǎn)移至泛素激活酶活性中心的半胱氨酸殘基上,緊跟隨著第二個(gè)泛素分子的腺苷酸化,已經(jīng)活化的第一個(gè)泛素分子接著被轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶的半胱氨酸殘基上形成E2-Ub;最后一步,高度保守的泛素蛋白連接酶高度識(shí)別被泛素化的靶蛋白,同時(shí)與E2-Ub相互作用,促成泛素分子從泛素結(jié)合酶上遷移到靶蛋白上,進(jìn)而形成單聚或多聚的泛素分子,結(jié)果就是介導(dǎo)靶蛋白被26S 蛋白酶體降解,而去泛素化則是DUBs通過催化作用與泛素羧基末端的異肽鍵等結(jié)合來抵消泛素蛋白連接酶的活性,從目標(biāo)蛋白質(zhì)上裂解泛素或泛素類似蛋白,達(dá)到逆轉(zhuǎn)泛素化的過程。泛素化和去泛素化必須及時(shí)、協(xié)調(diào)地發(fā)生,以維持細(xì)胞生命活動(dòng)的最佳狀態(tài)。

100多種基因編碼了人類的DUB基因,目前發(fā)現(xiàn)DUB主要有馬查多-約瑟夫病蛋白域蛋白、卵巢腫瘤蛋白酶、JAMM/MPN 域相關(guān)的金屬肽酶、泛素C 末端水解酶、泛素特異性蛋白酶 (ubiquitin-specific protease,USP)和近期發(fā)現(xiàn)的單核細(xì)胞趨化蛋白誘導(dǎo)的蛋白六類 (圖2[2]),或者簡單分為半胱氨酸蛋白酶和金屬蛋白酶兩大類。絕大部分的DUB存在催化結(jié)構(gòu)域、泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域和異種蛋白間互相作用結(jié)構(gòu)域,故其不僅對(duì)底物的選擇存在特異性,對(duì)泛素鏈亦然,以此來達(dá)到對(duì)目標(biāo)蛋白有序、精準(zhǔn)調(diào)控的目的。它們可進(jìn)行泛素前體的加工,在泛素化時(shí)對(duì)泛素鏈進(jìn)行編輯、回收泛素分子,以及逆轉(zhuǎn)泛素結(jié)合;鑒于其在生物體的關(guān)鍵作用,若出現(xiàn)畸變會(huì)引起臨床多種疾病[3],故DUB的生物活性是被基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄、翻譯后修飾等方式嚴(yán)格調(diào)控的[4]。迄今為止,DUB最大系列就是屬于半胱氨酸蛋白酶類的USP家族,在人體中它包含有50多個(gè)成員,并且有證據(jù)顯示其在人體各組織中廣泛分布,其中USP7是目前研究最多的成員之一,具有多種調(diào)控細(xì)胞周期、DNA 修復(fù)、蛋白質(zhì)合成降解、參與基因表達(dá)、細(xì)胞凋亡等生物學(xué)功能,現(xiàn)在將其結(jié)構(gòu)功能及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

圖1 泛素化的過程[1]

1 USP7的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 USP7結(jié)構(gòu) USP7也稱為皰疹病毒相關(guān)泛素特異性蛋白酶,得名于1997年發(fā)現(xiàn)其可與單純皰疹病毒早期蛋白作用,從而促進(jìn)病毒生長[5]。USP7共有1 102個(gè)氨基酸殘基,相對(duì)分子質(zhì)量為135 000,其基因定位于人體中16p13.2,總長為4 013 bp。目前發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在USP7 m RNA 的廣泛表達(dá),且在男性睪丸中表達(dá)水平最高[6]。

USP7共含有3種結(jié)構(gòu)域 (圖2),包括氨基末端的腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子 (tumor necrosis factor receptor associated factor,TRAF)域、作為催化中心的高度保守USP域和包含5 個(gè)羧基末端泛素樣結(jié)構(gòu)域,即UBL1-5。其中TRAF區(qū)域和UBL域是USP7識(shí)別各種蛋白并與之結(jié)合的重要部位。TRAF域主要功能是直接與底物蛋白如腫瘤抑制基因p53、鼠雙微粒體2 (murine double minute 2,MDM2)蛋白等相結(jié)合;c域的變構(gòu)調(diào)節(jié)則被認(rèn)為是加強(qiáng)USP7催化活性的關(guān)鍵[7]。它含有2個(gè)泛素連接酶和5 個(gè)UBL,2個(gè)泛素連接酶能與泛素相互作用;5個(gè)UBL 中的UBL4/5是直接活化USP7 酶活性的關(guān)鍵區(qū)域,而UBL1、UBL2和UBL3 對(duì)USP7 的活化起間接作用,是通過與GMP合成酶結(jié)合引起一系列反應(yīng)。DUB 的催化核心結(jié)構(gòu)域位于TRAF樣和UBL 結(jié)構(gòu)域之間,它采用類似于由手指、手掌和拇指組成右手的所有USP 酶折疊的特征,C223、h464和D481形成了該酶的催化三聯(lián)體,它們位于被稱為Thumb和Palm 的2個(gè)蛋白質(zhì)區(qū)域之間的縫隙中,核心區(qū)域的功能是結(jié)合泛素并切割泛素和底物之間的異肽鍵,但通常狀態(tài)下三聯(lián)體殘基相距甚遠(yuǎn),不具有催化活性,可同泛素結(jié)合誘導(dǎo)變構(gòu)調(diào)節(jié)后執(zhí)行其蛋白酶活性功能[8]。

圖2 USP7的結(jié)構(gòu)域[2]

1.2 USP7的生物學(xué)功能 截至目前已發(fā)現(xiàn)USP7的許多功能,且在不同環(huán)境中變得越來越復(fù)雜,這取決于其豐富的底物庫,已確定泛素化底物包括抑癌基因p53、MDM2、磷酸酶和肌腱蛋白同源物、核轉(zhuǎn)錄因子κB (nuclear factor-κB,NF-κB)、炎性小體等。現(xiàn)有的多種研究已證實(shí)USP7的過度表達(dá)通過調(diào)節(jié)不同的底物在細(xì)胞DNA 損傷修復(fù)、病毒蛋白復(fù)制降解、神經(jīng)系統(tǒng)疾病調(diào)控、機(jī)體免疫應(yīng)答、腫瘤相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)及炎癥疾病轉(zhuǎn)歸等方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用[9-11]。

1.2.1 USP7與細(xì)胞 眾多研究表明在細(xì)胞生存凋亡、細(xì)胞周期及染色體重組過程中,USP7 可調(diào)控DNA 甲基化、DNA 復(fù)制、DNA 損傷修復(fù)等過程中多種關(guān)鍵蛋白的表達(dá)水平以此調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。USP7 可響應(yīng)氧化應(yīng)激從而與叉頭轉(zhuǎn)錄因子4相互作用并使其去泛素化,而FOXO 轉(zhuǎn)錄因子則是細(xì)胞代謝、細(xì)胞周期進(jìn)程及細(xì)胞死亡的重要調(diào)節(jié)劑。Lecona等[12]證明USP7 作為一種復(fù)制異構(gòu)相關(guān)的DUB,可通過抑制DNA 復(fù)制時(shí)泛素化,使DNA 復(fù)制功能相對(duì)活躍。Czech-Sioli 等[10]研 究 發(fā) 現(xiàn) USP7 TRAF 域 可 與MCPy V LT 的N 和C末端區(qū)域結(jié)合,以此增加LT 對(duì)復(fù)制起點(diǎn)的結(jié)合親和力,對(duì)病毒DNA 的復(fù)制起到負(fù)向調(diào)控的作用。Peng等[13]通過使用P5091對(duì)USP7的抑制作用可促進(jìn)Polo樣蛋白激酶1蛋白質(zhì)降解誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡及細(xì)胞周期G2/M 停滯,從而誘導(dǎo)細(xì)胞有絲分裂中染色體錯(cuò)位。

1.2.2 USP7與信號(hào)通路

1.2.2.1 p53 信號(hào)通路 50%以上人類的惡性腫瘤存在p53基因突變,在正常狀態(tài)下p53 是一種半衰期短、穩(wěn)定性欠佳的蛋白,包括泛素化在內(nèi)的翻譯后修飾調(diào)節(jié)其降解,MDM2則是針對(duì)p53的E3-連接酶,可負(fù)調(diào)控調(diào)節(jié)p53活性,USP7可致MDM2去泛素化,使其細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)水平增加,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)p53 水平下降,則細(xì)胞正常衰老、凋亡平衡被打破,惡性腫瘤產(chǎn)生的概率就會(huì)大大提高。Sun等[14]證實(shí)WDR79 可與USP7 相互作用調(diào)節(jié)MDM2、p53穩(wěn)定性來促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)細(xì)胞增殖。

1.2.2.2 NLRP3炎性體通路 NLRP3炎性體的信號(hào)通路激活參與多種嚴(yán)重的慢性炎癥性疾病,炎癥的慢性化與癌癥、阿爾茨海默癥等關(guān)系匪淺。主要開始于細(xì)胞內(nèi)外的刺激產(chǎn)生細(xì)胞外信號(hào)因子與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合,包括NF-κB在內(nèi)級(jí)聯(lián)信號(hào)被激活,觸發(fā)細(xì)胞信號(hào)開啟一系列下游的反應(yīng),由不同刺激觸發(fā)的多蛋白復(fù)合物組裝信號(hào)介導(dǎo)的炎癥相關(guān)半胱氨酸天冬氨酸特異蛋白酶活化以及IL-1β、IL-18等促進(jìn)炎因子的成熟。最近的一項(xiàng)Palazon-Riquelme等[15]研究表明通過在巨噬細(xì)胞中抑制USP7和USP47可減少ASC寡聚和斑點(diǎn)化來阻止炎性小體的形成與激活,該過程獨(dú)立于啟動(dòng)信號(hào),從而使得炎癥反應(yīng)被削弱,因此USP7在NLRP3炎性小體通路中的去泛素化作用對(duì)炎癥疾病的價(jià)值值得進(jìn)一步研究,對(duì)臨床治療炎癥疾病,如COPD、肺結(jié)核、肺炎等都有積極臨床意義。

1.2.2.3 NF-κB信號(hào)通路 NF-κB 是一種核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子,靜息狀態(tài)下存在于細(xì)胞質(zhì),激活后進(jìn)入細(xì)胞核啟動(dòng)炎性靶基因的轉(zhuǎn)錄如IL、腫瘤壞死因子等介導(dǎo)免疫、炎癥、細(xì)胞凋亡、生長和增殖等過程的信息傳遞,目前已確定其激活轉(zhuǎn)錄受到了UPP 調(diào)節(jié)。泛素觸發(fā)蛋白酶體降解限制了NF-κB及下游炎癥因子表達(dá),USP7可對(duì)抗E3活性,并與NF-κB的亞基相互作用,穩(wěn)定并促進(jìn)NF-κB介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過程,使用USP7抑制劑P22077 可增加NF-κB 的泛素化和降解,阻止TOLL樣受體誘導(dǎo)的其下游相關(guān)促炎細(xì)胞因子釋放,為減輕或控制炎癥提出了新策略,雖然其具體機(jī)制仍有待繼續(xù)深入研究。

2 USP7相關(guān)疾病及關(guān)系研究

2.1 病毒復(fù)制 除了許多細(xì)胞過程外,USP7在病毒感染中也起一定作用。USP7 最初因可與單純皰疹病毒基因表達(dá)激活劑ICPO 強(qiáng)烈作用而被發(fā)現(xiàn),它可調(diào)控ICPO 的泛素化讓其在機(jī)體更為穩(wěn)定[5]。在逐漸深入的研究中發(fā)現(xiàn)USP7除皰疹病毒外,對(duì)Epstein-Barr病毒、埃博拉病毒、人巨細(xì)胞病毒、腺病毒及人類免疫缺陷病毒等病毒復(fù)制均有影響,例如其與Epstein-Barr病毒的核抗原1蛋白親和力更強(qiáng)而破壞USP7與p53作用,從而對(duì)Epstein-Barr病毒致癌起輔助作用[16]。在針對(duì)人類免疫缺陷病毒泛素相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn),USP7抑制劑P22077可協(xié)同蛋白酶體抑制劑誘導(dǎo)多聚泛素化蛋白累積來協(xié)助降低人類免疫缺陷病毒復(fù)制能力,共同抵抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性[17]。近期一項(xiàng)研究表明埃博拉病毒可利用泛素或類似物增強(qiáng)復(fù)制能力防御宿主自身免疫能力,在其中起關(guān)鍵作用的就是病毒基質(zhì)蛋白VP24蛋白,而USP7介導(dǎo)的VP24 蛋白去泛素化可干擾病毒蛋白引起的免疫應(yīng)答[18]。USP7與各種病毒蛋白增殖期與潛伏期的相互作用,突現(xiàn)其在宿主-病毒關(guān)系之間重要性,對(duì)尋找新的抗病毒方案也許是一個(gè)機(jī)會(huì)。

2.2 腫瘤 在過去十多年里,USP7的多種作用中研究最多的就是腫瘤。在前列腺癌、肝細(xì)胞癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、白血病及骨髓增生異常綜合征等疾病中,多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)常存在USP7過度表達(dá)的問題,且與預(yù)后不良存在一定相關(guān)性。

2.2.1 乳腺癌 組蛋白去甲基化酶PHF8屬于組蛋白去甲基化家族成員之一,參與腫瘤發(fā)生進(jìn)展和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等多種病理生理過程。目前Wang等[19]研究發(fā)現(xiàn)USP7可與PHE8相互作用,并通過自身去泛素化酶活性來去除PHE8上多聚泛素鏈,從而穩(wěn)定PHF8并上調(diào)細(xì)胞周期蛋白A2表達(dá)。此外,調(diào)查還發(fā)現(xiàn)USP7的表達(dá)量與組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶EZH2的活性呈正相關(guān),而高表達(dá)的EZH2與乳腺癌的惡性進(jìn)展及預(yù)后不良息息相關(guān)。上述種種表明功能活躍的USP7對(duì)乳腺癌發(fā)生發(fā)展相當(dāng)重要。

2.2.2 肺癌 肺癌是目前人類癌癥相關(guān)死亡主要原因之一。根據(jù)生物學(xué)特征可分為NSCLC 和小細(xì)胞肺癌兩大類型,其中NSCLC占所有肺癌類型的絕大部分,故USP7與肺癌相關(guān)性研究以NSCLC 為主。有研究表明Ki-67 抗原(Ki-67)是評(píng)估NSCLC細(xì)胞增殖的最可靠的免疫組織化學(xué)標(biāo)記,USP7沉默的細(xì)胞中Ki-67的泛素化水平急劇增加,在體內(nèi)外均可觀察到腫瘤細(xì)胞生長速度明顯減緩。在對(duì)非吸煙肺腺癌患者中新的致病基因融合CCDC6-RET 的研究中發(fā)現(xiàn),USP7在細(xì)胞周期中可調(diào)節(jié)CCDC6的轉(zhuǎn)化,通過對(duì)USP7的抑制可下調(diào)腫瘤抑制因子促凋亡蛋白CCDC6,可使得腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性增加。研究最多的還是p53途徑,Zhao等[20]發(fā)現(xiàn)肺鱗癌及大細(xì)胞癌內(nèi)均存在高水平的USP7,它可以通過MDM2負(fù)調(diào)控p53水平來介導(dǎo)細(xì)胞凋亡,且可誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換以此增強(qiáng)細(xì)胞侵襲能力,在腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移中起重要的作用。

2.2.3 血液系統(tǒng)腫瘤等 USP7與腫瘤相關(guān)性不僅僅局限于p53,還包括FOXO、人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因等。Agathanggelou等[21]發(fā)現(xiàn)在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中,USP7 可調(diào)節(jié)慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia,CLL)細(xì)胞中的同源重組修復(fù),通過抑制USP7可引起CLL 細(xì)胞DNA 損傷累積和CLL細(xì)胞死亡,而與p53無關(guān)。目前以UPP為導(dǎo)向藥物研究已經(jīng)進(jìn)行甚久,針對(duì)蛋白酶體抑制劑硼替佐米也早已用于臨床多發(fā)性骨髓瘤及套細(xì)胞淋巴瘤的治療。因此,針對(duì)USP7相關(guān)諸多研究提示若可通過對(duì)USP7抑制治療可能是臨床腫瘤治療的新靶點(diǎn),對(duì)于臨床治療癌癥可能是一條新的道路[22]。

2.3 神經(jīng)系統(tǒng)病變 雖然眾多研究明確指出USP7功能活躍對(duì)于癌癥的發(fā)生發(fā)展有利,但是通過基因敲除USP7的方式引起p53水平增加,反而會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡,從而使得機(jī)體神經(jīng)元平衡失調(diào)、功能失衡和新生兒致死性[23]。USP7是MAGE-L2-TRIM27 連接酶復(fù)合物的關(guān)鍵組成部分,通過阻止TRIM27自身泛素化,促進(jìn)激動(dòng)蛋白成核促進(jìn)因子泛素化,保持機(jī)體內(nèi)纖維狀肌動(dòng)蛋白及穩(wěn)態(tài)的平衡[11],已發(fā)現(xiàn)USP7 單倍體功能不足而引起多種神經(jīng)疾病,如發(fā)育緩慢、智力殘疾、肌張力下降、自閉、癲癇發(fā)作和性腺功能減退等,與沙夫-楊綜合征和普拉德-威利綜合征非常相似[24]。

2.4 炎癥 隨著研究深入,USP7對(duì)炎癥的作用也開始逐漸浮現(xiàn)。NF-κB和NLRP3 都是機(jī)體控制炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等關(guān)鍵生物過程的主要調(diào)節(jié)劑,機(jī)體受感染后可激活相關(guān)信號(hào)通路,通過介導(dǎo)細(xì)胞因子作用來抵御清除入侵的病原菌,而NF-κB 和NLRP3 的轉(zhuǎn)錄活性受到包括USP7在內(nèi)的轉(zhuǎn)錄后泛素化調(diào)控[25]。USP7可抑制NF-κB 信號(hào)通路中關(guān)鍵分子NF-κB必需調(diào)節(jié)蛋白的多聚泛素化,從而負(fù)向調(diào)控NF-κB活性[26],但對(duì)USP7酶活性阻斷可引起p65泛素化及蛋白酶體降解急劇增多,也可以抑制NF-κB 活性[25]。近期研究表明炎癥小體的組裝也受到泛素的調(diào)節(jié),USP7和USP47 可激活炎性小體引起炎癥介質(zhì)IL-18 及IL-1β釋放增多,在包括呼吸系統(tǒng)在內(nèi)的多種炎癥反應(yīng)中起積極作用[15]。雖然目前其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探查,但研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)USP7在炎癥疾病治療中具有一定的潛力。

3 USP7抑制劑研究

USP7作為一個(gè)表達(dá)高且廣的泛素化酶,負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)諸多的細(xì)胞過程。鑒于其在DNA 損傷、病毒復(fù)制、神經(jīng)系統(tǒng)病變、腫瘤、炎癥等病變中的作用,決定了選擇性化學(xué)抑制USP7是極有前途的藥物靶點(diǎn)。近年來針對(duì)USP7 抑制研究一直是熱門話題。目前所報(bào)告的抑制劑主要為吡嗪類、吡啶類、噻吩類、喹唑啉類和吖啶類[27]。文獻(xiàn)報(bào)道的第一個(gè)USP7抑制劑HBX41108屬于吡嗪類的一員,它通過非競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)制抑制USP7介導(dǎo)的p53的去泛素化過程,其促進(jìn)凋亡作用依賴于p53的水平。選擇性抑制USP7的吡啶衍生物以GNE-6640 和GNE-6776 為代表,它們可與USP7通過非共價(jià)結(jié)合的方式在催化半胱氨12? 位置進(jìn)行結(jié)合以減弱泛素結(jié)合,進(jìn)而反向抑制USP7去泛素化的活力,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[28]。早先發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中USP7處于高表達(dá)狀態(tài),而噻吩衍生物P5091可通過抑制USP7蛋白表達(dá)促進(jìn)HDM2降解,從而誘導(dǎo)瘤細(xì)胞的凋亡并減少硼替佐米耐藥性。作為P5091類似物的P22077也在兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)了相似的現(xiàn)象,并且新的研究還觀察到P22077抑制USP7 和USP47 激活巨噬細(xì)胞炎性體,盡管其機(jī)制尚未明確[15]。USP7的特異性抑制劑喹唑啉衍生物共價(jià)結(jié)合的FT671和非共價(jià)結(jié)合的FT827可增加p53表達(dá)及MDM2的降解,從而達(dá)到抑癌作用。吖啶衍生物的代表HBX19818和HBX28258與USP7作用時(shí),由于共價(jià)鍵形成,故產(chǎn)生不可逆轉(zhuǎn)的抑制,且其抗腫瘤活性與p53狀態(tài)無關(guān)。既往有細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示HBX19818 對(duì)其他去泛素化酶無影響,僅對(duì)USP7特異性作用。但最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),HBX19818通過抑制USP10可引起脾酪氨酸激酶和FMS樣的酪氨酸激酶3雙重降解,來誘導(dǎo)AML 細(xì)胞死亡[29]。這提示USP7抑制劑的研究遠(yuǎn)未達(dá)到終點(diǎn)。

4 小結(jié)與展望

USP7作為DUB家族成員之一,其去泛素化作用可以調(diào)節(jié)機(jī)體復(fù)雜生物功能,由于與已知的致癌途徑和其他疾病建立了聯(lián)系而引起了特別的關(guān)注。越來越多的證據(jù)顯示,抑制USP7可能對(duì)治療病毒復(fù)制、炎性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)病變、癌癥等有益,雖然目前針對(duì)USP7的小分子抑制劑越來越多,但大部分都針對(duì)腫瘤治療,對(duì)其他疾病的研究投入甚少,USP7抑制劑相關(guān)的研究還有巨大的空間。到目前為止USP7抑制劑僅在科學(xué)研究中使用,尚未進(jìn)入臨床研究階段,故仍需進(jìn)一步研究來評(píng)估USP7抑制劑作為治療藥物的安全性及有效性。盡管如此,USP7 的小分子抑制劑抗腫瘤的效果已然顯露,在其他疾病研究中也已經(jīng)開始取得相應(yīng)進(jìn)展,其在諸多疾病的未來治療中將擁有巨大的潛力。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突