楊峰 胡杰英 丘彬彬 譚俊峰 江穎 李時悅 鐘南山 鄭則廣

1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科 廣州呼吸健康研究院 呼吸疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心510120;2廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年干部病區(qū),南寧530012;3佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科528500

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)是一種彌漫性、全身性自身免疫病,主要累及皮膚黏膜、骨骼肌肉、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng),同時還可以累及肺、心臟、血液等多個器官和系統(tǒng),表現(xiàn)出多種臨床表現(xiàn);血清中可檢測到多種自身抗體和免疫學(xué)異常,SLE 以女性多見,男性發(fā)病率低,男女發(fā)病比例約為1∶9。蛋白丟失性腸病(protein-losing enteropathy,PLE)是指腸道或腸道外病變導(dǎo)致蛋白從腸道丟失的一種病理狀態(tài),臨床上少見。PLE 主要影響為蛋白丟失后導(dǎo)致的嚴(yán)重的低蛋白血癥,從而臨床表現(xiàn)出多漿膜腔積液。SLE累及腸道而表現(xiàn)為PLE的病例非常罕見,報道如下,同時檢索并分析SLE合并PLE的病例資料,以提高對此類疾病的臨床特點(diǎn)、診斷、治療的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者男,45 歲,貨車司機(jī)。主因 “眼瞼水腫半年,活動后氣促、腹脹、雙下肢浮腫1個月”于2018年8月15日入院。半年前無明顯誘因開始出現(xiàn)眼瞼輕度浮腫,未予處理。1個月前出現(xiàn)活動后氣促,伴腹脹、下肢水腫。到廣州市某大學(xué)附屬(三甲)醫(yī)院檢查,血常規(guī):白細(xì)胞4.9×109/L,血紅蛋白137 g/L,血小板164×109/L;白蛋白18.9 g/L, 球 蛋 白19.4 g/L, 總 膽 固 醇8.86 mmol/L,甘油三酯1.50 mmol/L,總鈣1.86 mmol/L;補(bǔ) 體3 為0.521 g/L,補(bǔ) 體4 為0.131 g/L,ds-DNA 弱陽性,抗核抗體陽性,抗SSA 抗體陽性 (+++),anti-Ro52 陽性 (+);糖類抗原125為1 097 U/ml;尿蛋白++,尿酮體++;胸部CT 平掃提示雙側(cè)胸腔積液 (圖1);B超提示心包少量積液,腹盆腔積液 (圖2);PETCT 檢查提示全身未見實(shí)質(zhì)性高代謝惡性腫瘤改變。給予利尿消腫、改善循環(huán)等處理后,雙下肢浮腫較前稍消退,氣促等癥狀無明顯改變,為進(jìn)一步診治到廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診。查體:體溫36.5℃,脈搏100次/min,呼吸頻率20次/min,血壓96/70 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa)。全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,眼瞼輕度浮腫,胸腔積液、腹腔積液體征,雙下肢中度凹陷性水腫。既往體健無特殊疾病病史及風(fēng)濕病家族史。入院后查血常規(guī)及降鈣素原等正常,白蛋白19.3 g/L,抗SSA 抗體強(qiáng)陽性 (+++),抗Ro-52抗體陽性(++),抗核抗體陽性 (1∶10 000);24 h尿蛋白0.23 g;胸片示左側(cè)胸腔中量積液,右側(cè)胸腔大量積液;右側(cè)胸腔穿刺引流提示:黃色,李凡他試驗(yàn)陽性(+),潘氏試驗(yàn)++++,白細(xì)胞394×106/L(/HP),分葉核細(xì)胞占15%,單個核細(xì)胞占85%,葡萄糖6.14 mmol/L,總蛋白29.6 g/L,乳酸脫氫酶91.6 U/L,腺苷脫氨酶1.6 U/L?？紤]診斷為結(jié)締組織病(SLE 可能性大),轉(zhuǎn)腎內(nèi)科腎穿刺活檢。后因患者外院使用中成藥 (前列地爾、血必靜)活血化瘀,出血風(fēng)險大,未行腎穿刺活檢,給予潑尼松60 mg及利尿、護(hù)腎等治療后稍有好轉(zhuǎn)出院。出院后2～3 d再次出現(xiàn)活動后氣促、腹脹、雙下肢浮腫癥狀,因腹脹明顯飲食下降,體質(zhì)量增加約3 kg,遂再次收住入院。繼續(xù)完善檢查,其后血白蛋白波動在13.3～19.3 g/L,血鉀正常,血鈉波動在127～134 mmol/L,血鈣波動在1.66～1.87 mmol/L,甘油三脂1.64 mmol/L,補(bǔ)體3為0.46～0.53 g/L,補(bǔ)體4為0.10～0.12 g/L,總膽固醇8.14 mmol/L;凝血功能、肝纖指標(biāo)、抗心磷脂抗體、血管炎抗體、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗腎小球基底膜抗體、甲狀腺抗體等均正常。锝標(biāo)記的淋巴管核素顯像示未見明確乳糜胸、乳糜腹征象,雙側(cè)下肢淋巴鏈完整,淋巴回流通暢?？谇火つせ顧z:(左下唇)送檢涎腺組織,腺體無明顯萎縮,間質(zhì)無明顯淋巴細(xì)胞浸潤,未見干燥綜合征的病理改變;眼科眼底鏡檢查:雙眼中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變及左眼視網(wǎng)膜微出血。臨床考慮診斷SLE,行腎穿刺活檢示腎小球病變輕微 (圖3),結(jié)合臨床考慮狼瘡性腎炎等結(jié)締組織病早期改變。尿蛋白丟失不足以解釋嚴(yán)重低蛋白血癥,行腹部小腸低張平掃及增強(qiáng)CT 提示:胃壁、空腸及部分回腸管壁不均勻增厚,結(jié)合臨床考慮結(jié)締組織病胃腸道受累可能性大,降結(jié)腸遠(yuǎn)端與乙狀結(jié)腸交界處可疑附壁結(jié)節(jié) (圖4)。行胃、腸鏡檢查,提示胃腸道黏膜水腫明顯(圖5),活檢提示:(胃竇)胃黏膜組織,腺體部分萎縮,部分腺體核較肥大、深染,間質(zhì)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤,可見淋巴濾泡,散在嗜酸粒細(xì)胞,考慮慢性淺表性萎縮性胃炎,非活動期;(十二指腸)黏膜充血水腫,部分絨毛可見淋巴管擴(kuò)張,有浦氏細(xì)胞化生,淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤,個別散在嗜酸粒細(xì)胞 (圖6),慢性炎癥,符合PLE,未見淀粉樣變。臨床診斷考慮SLE 合并PLE。糖皮質(zhì)激素(潑尼松1 mg/kg,4周)治療效果不佳,后給予糖皮質(zhì)激素(注射用甲基潑尼龍琥珀酸鈉500 mg)小沖擊治療及免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺,0.2 g,隔日1 次,靜脈滴注)治療后,氣促、腹脹、胃脹感消退,癥狀改善(使用后2周開始出現(xiàn)癥狀改善),胸腹水消退、血白蛋白逐步上升,后帶糖皮質(zhì)激素及口服環(huán)磷酰胺出院,定期隨訪6個月復(fù)查暫無復(fù)發(fā)。

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

以“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”與 “蛋白丟失性腸病”為中文關(guān)鍵詞檢索萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫,檢索時限為1998年1月至2019年12月;同時以“Lupus Erythematosus,Systemic”與 “Protein-Losing Enteropathies”檢索Pub Med 數(shù)據(jù)庫與FMRS數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻(xiàn),檢索時限為1966年1月至2019年12月。提取符合SLE 合并PLE 病例的臨床特征進(jìn)行總結(jié),文獻(xiàn)檢索共獲得中文36篇、外文93篇,審閱符合新發(fā)病例報道且資料相對齊全的共40例,其中國內(nèi)報道12例,國外報道28例。

圖1 胸部CT 示雙側(cè)胸腔積液

圖2 腹部B超示腹盆腔積液

圖3 腎穿刺 (已經(jīng)使用60 mg潑尼松2周后): (電鏡)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞無明顯增生,毛細(xì)血管襻開放,壁層細(xì)胞無明顯增生,基底膜無明顯增厚,厚度約240～350 nm,足突部分融合,上皮下未見電子致密物沉積,系膜細(xì)胞和基質(zhì)無增生,系膜區(qū)少量可疑電子致密物沉積

3 討論

多漿膜腔積液及頑固性水腫臨床常見,常見病因包括心功能不全、腎功能不全、肝硬化、結(jié)締組織病、重度營養(yǎng)不良及嚴(yán)重低蛋白血癥、腫瘤、甲狀腺疾病、結(jié)核病。本病例排除心源、腎源、肝源、甲狀腺疾病以及進(jìn)食障礙致嚴(yán)重營養(yǎng)不良導(dǎo)致的低蛋白血癥等,結(jié)合血自身免疫標(biāo)志物明顯異常,考慮自身免疫性疾病可能性大。本例符合美國風(fēng)濕病學(xué)會SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)11 條中的4 條 [漿膜炎、抗核抗體(+)、dsDNA (+)和蛋白尿][1]。

圖4 小腸低張平掃及增強(qiáng)CT 示腸管壁不均勻增厚

圖5 腸鏡示黏膜水腫明顯

圖6 活檢示 (十二指腸)絨毛充血、水腫,局灶絨毛萎縮脫落,部分絨毛可見淋巴管擴(kuò)張,淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤,有個別散在嗜酸性粒細(xì)胞 HE ×200

SLE是一種多系統(tǒng)受累性疾病,臨床表現(xiàn)形式可以多樣,皮膚、關(guān)節(jié)、腎臟、黏膜、血液系統(tǒng)等系統(tǒng)受累多見,胃腸道受累常表現(xiàn)為胃腸炎、潰瘍、腸系膜血管炎、小腸壞死、假性腸梗阻、腸套疊、吸收不良等。而本病例最大特點(diǎn)為并不表現(xiàn)上述SLE的常見臨床表現(xiàn)形式,而以嚴(yán)重低蛋白血癥、多漿膜腔積液及頑固性水腫為本病例最大臨床特征。臨床上SLE 相關(guān)低蛋白血癥往往多見于狼瘡腎所致的腎損害后蛋白丟失,而該病例尿蛋白定量非常少,進(jìn)食并無明顯障礙,血蛋白的丟失需要考慮到淋巴回流障礙、漿膜腔丟失或消化系統(tǒng)丟失,進(jìn)一步檢查提示淋巴回流無明顯異常、漿膜腔蛋白水平不高,最后排查消化道檢查后具備PLE特征,臨床診斷SLE合并PLE。

單純PLE常見的病因?yàn)閇2-4]:(1)淋巴回流受阻如先天性淋巴管擴(kuò)張、長期右心功能衰竭、縮窄性心包炎等;(2)機(jī)械原因如腸潰瘍等;(3)腸炎血管壁通透性增高如各種腸炎等;(4)腸道術(shù)后丟失蛋白。SLE合并PLE 在臨床上少見,其病因尚不明確,推測可能為[5-7]:(1)血管炎;(2)補(bǔ)體沉積或其他原因致血管通透性增加;(3)淋巴管擴(kuò)張導(dǎo)致淋巴液從淋巴管中漏入到腸道中;(4)腸系膜血管栓塞:(5)菌群失調(diào);(6)腸道黏膜破壞,內(nèi)毒素增加所致肝臟產(chǎn)白蛋白減少。本病例未有血管炎表現(xiàn),補(bǔ)體明顯減低 (40例報道中僅有4例正常,3例未有數(shù)據(jù)),腸道多處取材活檢病理提示充血水腫,可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等浸潤,淋巴管存在一定程度的擴(kuò)張,其他的機(jī)制該病例并未有明確線索。

對40例SLE 合并PLE 患者的資料結(jié)合本病例總結(jié)及討論如下。

3.1 臨床表現(xiàn) 40例SLE 合并PLE 患者平均年齡(33.6±14.5)歲 (6～68 歲),有報道稱主要出現(xiàn)在東亞人群中[8-10],機(jī)制尚不明,這與筆者檢索的40例SLE合并PLE患者中67.5%為東亞人種(表1)相符。中國香港和北京人群PLE占SLE的3.2%和1.9%[11-12]。有報道PLE既可以作為SLE的首發(fā)表現(xiàn),也可在確診SLE多年后出現(xiàn)[13-17]。

以PLE為首發(fā)表現(xiàn)的23 例 (57.5%),這與Al-Mogairen[9]系統(tǒng)綜述54項(xiàng)研究中的112例狼瘡相關(guān)蛋白丟失性腸病所報道的48.6%接近。有學(xué)者提出PLE可能為SLE亞組人群[18],而本病例就可能為PLE為首發(fā)表現(xiàn)的SLE。既往病史均無特殊,臨床表現(xiàn)主要為多漿膜腔積液和/或全身水腫 (表2)。有文獻(xiàn)提出水腫及多漿膜腔積液為表現(xiàn)的PLE可能是SLE早期改變[19],也有報道提示早期以水腫為主的病例,3年后進(jìn)展為狼瘡腎炎、腎病綜合征,最后死于尿毒癥[20]。消化系統(tǒng)癥狀主要表現(xiàn)為腹脹、腹瀉及胃納減退。腹瀉一般程度不嚴(yán)重,存在腹瀉的病例大部分為輕微腹瀉或大便次數(shù)增多,最嚴(yán)重的個案為以色列25歲女患者,出現(xiàn)嚴(yán)重水樣腹瀉 (＞20次/d)以及嘔吐、嚴(yán)重消瘦和營養(yǎng)不良[21]。

表1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并蛋白丟失性腸病患者基本資料

表2 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并蛋白丟失性腸病患者主要臨床癥狀或體征

3.2 實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn) 所有病例均排除嚴(yán)重肝臟疾病,實(shí)驗(yàn)室最具特征性的改變?yōu)檠鞍椎拖乱约皣?yán)重的低蛋白血癥與尿蛋白的丟失不成比例 (表3)。(1)平均血白蛋白水平為 (16.18±8.2)g/L (范圍7.5～26.8 g/L),其中屬于嚴(yán)重低蛋白血癥 (＜25 g/L)者達(dá)90.0%。(2)尿蛋白水平不高,許多病例報道提示尿蛋白可以為陰性 (35.0%),24 h尿蛋白＜0.5 g占85.0%,提示嚴(yán)重的低蛋白血癥腎丟失并非主要渠道,消化系統(tǒng)丟失是最主要的方式,消化系統(tǒng)丟失蛋白的機(jī)制尚不清楚,有推測首要原因?yàn)榱馨凸軘U(kuò)張[22]。有病例觀察到絨毛狀淋巴管擴(kuò)張,但無證據(jù)表明中心靜脈壓高或者淋巴管堵塞,本病例亦未發(fā)現(xiàn)此問題存在。當(dāng)然多漿膜腔積液中蛋白的丟失也是重要的一個因素,有個案報道乳糜胸腹水導(dǎo)致嚴(yán)重低蛋白血癥[23]。 (3)補(bǔ)體水平明顯下降也是SLE 并PLE 的一個重要特征(30/40,75.0%),而補(bǔ)體水平是評估SLE 疾病活動的一項(xiàng)指標(biāo)。有文獻(xiàn)指出補(bǔ)體參與的炎癥介導(dǎo)的黏膜滲出加劇蛋白釋放,可能是低蛋白血癥的一個重要原因[24]。(4)本病例糖類抗原125(1 097 U/ml)明顯升高。有文獻(xiàn)關(guān)注到糖類抗原125可以作為一個病情觀察的指標(biāo)[10,25]。 (5)血脂水平的異常,尤其是膽固醇的升高也在諸多病例中體現(xiàn)(12/40,30.0%)。本病例血膽固醇為8.86 mmol/L。有文獻(xiàn)關(guān)注到?jīng)]有高脂血癥的患者持續(xù)出現(xiàn)腹瀉,而沒有腹瀉的患者則無一例外地出現(xiàn)高脂血癥[26]。推測在患有PLE 的患者中,高脂血癥的關(guān)聯(lián)主要取決于腹瀉的存在,這可能是另一種病理過程在胃腸道中同時發(fā)生的跡象,這與本病例沒有腹瀉而存在高膽固醇血癥相符合。(6)另外在SLE 相關(guān)PLE中,轉(zhuǎn)化生長因子α和血管內(nèi)皮生長因子可能是潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)[27],但仍需更多樣本人群進(jìn)一步研究。免疫學(xué)指標(biāo)詳細(xì)情況見表4,抗核抗體升高或陽性為97.5%,其他最多見的免疫學(xué)異常為抗DNA 或dsDNA、抗SSA、抗RNP。

3.3 影像學(xué)特征 SLE合并PLE影像表現(xiàn)并無特異性。往往影像表現(xiàn)主要集中在多漿膜腔積液,腹腔積液 (35/40,87.5%)、胸腔積液 (21/40,52.5%)、心包積液 (8/40,20.0%)常見,其中有2例胸、腹腔乳糜積液。腹部CT 常見的表現(xiàn)為腹水征、淋巴結(jié)增大、水腫、腸壁增厚、門靜脈血栓形成等。SLE 出現(xiàn)腹水多見于腎病綜合征、充血性心力衰竭或門靜脈高壓癥,也有報道因自身免疫性漿液炎癥而出現(xiàn)無痛難治性腹水[28],除此之外PLE為常見腹水征的主要原因。本病例出現(xiàn)明顯腹水征、腸壁增厚典型表現(xiàn),考慮除SLE 并PLE腸壁病理改變以外,低蛋白血癥所致腸道壁的水腫也是腸壁增厚的重要因素。

表3 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并蛋白丟失性腸病患者血/尿蛋白水平

表4 系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并蛋白丟失性腸病患者主要免疫學(xué)異常

3.4 病理改變 SLE合并PLE腎穿刺活檢往往能夠提示SLE診斷。消化道的活檢并無明顯特異性,腸管病理多提示:絨毛萎縮、炎性浸潤(淋巴、單核多見)、黏膜下水腫、靜脈炎、淋巴管擴(kuò)張、補(bǔ)體沉積等,亦有不少報道正常腸黏膜或腸黏膜活檢沒有血管炎表現(xiàn)或輕微炎癥[29]。本病例就在胃竇、十二指腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸等多處取材,與上述描述類似,盡管無特異性表現(xiàn),但對于鑒別其他疾病如原發(fā)性小腸淋巴管擴(kuò)張癥等有一定價值。

3.5 診斷方法 SLE合并PLE的診斷遵循首先按美國風(fēng)濕病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷SLE,難以診斷的低蛋白血癥或多漿膜腔積液考慮PLE 的診斷。目前常用確診方法有以下幾種:99mTc標(biāo)記白蛋白核素顯像掃描(60.0%)、糞便α1抗胰蛋白酶清除率檢測(20.0%)、51Cr標(biāo)記白蛋白或Cr Cl3糞便排泄率檢查(12.5%)、I131聚乙烯吡咯烷酮糞便排泄率檢查(2.5%)。但由于檢查設(shè)備并非常用設(shè)備,往往諸多病例為臨床診斷,在排除其他疾病情況下,如果有臨床典型特征可以臨床診斷。本病例通過排查導(dǎo)致嚴(yán)重低蛋白血癥各系統(tǒng)疾病,結(jié)合SLE 的診斷及腸道低張CT 掃描顯影及活檢病理表現(xiàn),具備PLE的臨床特征,臨床診斷SLE合并PLE。

3.6 治療方法 大多數(shù)SLE 合并PLE 對糖皮質(zhì)激素治療敏感。對部分激素不敏感者可以聯(lián)合細(xì)胞毒或免疫抑制劑等治療。不少病例報道聯(lián)合免疫抑制劑如硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺治療、他克莫司成功治療激素抵抗的SLE 相關(guān)性PLE[30-31]。本例應(yīng)用小劑量糖皮質(zhì)激素效果不佳,經(jīng)沖擊治療聯(lián)合環(huán)磷酰胺后取得良好效果,該療法可供臨床參考。有報道嘗試應(yīng)用皮下注射200μg奧曲肽聯(lián)合中鏈甘油三酯飲食治療有效[32],以及在藥物治療欠佳的情況下,明確有局部蛋白丟失部位的采用小腸切除術(shù)治療有效。由于均為個案,應(yīng)有更多研究后方可參考。當(dāng)然臨床中對癥支持治療,如補(bǔ)充白蛋白等方法同步應(yīng)用在有效治療的基礎(chǔ)上能更快地改善臨床癥狀,也是值得參考的。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突