張雪海 周少瓏 孫鵬 林道冠 林雅明

(三亞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 三亞 572000)

進(jìn)展性腦卒中作為腦卒中的一種，其具有較高的致死率和致殘率，對(duì)患者及家屬的生活造成了較大的影響。對(duì)于進(jìn)展性腦卒中的治療，臨床比較推薦在疾病發(fā)生的4.5 h內(nèi)實(shí)施靜脈溶栓治療，但是由于溶栓適應(yīng)證及治療時(shí)間窗的限制，很多患者在就診時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過了最佳溶栓時(shí)間，因此針對(duì)此類患者臨床則需要選擇有效的非溶栓治療方法。丁苯酞是由中國(guó)自主研發(fā)的一類化學(xué)合成新藥，其在2007～2009年進(jìn)行了嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床實(shí)驗(yàn)〔1〕，以隨機(jī)雙盲雙模擬Ⅲ期臨床研究，研究〔2〕證實(shí)其對(duì)于腦卒中具有較好的治療效果，安全性好，且本藥物在進(jìn)展性腦卒中的應(yīng)用效果較好，但是其治療機(jī)制尚不清晰。本文主要對(duì)丁苯酞治療腦卒中的作用機(jī)制進(jìn)行探討并觀察其臨床應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為單中心隨機(jī)對(duì)照前瞻性研究，選2018年5月至2019年4月三亞市人民醫(yī)院收治的110例進(jìn)展性腦卒中患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為丁苯酞組(60例)和對(duì)照組(50例)。丁苯酞組男32例，女28例，年齡45～68歲，平均(56.5±0.3)歲，合并高脂血癥22 例,糖尿病15 例,高血壓33 例；對(duì)照組男22例，女28例，年齡45～69歲，平均(57.1±0.8)歲，合并高脂血癥20例,糖尿病13例,高血壓17例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間<24 h且為首次發(fā)病者；②均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)急性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕；③經(jīng)頭顱CT 或 磁共振成像(MRI)檢查確診有明確梗死部位；④未進(jìn)行溶栓治療；⑤發(fā)病在48～72 h內(nèi)意識(shí)水平、上下肢活動(dòng)、眼球運(yùn)動(dòng)連續(xù)Scandinavian腦卒中量表(SSS)評(píng)分改變>2分或語言評(píng)分改變>3分的患者；⑥在研究開始前，患者本人或其法定代理人已簽署了《知情同意書》。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>80歲；②近1 w內(nèi)使用抗凝藥物治療者；③近1個(gè)月內(nèi)有外傷或手術(shù)者；④無良好的超聲通透窗口，不能顯示清晰的血流頻譜；⑤病情進(jìn)展后頭顱CT復(fù)查為梗死后出血；⑥既往有心臟病史(心房纖顫，心房黏液瘤，卵圓孔未閉等)；⑦不能配合檢查；⑧存在心功能障礙、外周血液疾病、具有出血傾向及其他全身性疾病的患者；⑨經(jīng)CT/MRI可見蛛網(wǎng)膜下腔出血及腦出血；⑩患有惡性腫瘤及正在接受抗癌治療等患者；存在恩必普過敏史的患者；哺乳期或者妊娠期患者及計(jì)劃妊娠的患者；在入組之前的3個(gè)月參與過其他干預(yù)性臨床研究，或者正在參與干預(yù)性臨床研究。

1.3方法 丁苯酞組給予基礎(chǔ)治療+丁苯酞注射液治療，對(duì)照組給予基礎(chǔ)治療。兩組入院后均給予抗血小板聚集(阿司匹林腸溶片300 mg,口服,1次/d)，他汀類藥物調(diào)脂穩(wěn)斑(阿托伐他汀鈣片20 mg,口服,1次/d)，控制血壓在目標(biāo)水平(氨氯地平5 mg,口服,1次/d或硝苯地平控釋片30 mg,口服,1次/d)、控制血糖(胰島素注射劑，根據(jù)血糖調(diào)節(jié)用量)。在此基礎(chǔ)上，丁苯酞組給予丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格:100 ml：25 mg)100 ml,靜滴,2次/d,共14 d)；對(duì)照組給予0.9%氯化鈉注射液100 ml,靜滴,Bid,共14 d。

1.4療效觀察 (1)觀察丁苯酞對(duì)進(jìn)展性腦卒中患者微栓子清除機(jī)制的影響，首先應(yīng)用經(jīng)顱多普勒(TCD)檢測(cè)各組患者治療前后腦灌注水平，監(jiān)測(cè)其微栓子個(gè)數(shù)及微栓子陽性率。同時(shí)抽取各組患者治療前后肘靜脈血，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)比較各組治療前后血清組織型纖溶酶原激活劑(tPA)，纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)表達(dá)水平。(2)觀察丁苯酞對(duì)進(jìn)展性腦卒中的療效及安全性。在治療90 d后隨訪患者生存情況及腦卒中再發(fā)情況。比較兩組遠(yuǎn)期療效。比較兩組治療14 d中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括消化系統(tǒng)異常，腎功能異常，肝功能異常，血液系統(tǒng)異常，精神系統(tǒng)異常，皮膚瘙癢，皮疹等。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行t和χ2檢驗(yàn)，對(duì)于不符合χ2檢驗(yàn)條件的行精確概率法檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組微栓子個(gè)數(shù)陽性率對(duì)比 治療前，丁苯酞組的平均微栓子個(gè)數(shù)為12個(gè)，微栓子陽性率為83.33%(10/12)，對(duì)照組的平均微栓子個(gè)數(shù)為11個(gè)，微栓子陽性率為72.72%(8/11)，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，丁苯酞組的平均微栓子個(gè)數(shù)為4個(gè)，微栓子陽性率為25.0%(1/4)，對(duì)照組的平均微栓子個(gè)數(shù)為6個(gè)，微栓子陽性率為50.0%(3/6)，組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2兩組血清tPA、PAI水平對(duì)比 治療前，兩組血清tPA、PAI水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組tPA均上升，且以丁苯酞組上升更為明顯，兩組PAI均顯著下降，且以丁苯酞組下降更為明顯，組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清tPA、PAI水平對(duì)比

2.3兩組腦血流灌注指標(biāo)對(duì)比 治療前，兩組腦血流指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組CBF和CBV水平明顯提升，但丁苯酞組水平提升更加明顯，組間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組腦血流灌注指標(biāo)對(duì)比

2.4兩組生存情況及腦卒中再發(fā)情況對(duì)比 治療90 d以后，丁苯酞組僅出現(xiàn)5例死亡，死亡率為8.33%，2例再發(fā)，再發(fā)率為3.33%；對(duì)照組出現(xiàn)10例死亡，死亡率為20.0%，5例再發(fā)，再發(fā)率為10.0%；丁苯酞組死亡率和再發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 治療14 d后，丁苯酞組出現(xiàn)1例皮疹和1例胃腸不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%；對(duì)照組出現(xiàn)1例皮疹、4例胃腸不適，4例轉(zhuǎn)氨酶升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.00%，丁苯酞組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

3 討 論

丁苯酞是我國(guó)自主研究的新型腦保護(hù)藥物，其可有效阻斷腦卒中所致的致腦損傷的病理環(huán)節(jié)，同時(shí)挽救缺血半暗帶〔4〕。在相關(guān)的動(dòng)物研究〔5〕中顯示，丁苯酞可以明顯減輕急性腦梗死小鼠的神經(jīng)功能障礙，同時(shí)也體現(xiàn)出了較好的抗缺血作用，減少局部血栓附著面積及血栓長(zhǎng)度，使梗死灶變小，研究〔6〕中也顯示減輕了腦水腫的程度，并促進(jìn)了病灶周圍的血管增生，抑制了神經(jīng)細(xì)胞凋亡。同時(shí)，丁苯酞還可增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞功能，降低花生花生四烯酸含量，減少自由基的形成，同時(shí)增強(qiáng)抗氧化酶的活性，降低線粒體釋放細(xì)胞色素C誘導(dǎo)凋亡因子的表達(dá)，抑制了炎癥因子的釋放。

進(jìn)展性腦卒中時(shí)，梗死部位處于低灌注狀態(tài)，血流速度減慢，微栓子清除能力下降，微栓子易停留于血管進(jìn)一步加重缺血癥狀。另一方面，微栓子栓塞血管后，會(huì)引起機(jī)體的一系列反應(yīng)，其中包括纖溶系統(tǒng)的相對(duì)亢進(jìn)〔7，8〕。有研究證明，腦血管病組患者纖溶纖維蛋白原和D二聚體水平同對(duì)照組相比明顯增高，說明血栓栓塞性腦卒中患者存在凝血系統(tǒng)的激活和繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)〔9，10〕。但是兩者也具有一定的局限性，其中纖維蛋白溶解系統(tǒng)僅對(duì)易被纖溶分解的血凝塊有較好的效果，對(duì)于含鈣微粒及含有細(xì)胞碎片、膽固醇結(jié)晶的栓子則效果較差，并且在大量栓子及大體積栓子的情況下，血流動(dòng)力學(xué)則不能將其完全洗脫。在近幾年的研究〔11〕中通過血管吞噬栓子機(jī)制發(fā)現(xiàn)了清除栓子的新途徑，即血管內(nèi)皮通過包裹栓子將其運(yùn)送到血管外的組織中，腦內(nèi)的微小栓子最后被小膠質(zhì)細(xì)胞等吞噬。在腦實(shí)質(zhì)血管中，如果栓子栓塞超過24 h后，血管包裹吞噬過程即開始啟動(dòng)，最后將栓子外滲出血管〔12〕。在軟腦膜血管的相關(guān)研究〔13〕中也得到了同樣的結(jié)果，即在出現(xiàn)栓塞后的1～6 d腦膜小動(dòng)脈再次通暢。從血管吞噬機(jī)制可發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮細(xì)胞在時(shí)間和空間上的重塑可能對(duì)組織具有保護(hù)作用。人閉鎖小帶蛋白(ZO)-1是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的緊密連接(TJ)相關(guān)蛋白。ZO-1對(duì)血管上皮細(xì)胞的緊密連接起到關(guān)鍵的調(diào)控子的作用，因此，ZO-1可作為觀察組織TJ結(jié)構(gòu)功能和屏障通透性功能的指標(biāo)。其表達(dá)高低在一定程度上反映了血管吞噬機(jī)制的強(qiáng)弱〔14〕，所以在出現(xiàn)栓塞的6 h后，機(jī)體清除微栓子的主要機(jī)制為血流動(dòng)力學(xué)洗脫和溶栓機(jī)制降解，并且均表現(xiàn)為栓子變成鎖片，在原來發(fā)生堵塞的區(qū)域變成微小的顆粒，部分顆粒甚至小到不被發(fā)現(xiàn)〔15〕。6 h后，微栓子的洗脫就幾乎沒有，許多栓子仍栓塞微血管，這時(shí)微栓子的清除主要是靠血管吞噬機(jī)制。而進(jìn)展性腦卒中時(shí)，患者微栓子清除機(jī)制受損，導(dǎo)致微栓子易停留于血管進(jìn)一步加重缺血癥狀。綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液對(duì)進(jìn)展性腦卒中患者微栓子清除機(jī)制為溶栓機(jī)制降解和血流動(dòng)力學(xué)洗脫，同時(shí)其可有效提升患者的生存率，且安全性較好。