李家軍，張騰躍

肺癌是一種發(fā)生率較高的惡性腫瘤，也是國內(nèi)發(fā)病率、致死率最高的腫瘤[1]。依據(jù)組織學(xué)分類，肺癌可分為非小細胞肺癌與小細胞肺癌，其中非小細胞性肺癌占比超過85%，非小細胞性肺癌中又以肺鱗癌占比居多。肺鱗癌又稱肺鱗狀上皮細胞癌，其中梭形細胞癌是最常見的類型，占原發(fā)性肺癌的40%～51%，多見于老年男性，與吸煙有密切關(guān)系。肺鱗癌生長緩慢，轉(zhuǎn)移晚，手術(shù)切除機會較多，5年生存率較高，但對放療、化療均不如小細胞未分化癌敏感，諸多病人確診時已經(jīng)失去最佳的手術(shù)時機，手術(shù)聯(lián)合放、化療是肺鱗癌病人的治療首選。對于肺鱗癌，一線化療用2～4個周期后評價療效，如果出現(xiàn)進展，會選用二線的化療方案，二線化療方案的療效和有效率都比一線化療要差；如果二線化療2個療程后再次評價療效，再次出現(xiàn)進展，會換到三線治療方案。

目前關(guān)于靶向治療肺鱗癌的藥物方案仍較匱乏，且通過一線、二線治療后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后，因此探索使用高效、毒性較低的抗腫瘤血管生成藥物對延長肺鱗癌病人生存時間、提高生存質(zhì)量顯得尤為重要[2]。多西他賽是用于晚期肺鱗癌的化療藥物之一，但有效率較低，僅為7%～10%，為增強二線化療的效果，聯(lián)合抗血管生成的藥物治療是研究的熱點之一[3-4]。目前，多西他賽或鉑類藥物聯(lián)合應(yīng)用于肺鱗癌的一線、二線治療已較常見，研究[5]指出多西他賽與鉑類藥物聯(lián)用作為肺鱗癌的二線治療，較多西他賽單用的效果更好。臨床常實施以多西他賽治療為主的三線治療方案，但病人的遠期預(yù)后仍不理想，因此在三線治療方案基礎(chǔ)上如何進行優(yōu)化、聯(lián)合用藥成為現(xiàn)階段學(xué)者的研究重點。安羅替尼是新進研發(fā)出的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對成纖維母細胞生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子、肝細胞因子與血小板衍生生長因子等具有顯著抑制作用[6-7]。臨床關(guān)于在多西他賽治療三線治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用抗血管生成藥物的研究尚處于研發(fā)階段。本研究觀察多西他賽與安羅替尼聯(lián)合用于晚期肺鱗癌病人三線治療的有效性與安全性，旨在為臨床肺鱗癌病人治療提供方案參考?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年5月我院收治的晚期肺鱗癌病人100例。根據(jù)隨機數(shù)表法分為對照組與觀察組，對照組44例，其中男32例，女12例；年齡63～78歲；腫瘤分期：ⅢB期10例，ⅣA期23例，ⅣB期11例。觀察組56例，其中男41例，女15例；年齡60～78歲；腫瘤分期：ⅢB期13例，ⅣA期29例，ⅣB期14例。2組病人一般資料具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)臨床均經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診為肺鱗癌，CT掃描淋巴結(jié)最短病灶≥15 mm，腫瘤病灶長徑≥10 mm；(3)二線治療失敗者；(4)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)[8]評分0～2分；(5)預(yù)計生存時間≥3個月；(6)生化檢查及血常規(guī)檢查均符合用藥標(biāo)準(zhǔn)：ANC≥1.5×109/L，HB≥90 g/L，PLT≥80×109/L，ALT和AST<2.5 IU/L、肝轉(zhuǎn)移者<50 IU/L，TBIL<20 μmol/L，血清Cr≤80 μmol/L或內(nèi)生肌酐清除率>45 mL/min；(7)所有入組病人依從性較好，均自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)空洞型肺鱗癌或侵及肺動脈者；(2)聯(lián)合放療者；(3)合并不可控的高血壓及心功能不全者；(4)伴消化道出血病史；(5)攜帶驅(qū)動基因突變的病人。本研究取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 (1)對照組：給予75 mg/m2多西他賽注射液(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173207，規(guī)格：1.5 mL，60 mg)治療。多西他賽注射液治療前3 d需給予醋酸地塞米松片(藥大制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32022676)治療，0.75 毫克/次，2次/天。(2)觀察組：在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20180004，規(guī)格：12 mg)治療，早餐前口服，12 毫克/次，1次/天，服用2周停用1周，此為一個療程。若用藥期間病人出現(xiàn)漏服，距離下次服藥時間小于12 h，則不需再補服。所有病人治療期間均嚴(yán)密觀察不良反應(yīng)，臨床醫(yī)師根據(jù)不良反應(yīng)情況進行劑量調(diào)整，首次調(diào)整：100 mg/d，服用2周，停藥1周；二次調(diào)整：8 mg/d，服用2周，停藥1周，若鹽酸安羅替尼膠囊劑量調(diào)至8 mg，不良反應(yīng)未見好轉(zhuǎn)或加重，則治療終止。

1.3 療效評價 參考文獻[9]評價治療效果，完全緩解(CR)：靶病灶全部消失，且沒有新的病灶出現(xiàn)，腫瘤標(biāo)志物檢查均顯示正常，維持時間≥4周；部分緩解(PR)：與治療前相比，靶病灶最大徑總和減少>30%，維持時間≥4周；病情穩(wěn)定(SD)：與治療前相比，靶病灶最大徑總和減少≤30%或增大≤20%；疾病進展(PD)：與治療前相比，靶病灶最大徑總和增加>20%，出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(ORR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 隨訪 包括體格基本檢查、實驗室檢查、ECOG評分、不良事件、伴隨用藥及治療等。(1)不良事件： 隨訪時間截止至停藥后28 d，參照美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NIC-CTCAE)4.0[10]，嚴(yán)重程度按照0～5級劃分，并準(zhǔn)確記錄。常見不良反應(yīng)包括：高血壓、手足皮膚反應(yīng)、乏力、胃腸道不適、肝功能異常、蛋白尿等。(2)生存情況：入組病人隨訪時間截止至2020年5月31日，隨訪時間為1～15個月，記錄總生存時間(OS)：治療開始至死亡的日期或最終隨訪時間。(3)生活質(zhì)量：依據(jù)歐洲癌癥研究與治療組織制定的肺癌病人生活質(zhì)量量表(QLQ-C30)評估病人生活質(zhì)量，該量表共包含15個維度共30個條目：功能領(lǐng)域(角色、軀體、情緒、認(rèn)知、社會功能)、癥狀領(lǐng)域(疼痛、疲倦、惡心嘔吐)總體健康狀況及6個單一條目，除總體健康(第29、30條目)按照1～7分計分，其余均按照1～4計分。癥狀領(lǐng)域得分越高表明病人癥狀越嚴(yán)重，功能領(lǐng)域得分越高，表明該項功能越好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用獨立樣本t檢驗、配對t檢驗和χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組病人臨床療效比較 2組ORR、DCR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組病人臨床療效比較[n；百分率(%)]

2.2 2組病人不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組病人不良反應(yīng)比較[n；百分率(%)]

2.3 2組病人生存情況比較 對治療有效的34例病人進行為期15個月的隨訪，隨訪期間無失訪者，隨訪結(jié)束時，死亡10例，其中對照組6例，死亡率為42.86%(6/14)，觀察組4例，死亡率為20.00%(4/20)，2組死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組總生存時間為10.21個月 (95%CI：7.290～13.139)，觀察組病人總生存時間為12.65個月(95%CI：10.588～14.712)。2組病人總生存函數(shù)見圖1。

2.4 2組病人生存質(zhì)量比較 治療前，2組在功能領(lǐng)域、癥狀領(lǐng)域、總健康狀況及癌癥癥狀評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組功能領(lǐng)域與總體健康狀況評分高于治療前(P<0.05)，癥狀領(lǐng)域與癌癥癥狀評分低于治療前(P<0.05)；且觀察組功能領(lǐng)域與總體健康狀況評分明顯高于對照組(P<0.01)，癥狀領(lǐng)域與癌癥癥狀評分明顯低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組病人生存質(zhì)量評分比較分)

3 討論

針對晚期肺鱗癌，其主要治療的目的即為改善病人現(xiàn)狀、延長生存時間、提高生存期內(nèi)生活質(zhì)量。許多病人在一線、二線治療結(jié)束后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，但因缺乏規(guī)范化治療，故死亡率居高不下。分子靶向治療具有特異性強、毒性低等優(yōu)勢，可顯著延長惡病質(zhì)病人生存時間[11-13]，使更多病人獲取接受三線及以上治療的機會。

腫瘤病灶生成及轉(zhuǎn)移的機制主要體現(xiàn)在以下幾點：(1)腫瘤血管生成，腫瘤病灶血管是促進病灶生長及腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的重要因素，血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等與其受體相結(jié)合，可激活下游系列信號通路，促進血管內(nèi)皮細胞增殖、分化，加速腫瘤病灶血管生成；(2)腫瘤生長作用，干細胞屬于主要造血因子，其在病灶增殖、分化、轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用[14-15]。因此，阻斷腫瘤血管生成，是抑制腫瘤生長的重要靶點。本研究結(jié)果顯示，,2組ORR、DCR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明多西他賽單用或與鹽酸安羅替尼聯(lián)合用藥均可有效治療晚期肺鱗癌。多西他賽作為晚期肺鱗癌的三線化療藥物，其主要通過加速細胞微管結(jié)合，減少游離小管，擾亂細胞的有絲分裂過程，進而達到阻斷細胞的分裂與增長的目的，但單獨用藥時，臨床療效難達預(yù)期[16]。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的新型小分子的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子等諸多激酶的活性而發(fā)揮抗病灶血管生成的作用，繼而達到抑制腫瘤生長的目的。

本研究結(jié)果還顯示，與對照組相比，觀察組PFS生存質(zhì)量評分均較高，2組不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異，表明相對于單純使用多西他賽治療晚期肺鱗癌，多西他賽與鹽酸安羅替尼聯(lián)合用藥更具優(yōu)勢，即利于改善生存質(zhì)量、延長生存期。與安羅替尼的作用機制相關(guān)：(1)對血管內(nèi)皮生長因子、纖維母細胞生長因子受體及血小板衍生生長因子調(diào)控的信號通路均可發(fā)揮抑制作用，經(jīng)分子動力學(xué)研究得知，鹽酸安羅替尼選擇性與c-Kit激酶的ATP與血管內(nèi)皮細胞生長因子受體結(jié)合，繼而增強活性，通過避免機體臍靜脈內(nèi)皮細胞中的c-Kit激酶等磷酸化反應(yīng)而抑制下游的活性，阻斷相關(guān)通路信號傳導(dǎo)，最終達到抑制腫瘤血管生成的目的[17-18]。(2)干細胞因子通過結(jié)合c-Kit，激活下游各種信號通路，達到調(diào)控腫瘤細胞增殖、侵襲的目標(biāo)。鹽酸安羅替尼可通過抑制c-Kit活性，切斷下游通路傳導(dǎo)，對腫瘤細胞的增殖、分化、侵襲的生物學(xué)過程進行有效干預(yù)、抑制[19]。但值得注意的是，本研究中觀察組高血壓不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，為26.79%，其原因可能與以下生物學(xué)反應(yīng)有關(guān)：(1)鹽酸安羅替尼與多西他賽在發(fā)揮藥效的同時，一氧化氮合成減少，血管擴張阻力增加；(2)內(nèi)皮素-1生成增加，血管應(yīng)性收縮；(3)增加機體血管內(nèi)的活性氧含量，造成內(nèi)皮細胞損傷[20-22]。此外，手足綜合征也是治療期間不可忽視的不良反應(yīng)。針對上述不良反應(yīng)嚴(yán)重病人，在根據(jù)個體情況進行適當(dāng)調(diào)整劑量后，還應(yīng)嚴(yán)密檢測血壓，適時口服降壓藥，針對既往有高血壓病史者，治療前需合理控制血壓等。

綜上所述，鹽酸安羅替尼與多西他賽聯(lián)合用于晚期肺鱗癌的三線治療可延長病人的生存時間、改善生活質(zhì)量，且未明顯增加不良反應(yīng)。但本研究尚缺乏病人個案分析，納入的樣本數(shù)量較少，并未對納入病人的中位數(shù)生存時間進行探究，且本次研究隨訪時間較短，生存率相對較高，研究的可信度還需在未來開展更多大樣本、多中心的相關(guān)研究加以證實，旨在為臨床諸多肺癌病人的三線治療提供新的靶點參考。