王 芳 徐 濤

糖尿病已成為我國主要慢性病之一，其后期最嚴重的和最常見的并發(fā)癥就是糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)，該病其病理和病因尚不明確，也沒有特效治療藥物，嚴重時會導致死亡。近年來中醫(yī)藥尤其是腎康注射液治療DN越來越受到重視，雖然目前己有8篇Meta分析討論了腎康注射液治療DN，但其納入的文獻老舊、納入標準不嚴格、沒有進行安全性相關(guān)評價，因此，為進一步明確腎康注射液治療糖尿病腎病患者的有效性及安全性，本研究在廣泛收集文獻并嚴格篩選的基礎(chǔ)上，對腎康注射液治療DN有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，以期為腎康注射液的臨床應用提供更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略在萬方、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普和Medline、Embase、Pubmed、Cochrane library數(shù)據(jù)庫，分別以“腎康注射液 and 糖尿病腎病”和“Shenkang injection & Diabetic nephropathy or Diabetic kidney disease or DN or DKD”為檢索詞，檢索建庫至2019年12月31日的所有文獻。

1.2 研究類型在國內(nèi)外期刊公開發(fā)表的采取隨機對照設計方案的臨床隨機對照試驗(RCT)。

1.3 研究對象符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年)》[1]中DN的診斷標準者和原發(fā)病不限的所有DN患者。

1.4 干預措施療程4×7 d，對照組使用常規(guī)綜合治療(不限制給藥方案)，試驗組在對照組的基礎(chǔ)上使用靜脈滴注腎康注射液100 ml，每日1次。

1.5 結(jié)局指標24小時尿蛋白定量(24-hour urine protein quantification, 24 h-UTP)、尿微量白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate， UAER)、血肌酐(serum creatinine, Scr/Cr)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)和總有效率中的一項或多項。

1.6 排除標準①非RCT研究；②無法獲得全文的研究；③未隨機RCT研究；④治療采用替代療法；⑤試驗組使用腎康注射液不是100 ml、每天1次靜脈滴注的；⑥試驗組使用了除腎康注射液以外的對照組沒有的藥物或處理措施的研究；⑦療程不是28 d；⑧不能提取所需數(shù)據(jù)；⑨有明顯錯誤。

1.7 數(shù)據(jù)提取使用Excel表記錄第一作者和發(fā)表時間，收集樣本量、各組人數(shù)、男女比例、平均年齡、干預措施、藥物用法用量、療程、有效例數(shù)、總有效率、UAER、24 h-UTP、Scr/Cr、BUN和不良反應(adverse reaction,ADR)例數(shù)。

1.8 統(tǒng)計學方法使用RevMan 5.3.5進行Meta分析。使用比值比(RR)及其95%CI對計數(shù)資料進行分析，使用標準化均數(shù)差(SMD)及其95%CI對計量資料進行分析。各研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性使用χ2進行分析，P>0.1且I2<50%的使用固定效應模型分析；其余若各研究間無明顯臨床異質(zhì)性差異，采用隨機效應模型分析，并謹慎解釋結(jié)果。使用漏斗圖對發(fā)表偏倚進行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初篩文獻493篇，查重并排除不符合標準的文獻后最終納入17篇。流程圖見圖1，納入文獻的基本情況見表1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究的基本信息

續(xù)表1 納入研究的基本信息

2.2 質(zhì)量評價結(jié)果納入的17篇RCTs中，11篇未明確隨機方法，5篇使用隨機數(shù)字分組，1篇使用計算機隨機分組；所有文獻均未對分配方案隱藏及盲法進行描述，所有研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整，無退出/失訪人數(shù)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率共納入8篇研究，有696名患者，其中腎康注射液組350例，常規(guī)治療組346例。異質(zhì)性檢驗中I2=2%，應用固定效應模型進行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示合并效應值RR=1.28(1.18，1.38)，Z=6.21，P<0.00001。見圖2。

圖2 腎康注射液對比常規(guī)綜合治療DN臨床有效率Meta分析森林圖

2.3.2 對尿微蛋白排泄率的影響有9篇研究報道了尿微蛋白排泄率，共有809名患者，其中腎康注射液組405例，常規(guī)治療組404例。異質(zhì)性檢驗中I2=83%，通過查看原文，發(fā)現(xiàn)應為基礎(chǔ)治療方法和檢驗方法差異所致，但是原文并未提供詳細的基礎(chǔ)治療方法及檢驗方法，遂應用隨機效應模型進行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示合并效應值SMD=-1.27(-1.70，-0.84)，Z=5.81，P<0.00001。見圖3。

圖3 腎康注射液對比常規(guī)治療DN臨床尿微蛋白排泄率Meta分析森林圖

2.3.3 對24 h尿蛋白定量的影響有9篇研究報道了24 h尿蛋白定量，共有832名患者，其中腎康注射液組419例，常規(guī)治療組413例。異質(zhì)性檢驗中，I2=95%，通過審查原文，發(fā)現(xiàn)應為基礎(chǔ)治療方法和檢驗方法的差異所導致，但是原文并未提供詳細的基礎(chǔ)治療方法及檢驗方法，遂應用隨機效應模型進行合并分析，Meta分析結(jié)果顯示合并效應值SMD=-1.40(-1.97，-0.83)，Z=4.82，P<0.00001。見圖4。

圖4 腎康注射液對比常規(guī)治療DN臨床24 h尿蛋白定量Meta分析森林圖

2.3.4 對血尿素氮的影響有11篇研究報道了血尿素氮，共有982名患者，其中腎康注射液組495例，常規(guī)治療組487例。異質(zhì)性檢驗中，I2=82%，通過審查原文，發(fā)現(xiàn)應為基礎(chǔ)治療方法和檢驗方法的差異所導致，但是原文并未提供詳細的基礎(chǔ)治療方法和檢驗方法，遂應用隨機效應模型進行合并，Meta分析結(jié)果顯示合并效應值SMD=-0.88(-1.20，-0.56)，Z=5.39，P<0.00001。見圖5。

圖5 腎康注射液對比常規(guī)治療DN臨床血尿素氮Meta分析森林圖

2.3.5 對血肌酐的影響有12篇研究報道了血肌酐，共有1078名患者，其中腎康注射液組547例，常規(guī)治療組531例。異質(zhì)性檢驗中，I2=92%，通過審查原文，發(fā)現(xiàn)應為基礎(chǔ)治療方法和檢驗方法的差異所導致，但是原文并未提供詳細的基礎(chǔ)治療方法，遂應用隨機效應模型進行合并，Meta分析結(jié)果顯示合并效應值SMD=-1.06(-1.54，-0.59)，Z=4.36，P<0.00001。見圖6。

圖6 腎康注射液對比常規(guī)治療DN臨床血肌酐Meta分析森林圖

2.3.6 不良反應17篇文獻中只有8篇提及了不良反應，且8篇文獻中，有4篇不良反應發(fā)生率為0，其余4篇文獻報道了腎康注射液治療過程中共發(fā)生了16例不良反應，發(fā)生率為7.21%。

2.4 發(fā)表偏倚分析對納入研究的文獻使用 Revman 5.3.5軟件作漏斗圖進行發(fā)表偏倚性分析，結(jié)果如圖7所示，從圖中可以看出，圖形基本呈對稱狀分布，說明無明顯的發(fā)表偏倚。

圖7 腎康注射液對比常規(guī)治療糖尿病腎病臨床有效率發(fā)表偏倚評估漏斗圖

3 討論

上述分析結(jié)果顯示，常規(guī)綜合治療聯(lián)合腎康注射液治療糖尿病腎病的總有效率、UAER、24 h-UTP、Scr/Cr、BUN等相較于單純常規(guī)治療，無論DN基于何種原發(fā)疾病、何種分期均有所改善。不良反應比較輕微，且停藥后可以迅速恢復，因此可以認為靜脈滴注腎康注射液是安全有效的。

通過本Meta分析，我們可以看出：國內(nèi)RCT試驗設計不夠嚴謹，存在一定的缺陷，如缺乏具體的隨機方法、沒有進行雙盲和分配隱藏、沒有設置隨訪等等導致這次研究所納入的RCT研究質(zhì)量不高，所以該系統(tǒng)評價未能全面地反映腎康注射液的臨床真實療效，這就提示我們在做RCT研究時，需要更加科學嚴謹?shù)脑O計，這樣才能得出可靠的結(jié)果，為臨床用藥提供堅實可靠的科學證據(jù)，才能促進中醫(yī)藥走向世界。

綜上所述，根據(jù)目前國內(nèi)外的研究結(jié)果表明，常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腎康注射液治療糖尿病腎病具有一定的療效，不增加不良反應。但由于本研究中符合納入標準的文獻質(zhì)量有限，因此有必要開展更多高質(zhì)量的RCT研究來佐證其有效性和安全性。