彭月麗 孫榮青

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450052

重型顱腦損傷是一種常見(jiàn)疾病，在所有創(chuàng)傷性顱腦損傷中占據(jù)第2位，但致殘疾、致死率居第1位。相關(guān)臨床統(tǒng)計(jì)顯示，中國(guó)每年出現(xiàn)顱腦創(chuàng)傷患者約60萬(wàn)，最終死亡占16%～18%，因此采取科學(xué)、有效的治療方式能明顯改善重型顱腦損傷患者的預(yù)后[1-2]。血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，其在腦組織的細(xì)胞中活性最高，是神經(jīng)細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵酶[3-5]。研究顯示神經(jīng)內(nèi)分泌組織相關(guān)的腫瘤患者血清NSE水平顯著升高，NSE水平升高與腫瘤臨床分期及疾病進(jìn)展有較強(qiáng)的相關(guān)性[6]，但與小細(xì)胞肺癌的腦轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位無(wú)明顯相關(guān)性，盡管如此，其診斷的靈敏度及特異性均很高，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)NSE也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的敏感性和特異性生化標(biāo)志物，在病情監(jiān)測(cè)、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)及療效評(píng)估方面均有重要的臨床意義[7-8]。神經(jīng)細(xì)胞損傷后NSE可釋放進(jìn)入腦脊液，通過(guò)血-腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，因此其與腦水腫、腦外傷的病理生理過(guò)程具有密切聯(lián)系。內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1) 也可參與多種病理過(guò)程，如顱腦損傷的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸，是反映腦細(xì)胞功能的敏感指標(biāo)。顱腦創(chuàng)傷后腦組織遭到破壞，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量ET-1，引起機(jī)體血清中ET-1水平顯著上升[9]。Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，腦細(xì)胞中Tau蛋白的作用為促進(jìn)微管蛋白的聚合、維持微管結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，已有研究報(bào)道Tau蛋白與創(chuàng)傷性顱腦損傷的病情嚴(yán)重程度有顯著相關(guān)性，同時(shí)可對(duì)患者的預(yù)后作出判斷[10-11]。

亞低溫治療具有腦保護(hù)的作用，是一種通過(guò)物理方式使患者的體溫降到預(yù)期水平，從而達(dá)到治療疾病的目的。研究報(bào)道亞低溫治療在減輕腦水腫、降低顱內(nèi)壓、保護(hù)血腦屏障、增加腦灌注等方面均有明顯優(yōu)勢(shì)[12]。本次研究對(duì)重型顱腦損傷患者應(yīng)用亞低溫治療的患者血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平進(jìn)行分析，探討亞低溫治療的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2018-07—2019-07鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療的重型顱腦損傷患者120例為研究對(duì)象，使用隨機(jī)數(shù)字法將所有患者分為觀察組、對(duì)照組。觀察組60例，男35例，女25例，年齡19～70歲，平均42.35歲。對(duì)照組60例，男36例，女24例，年齡20～70歲，平均42.37歲。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)顱腦損傷后24 h內(nèi)入住醫(yī)院ICU，如急性腦血管疾病、顱腦外傷、顱腦術(shù)后；(2)頭顱CT/CTA檢查明確診斷為顱腦損傷；(3)GCS評(píng)分3～8分；(4)APACHE-Ⅱ評(píng)分<12分；(5)彌漫性腦損傷伴廣泛腦水腫及高ICP者；(6)丘腦下部損傷或伴持續(xù)性中樞高熱者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18周歲或>70周歲；(2)合并全身衰竭期、低血壓休克尚未糾正或伴嚴(yán)重心功能不良者；(3)嚴(yán)重多發(fā)傷患者；(4)合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病患者；(5)初步診斷腦死亡患者。

1.3方法對(duì)照組應(yīng)用常規(guī)方式治療，降低患者顱內(nèi)壓，采取脫水、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞等治療措施，同時(shí)維持水電解質(zhì)平衡、調(diào)控血壓以及抗感染治療，對(duì)需要機(jī)械通氣患者使用呼吸機(jī)支持治療。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用亞低溫治療，使用醫(yī)用自動(dòng)調(diào)溫水循環(huán)冰毯機(jī)、冰帽、藥物，使患者直腸溫度在4～12 h內(nèi)降至35 ℃以下，維持在33～34 ℃。對(duì)于昏迷程度較為嚴(yán)重，同時(shí)伴呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的患者進(jìn)行早期氣管插管，使用呼吸機(jī)維持患者呼吸，在低溫過(guò)程中對(duì)患者體溫、肌張力、血壓、心率進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，低溫維持5 d，使用自然復(fù)溫法，每隔5 h復(fù)溫1 ℃，12～20 h將患者直腸溫度恢復(fù)至36～37 ℃[3]。

1.4觀察指標(biāo)對(duì)比2組患者治療前后血清NSE、ET-1、Tau蛋白水平以及治療半年后預(yù)后情況。采集治療前、治療1周后患者3 mL外周靜脈血，離心處理后(速率：1 000 r/min，溫度：4 ℃，時(shí)間：10 min)，分離血清，保存于—20 ℃環(huán)境下，使用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清NSE以及ET-1，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清Tau蛋白水平。預(yù)后情況分為良好、中殘、重殘、植物生存狀態(tài)以及死亡。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平對(duì)比治療前2組患者血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療1周后觀察組患者血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者預(yù)后情況對(duì)比觀察組患者中殘、重殘以及植物生存狀態(tài)人數(shù)對(duì)比無(wú)明顯差異(P>0.05)，預(yù)后良好率顯著高于對(duì)照組，病死率顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

3 討論

重型顱腦損傷患者繼發(fā)嚴(yán)重的腦細(xì)胞水腫，引起顱內(nèi)高壓，因此如何采取有效措施緩解顱內(nèi)壓過(guò)高是減少死亡的重要措施[13]。研究顯示去骨瓣減壓術(shù)能夠有效緩解患者的自主神經(jīng)功能恢復(fù)，降低患者的病死率，但臨床中也存在不少患者術(shù)后腦功能恢復(fù)不佳、遠(yuǎn)期預(yù)后不良的結(jié)局[14-15]。目前臨床對(duì)該方法治療顱腦損傷的條件、機(jī)制均有較為深刻的認(rèn)識(shí)，具有較為完整的方法以及理論基礎(chǔ)。亞低溫治療預(yù)后不良的重要因素為治療過(guò)程中出現(xiàn)并發(fā)癥，因此需要解決的問(wèn)題是如何廣泛地使用亞低溫治療[16-18]。亞低溫輔助治療顱腦外傷患者的機(jī)制包括：(1)減少NO合酶的活性，從而減少NO的合成，減輕NO的組織損傷作用[19]；(2)降低腦代謝率，減少腦損傷后腦細(xì)胞的氧消耗，從而減輕腦損傷[20]；(3)抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減少腦細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，減輕細(xì)胞的代謝性酸中毒[21]；(4)增加神經(jīng)元蛋白的合成，減少神經(jīng)元壞死和凋亡，促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的恢復(fù)，同時(shí)降低彌漫性軸索損傷[22]。

表1 2組治療前后血清NES、ET-1以及Tau蛋白水平對(duì)比Table 1 Comparison of serum NES，ET-1 and Tau protein levels before and after treatment in the two

表2 2組患者預(yù)后情況對(duì)比 [n(%)]Table 2 Comparison of the prognosis of thetwo groups [n(%)]

當(dāng)患者顱腦受損時(shí)，神經(jīng)髓鞘崩解以及神經(jīng)元壞死，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)中NSE進(jìn)入患者腦脊液中，通過(guò)受損血-腦屏障進(jìn)入血液，使患者血清中NSE水平增加，所以在腦損傷的早期NSE水平迅速上升。隨著腦組織病理以及生理的變化，患者血液及腦脊液中NSE水平降低或上升直到正常為止[23-25]。NSE是參與糖酵解途徑的烯醇化酶中的一種，是神經(jīng)元損傷的標(biāo)志酶，其在腦組織細(xì)胞中的活性最高，其次是外周神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌組織[26-27]，所以其可作為反映腦組織損傷程度特異性的指標(biāo)。當(dāng)神經(jīng)元受損時(shí)，NSE大量進(jìn)入血液，患者血液中NSE水平迅速增高，血清中NSE水平越高，表示患者血-腦屏障以及神經(jīng)元損傷越嚴(yán)重[28-29]。本研究顯示，亞低溫治療1周后觀察組血清NSE水平較對(duì)照組急劇下降，表明亞低溫治療可抑制內(nèi)源性有害因子的產(chǎn)生，改善腦循環(huán)，保護(hù)腦組織營(yíng)養(yǎng)代謝。

ET-1是一種多肽血管活性物質(zhì)，且廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中，人體腦部微血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞均能產(chǎn)生ET-1，當(dāng)患者出現(xiàn)腦外傷時(shí)，交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，導(dǎo)致釋放的循環(huán)兒茶酚胺類物質(zhì)急劇增加，外周血管強(qiáng)烈收縮，刺激細(xì)胞合成與釋放ET-1增加[29]；另外，腦水腫增高了顱內(nèi)壓，腦灌注壓降低，同時(shí)缺氧、缺血會(huì)刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生ET-1，說(shuō)明ET-1參與了腦損傷的發(fā)生、發(fā)展[30-31]。研究發(fā)現(xiàn)ET-1在腦血管張力調(diào)節(jié)方面起血管舒張和收縮作用，顱腦損傷的程度越重，血管內(nèi)皮合成、釋放ET增加，導(dǎo)致ET-1水平顯著升高[30]。ET-1可促使腦血管痙攣，還可造成繼發(fā)性腦損傷。ET-1水平的升高與顱腦外傷后血管緊張素、凝血酶的增多、內(nèi)皮細(xì)胞分泌增加ET合成有關(guān)。因此，顱腦外傷患者血漿ET-1水平極度升高時(shí)預(yù)示著患者預(yù)后不良及死亡的風(fēng)險(xiǎn)增大。本研究顯示亞低溫治療后顱腦外傷患者的血清ET-1水平明顯降低，明顯減輕腦損傷的程度，使患者預(yù)后得到改善。

Tau蛋白是一種小分子質(zhì)量神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白，主要存在于神經(jīng)元軸突，對(duì)微管穩(wěn)定性具有維持作用，促進(jìn)微管形成，是重要神經(jīng)支架蛋白。當(dāng)神經(jīng)受損時(shí)，Tau蛋白出現(xiàn)降解，其血清水平會(huì)增加，與患者腦神經(jīng)損傷程度呈正相關(guān)。顱腦外傷發(fā)生后，機(jī)體出現(xiàn)不同程度的軸索損傷，引起中樞神經(jīng)軸索斷裂，鈣離子超載，氧自由基增多，細(xì)胞能量代謝障礙，導(dǎo)致創(chuàng)傷性腦積水[32]。軸索損傷后軸突中的Tau蛋白釋放增加，導(dǎo)致血液中Tau蛋白水平上升，隨著腦水腫的加劇，其水平逐漸升高，因此血清Tau蛋白與患者的預(yù)后有明顯相關(guān)性。亞低溫治療通過(guò)物理方式使患者體溫降至32～35 ℃，能夠減少腦組織的能量消耗，增加腦組織對(duì)缺氧、缺血的耐受力，降低內(nèi)源性物質(zhì)釋放、產(chǎn)生，避免出現(xiàn)繼發(fā)性神經(jīng)元壞死、顱內(nèi)壓增高以及腦水腫等，對(duì)血-腦屏障具有保護(hù)作用，降低腦腫脹出現(xiàn)率[14-15]。本次研究中治療1周后觀察組患者血清Tau蛋白水平均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，同時(shí)預(yù)后良好率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，病死率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，可能與亞低溫治療能夠降低彌漫性軸索損傷程度有關(guān)。因此，對(duì)于重型顱腦損傷患者，亞低溫治療能夠明顯降低血清NSE、ET-1以及Tau蛋白水平，可能與減輕細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞、避免神經(jīng)元凋亡、穩(wěn)定細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、促進(jìn)腦細(xì)胞修復(fù)、提升腦血流的作用有關(guān)，表明亞低溫治療能夠改善重型顱腦外傷患者的預(yù)后，值得臨床推廣。