鄭 偉 林小娟 林昭敏 鄭智楷 吳 靜

福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院 福建省立醫(yī)院北院 福建省老年醫(yī)院，福建 福州 350003

阿爾茨海默病(AD)是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，約占癡呆總?cè)藬?shù)的70%，其特征是腦內(nèi)淀粉樣蛋白斑塊(Aβ)沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)[1-2]。高膽固醇血癥被認(rèn)為是眾多神經(jīng)退行性疾病的危險(xiǎn)因素，膽固醇代謝紊亂可以通過(guò)影響脂筏功能，改變定位在脂筏區(qū)域的分泌酶活性，從而影響Aβ的代謝[3-4]。

Meta分析[5-6]發(fā)現(xiàn)，亞洲人群中低密度脂蛋白膽固醇(LDL)和(或)總膽固醇(TC)水平高者患AD的危險(xiǎn)性增加，推測(cè)血脂水平可以用來(lái)預(yù)測(cè)AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但有研究[7]發(fā)現(xiàn)，高膽固醇水平的中年人群相比正常膽固醇水平的中年人群，其晚年患AD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，但高膽固醇水平的老年人群相比正常膽固醇的老年人群，其未來(lái)患AD風(fēng)險(xiǎn)卻無(wú)明顯增加。因此認(rèn)為中年人群患高膽固醇血癥會(huì)增強(qiáng)其晚年癡呆風(fēng)險(xiǎn)[8-9]，但在老年人群(年齡>60歲)，尤其是高齡老年人群(年齡>70歲)中，高膽固醇水平和未來(lái)患癡呆風(fēng)險(xiǎn)之間是否存在正相關(guān)或負(fù)相關(guān)關(guān)系，國(guó)內(nèi)外仍存在爭(zhēng)議[10-11]。

1 資料和方法

1.1臨床資料本研究為單中心觀察性研究。研究組選取2017—2019年在福建省老年醫(yī)院神經(jīng)科住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)≥60歲年齡≤85歲；(2)所有受試者知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有抑郁狀態(tài)、精神分裂癥、慢性酒精中毒；除阿爾茨海默病外其他類型的癡呆；嚴(yán)重心肝腎功能不全；甲狀腺功能低下；有神經(jīng)系統(tǒng)疾?。喝缒X卒中、帕金森病、腦腫瘤、頭部外傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等可引起腦功能障礙的患者。

AD診斷采用NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)[12-13]。對(duì)照組(認(rèn)知正常組)納入標(biāo)準(zhǔn)：量表初篩和臨床評(píng)估不符合NIA-AA診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)同上。本研究經(jīng)福建省老年醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2研究方法

1.2.1 收集篩選者臨床資料：包括年齡、性別、受教育程度、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、LDL、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、甘油三酯(TG)、TC、同型半胱氨酸(Hcy)、血尿酸、C反應(yīng)蛋白(CRP)、空腹血糖(GLU)、D-二聚體(DDI)、MMSE量表等。

1.2.2 排除人口學(xué)基線資料差異的干擾：為排除年齡、性別、受教育經(jīng)歷這些混雜因素的影響，采用傾向性得分匹配(PSM)對(duì)不同年齡段人群進(jìn)行1：1配對(duì)，以確保不同年齡段人群癡呆組與認(rèn)知正常組之間的年齡、性別、受教育經(jīng)歷差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同年齡段老年人群人口學(xué)基線資料的匹配見(jiàn)表1～4。

1.2.3 不同組膽固醇差異性比較：比較不同年齡段老年人群中，癡呆組與認(rèn)知正常組之間膽固醇差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5～6。

1.2.4 LDL與認(rèn)知功能相關(guān)性分析：對(duì)不同年齡組認(rèn)知功能與LDL進(jìn)行相關(guān)性分析。

表1 60～69歲老年人PSM匹配前2組患者基線資料比較 [n(%)]Table 1 Comparison of baseline data between the two groups before PSM matching for the elderly aged from 60 to 69 [n(%)]

表2 70～85歲老年人PSM匹配前2組患者基線資料比較 [n(%)]Table 2 Comparison of baseline data between the two groups of patients with PSM matchingbetween the 70 to 85 years old [n(%)]

表3 60～69歲老年人PSM匹配后2組患者基線資料比較 [n(%)]Table 3 Comparison of baseline data between the two groups after PSM matching in the elderly aged 60-69 [n(%)]

表4 70～85歲老年人PSM匹配后2組患者基線資料比較 [n(%)]Table 4 Comparison of baseline data between the two groups after PSM matching in 70-85 years old [n(%)]

表5 60～69歲老年人一般資料比較Table 5 Comparison of general clinical data of the elderly aged 60-69 years

1.2.5 Logistic回歸分析：以LDL為自變量，以是否出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷為因變量進(jìn)行Logistic回歸分析，先行單因素Logistic回歸分析，納入P<0.1有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，剔除明顯不相關(guān)的指標(biāo)，再進(jìn)行多因素Logistic回歸，校正混雜因素后，篩選出癡呆相關(guān)影響因素。

2 結(jié)果

2.1不同年齡段老年人群暴露因素對(duì)比60～69歲老年人群中，癡呆組與認(rèn)知正常組之間糖尿病史、飲酒史、HDL、TG、尿酸、DDI、CRP、空腹血糖比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。癡呆組的高血壓病史人數(shù)、LDL、TC、Hcy顯著高于認(rèn)知正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。70～85歲老年人群中，癡呆組與認(rèn)知正常組之間吸煙史、HDL、尿酸、DDI、CRP、空腹血糖差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。癡呆組的高血壓史、糖尿病史、飲酒史、Hcy高于認(rèn)知正常組，但LDL、TG、TC低于認(rèn)知正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 70～85歲老年人一般臨床資料比較Table 6 Comparison of general clinical data between 70 and 85 years old

2.2認(rèn)知功能變化及其與LDL的相關(guān)性分析運(yùn)用Spearman秩相關(guān)系數(shù)對(duì)認(rèn)知功能與LDL進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，60～69歲老年人群中癡呆組LDL與MMSE評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.411，P=0.001<0.05)。而70～85歲老年人群中癡呆組LDL與MMSE評(píng)分之間無(wú)相關(guān)關(guān)系(r=-0.022，P=0.825>0.05)。見(jiàn)表7。

2.3運(yùn)用Logistic回歸評(píng)估不同年齡段老年人群癡呆的危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析顯示，在60～69歲老年人群中，校正多重混雜因素后，LDL是癡呆的一種相關(guān)危險(xiǎn)因素(OR：2.822，95%CI：1.342～5.935，P<0.05)。但在70～85歲老年人群中運(yùn)用多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，LDL并不是癡呆的相關(guān)危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表8。

表7 60～69歲老年人多因素Logistic分析Table 7 Multivariate Logistic analysis of people aged 60-69 years old

表8 70～85歲老年人多因素Logistic分析Table 8 Multivariate Logistic analysis of people aged 70-85 years old

3 討論

既往有學(xué)者[14]認(rèn)為，高脂血癥可能只會(huì)促進(jìn)神經(jīng)變性，但不會(huì)促進(jìn)臨床癡呆前期淀粉樣蛋白的積累。但也有學(xué)者[15]通過(guò)對(duì)60～69歲老年人群的Meta分析發(fā)現(xiàn)，高總膽固醇血癥可能成為晚年患AD的一種新的診斷生物學(xué)標(biāo)志物，同時(shí)并未發(fā)現(xiàn)HDL/LDL與AD之間的關(guān)聯(lián)性，這與本研究結(jié)論部分一致。因此目前主流觀點(diǎn)[9，16]認(rèn)為中年人群患高膽固醇血癥會(huì)增強(qiáng)其晚年癡呆風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)于60歲以上老年人群中高膽固醇與認(rèn)知障礙之間關(guān)系存在爭(zhēng)議。

造成各研究結(jié)果差別較大的原因主要有以下幾個(gè)方面，首先大腦里的膽固醇都是自身合成的，完整的血腦屏障會(huì)阻止外周的膽固醇進(jìn)入腦內(nèi)。鑒于血腦屏障的完整性，血液循環(huán)中高或低水平的膽固醇不太可能對(duì)大腦產(chǎn)生直接影響。因此血清膽固醇可能不能充分代表大腦膽固醇水平，大腦中的膽固醇代謝應(yīng)該與外周膽固醇代謝分開(kāi)研究，這是以往我們未發(fā)現(xiàn)外周膽固醇與AD風(fēng)險(xiǎn)之間存在直接聯(lián)系的原因之一[17]。但JAMA等研究[18]卻認(rèn)為，腦Aβ水平升高與外周膽固醇含量相關(guān)，其模式類似于冠狀動(dòng)脈疾病。因?yàn)槟懝檀妓绞强梢愿淖兊?，了解它們與Aβ沉積的聯(lián)系可能最終會(huì)對(duì)延緩AD的病理變化產(chǎn)生潛在的影響。

其次有學(xué)者認(rèn)為老年人血清總膽固醇水平的下降可能反映了正在進(jìn)行的大腦病理變化，這可能導(dǎo)致產(chǎn)生輕度認(rèn)知功能障礙或癡呆的更高風(fēng)險(xiǎn)[19]。同時(shí)那些活到老年的高膽固醇人群可能是一個(gè)更健壯、更有選擇性的人群，因此相對(duì)不易受到包括癡呆癥在內(nèi)的高膽固醇的潛在不利影響。這似乎可以解釋本研究試驗(yàn)中篩選70～85歲的高膽固醇老年人認(rèn)知反而不受影響。

還有個(gè)不可忽視的因素是，AD患者在其照顧者的指導(dǎo)下，使用降脂藥物來(lái)控制血脂和致動(dòng)脈粥樣硬化成分。國(guó)外學(xué)者對(duì)12 705例有中度心血管風(fēng)險(xiǎn)但先前無(wú)心血管事件的參與者中的較年長(zhǎng)亞組(年齡≥70歲)，分別使用瑞舒伐他汀與安慰劑降脂對(duì)比，發(fā)現(xiàn)使用降脂藥對(duì)≥70歲老年人認(rèn)知結(jié)果無(wú)影響[20]。因此晚年通過(guò)他汀類藥物降血脂，并不能夠預(yù)防與年齡有關(guān)的認(rèn)知損害、癡呆。

膽固醇一方面可以通過(guò)參與動(dòng)脈粥樣硬化的形成，從而造成腦組織的缺血缺氧、腦灌注不足、能量代謝障礙等病理改變，這將降低Aβ的清除[21]。但另一方面腦內(nèi)膽固醇也在參與細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、介導(dǎo)跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、維持突觸的成熟和可塑性中發(fā)揮至關(guān)重要作用[22]。本研究通過(guò)單中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)，60～69歲老年癡呆人群中LDL水平顯著高于同年齡段認(rèn)知正常人群，校正多重混雜因素后，LDL是年輕的老年癡呆人群的一種相關(guān)危險(xiǎn)因素。表明在60～69歲老年人群中，高水平的LDL可引起認(rèn)知功能損傷，與STOUGH等[23]研究一致。在70～85歲老年癡呆人群中，LDL水平反而低于同年齡段認(rèn)知正常人群，同時(shí)該人群中LDL并不是癡呆的相關(guān)危險(xiǎn)因素。因此在60～69歲老年人群中，通過(guò)血液生物學(xué)標(biāo)志物L(fēng)DL可以提前判斷AD高風(fēng)險(xiǎn)人群，同時(shí)應(yīng)積極控制LDL以預(yù)防癡呆。但在70～85歲老年人群中，高LDL可能反而更不易癡呆，臨床上對(duì)該人群反而不應(yīng)過(guò)度積極控制LDL水平。本研究是單中心病例對(duì)照研究，雖然使用PSM統(tǒng)計(jì)學(xué)方法減少選擇性偏畸，但納入研究對(duì)象與用于分析的變量仍偏少，同時(shí)在縱向研究中沒(méi)有對(duì)血脂水平進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，因此LDL與患AD風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。