林美妤 袁志鷹 曾琪 何瑤 肖碧霞 李怡杰 杜琪 陳乃宏

〔摘要〕 目的 利用超高效液相色譜-四極桿-飛行時間質(zhì)譜（UPLC-Q-TOF-MSE）技術(shù)對百合的化學(xué)成分進行定性分析。方法 液相采用Acquity超高效液相色譜，Waters Acquity UPLC BEH C18（2.1 mm×100 mm，1.7 μm）色譜柱，乙腈-0.1%甲酸水溶液為流動相梯度洗脫，流速0.4 mL/min，柱溫35 ℃，進樣量10 μL;質(zhì)譜采用Xevo G2-XS型四級桿飛行時間質(zhì)譜儀，電噴霧離子源正、負(fù)離子模式下采集數(shù)據(jù)。通過分析一級質(zhì)譜精確相對分子質(zhì)量和二級質(zhì)譜裂解信息，結(jié)合對照品與文獻報道進行鑒定和推測。結(jié)果 從百合中初步鑒定了33個化合物，23個酚酸類化合物，8個甾體皂苷類化合物，2個生物堿類化合物。其中（25R）-呋甾烷-5-烯-1β，3α，22α，26-四醇-3，26-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、（25R）-26-O-β-D-吡喃葡萄糖-5α-呋甾烷-3β，20α，26-三醇-3-O-α-L-吡喃鼠李糖（1→2）-β-D-吡喃葡萄糖苷、（25R）-螺甾烷-5-烯-3β，17α-二醇-3-O-α-L-吡喃鼠李糖（1→2）-β-D-葡萄糖苷均首次在該植物中發(fā)現(xiàn)。結(jié)論 UPLC-Q-TOF/MSE技術(shù)能全面、快速地對百合化學(xué)成分進行分析，為其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)量控制的進一步闡明奠定了良好的基礎(chǔ)。

〔關(guān)鍵詞〕 百合;化學(xué)成分;UPLC-Q-TOF-MSE;酚酸;甾體皂苷;生物堿

〔中圖分類號〕R284.1? ? ? ?〔文獻標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2020.08.011

〔Abstract〕 Objective To perform qualitative analysis of the chemical constituents of Lilium broumii by UPLC-Q-TOF-MSE. Methods Acquity ultra-high performance liquid chromatography was used. Waters Acquity UPLC BEH C18 （2.1 mm × 100 mm， 1.7 μm） was used in the liquid phase. The mobile phase consisting of acetonitrile-0.1% formic acid was used for gradient elution. The volume flow rate was 0.4 mL/min， column temperature was 35 ℃， and the sample volume was 10 μL. The Xevo G2-XS quadrupole time-of-flight mass spectrometer was used to collect data by positive and negative ionization modes with electro-spray ionization source. By analyzing the accurate relative molecular mass of the first-level mass spectrometer and the information of the second-level mass spectrometry cleavage， identification and speculation were performed combined with the reference substance and literature reports. Results Totally 33 compounds including 23 phenolic acids， 8 steroidal saponins and 2 alkaloids were initially identified from Lilium broumii. Among them， （25R）-furost-5-en-1β， 3α， 22α， 26-tetrol-3， 26-di-O-β-D-Gls， （25R）-26-O-β-D-Glc-5α-furost-3β， 22α， 26-triol-3-O-α-L-Rha-（1→2）-β-D-Gls and （25R）-spirost-5-ene-3β， 17α-diol-3-O-α-L-Rha-（1→2）-β-D-Gls were firstly discovered in Lilium broumii. Conclusion UPLC-Q-TOF/MSE can analyze the chemical components of Lilium broumii comprehensively and quickly. This study lays a good foundation for the further elucidation of the pharmacodynamic material basis and quality control of Lilium broumii.

〔Keywords〕 Lilium broumii; chemical constituents; UPLC-Q-TOF/MSE

百合（Lilii Bulbus）來源于百合科多年生草本植物卷丹（Lilium lancifolium Thunb.）、百合（Lilium broumii F.E. Brown var. viridulum Baker）、細葉百合（Lilium pumilum DC.）3種的干燥肉質(zhì)鱗莖[1]，是湖南省道地大宗藥材品種之一。現(xiàn)代藥理實驗研究表明百合及其有效成分具有多種藥理活性，包括止咳祛痰、鎮(zhèn)靜催眠、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗缺氧性應(yīng)激損傷、抗抑郁、降血糖及抑菌作用等[2]。百合主要以甾體皂苷和酚酸甘油酯類化合物居多，此外還含有一些多糖類、生物堿、黃酮、氨基酸及其他烷烴等成分[3]。百合藥理作用廣泛，但具體藥效成分仍不明確，藥效物質(zhì)基礎(chǔ)未闡明。另外2015版《中華人民共和國藥典》未列出含量測定的控制指標(biāo)，不能綜合全面評價其質(zhì)量，一定程度上制約了百合的市場化發(fā)展，因此，研究百合化學(xué)成分對闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及質(zhì)量控制具有重要意義。本研究采用UPLC-Q-TOF-MSE對百合化學(xué)成分進行全面和快速的分析，根據(jù)化學(xué)成分的質(zhì)譜信息及與對照品、相關(guān)文獻數(shù)據(jù)比對，鑒定其結(jié)構(gòu)，為進一步研究百合化學(xué)成分及資源開發(fā)利用提供依據(jù)。

1 材料

1.1? 主要儀器

Acquity超高效液相色譜儀、Xevo G2-XS型四級桿飛行時間質(zhì)譜儀、數(shù)據(jù)采集與處理采用Mass lynx 4.1及UNIFI軟件（美國Waters公司）;Mini-Q Intergral型純水機（美國Millipore公司）;2K15型低溫超速離心機（德國sigma公司）;AL104型電子天平（瑞士Mettler公司）。

1.2? 試藥

色譜甲醇和乙腈購自美國Merck公司，甲酸購自德國CNW公司，以上均為質(zhì)譜純。對照品對羥基苯甲醛（批號：HA060208198）、對香豆酸（批號：HA062209198）購自寶雞市盛世科技公司;綠原酸（批號：102414）、咖啡酸（批號：200335）、阿魏酸（批號：101053）購自江蘇永健醫(yī)藥科技有限公司;王百合苷A（批號：0252-DT01）購自上海standard科技公司;王百合苷B（批號：18081001）、王百合苷C（批號：18082203）、王百合苷E（批號：18081303）均購自成都普菲德生物技術(shù)有限公司，純度均大于98%，亮氨酸-腦啡肽（批號：W07101402）購自Waters中國有限公司。百合（批號：20170901）購于湖南千金藥材有限公司，經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)中藥鑒定教研室周小江教授鑒定為百合科植物百合（Lilium broumii F.E. Brown var. viridulum Baker）的鱗莖。

2 方法

2.1? 色譜條件

色譜條件：色譜柱為Waters Acquity UPLC BEH C18（2.1 mm×100 mm，1.7 μm）;流動相：乙腈（A）-0.1%甲酸水（B），梯度洗脫：0～2 min，3% A;2～6 min，3%～10% A;6～9 min，10%～15% A;9～12 min，15% A;12～16 min，15%～25% A;16～18 min，25%～30% A;18～22 min，30%～40% A;22～25 min，40%～80% A;25～27 min，80%～95% A;27～30 min，95% A;30～36 min，3% A;柱溫35 ℃;流速0.4 mL/min;進樣量10 μL。

2.2? 質(zhì)譜條件

電噴霧離子化源（ESI），正、負(fù)離子檢測模式。質(zhì)譜數(shù)據(jù)格式為Continuum，脫溶劑氣溫度為600 ℃，霧化氣流速為800 L/h，毛細管電壓2.5 kV，離子源溫度120 ℃，錐孔電壓40 V，氣簾氣流速為50 L/h，掃描范圍為m/z 100～1 200。低能量掃描時，碰撞能量transfer和trap電壓分別為4 eV和6 eV。高能量掃描時，負(fù)離子模式下transfer和trap電壓分別為10 eV和60～75 eV。用亮氨酸-腦啡肽為內(nèi)標(biāo)（Lock SprayTM）對質(zhì)量軸實時校正，流速為5 μL/min。

2.3? 樣品配制

2.3.1? 供試品溶液的配制? 百合粉碎后過80目篩（4號），取粉末0.5 g，置于50 mL錐形瓶中，精密稱定，加入50%甲醇20 mL，稱重，記錄重量，室溫下靜置1 h，超聲提取40 min，50%甲醇補足失重，12 000 r/min，離心10 min，過0.22 μm微孔濾膜，置于進樣小瓶中，待測。

2.3.2? 對照品溶液的配制? 分別精密稱量各對照品，均配制成終濃度為0.5 mg/mL的對照品溶液，根據(jù)質(zhì)譜響應(yīng)稀釋到合適的濃度。

2.4? 數(shù)據(jù)處理

通過查閱相關(guān)文獻[4-6]，總結(jié)了百合屬植物的化學(xué)成分，建立包括化合物名稱、分子式、精確相對分子質(zhì)量的百合化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫。通過分析一級質(zhì)譜精確相對分子質(zhì)量和二級質(zhì)譜裂解信息，結(jié)合對照品與文獻報道進行鑒定和推測。

3 結(jié)果

百合樣品在正、負(fù)離子模式下的離子流圖見圖1。根據(jù)數(shù)據(jù)分析方法，共推測了33個化合物，其中包括23個酚酸類化合物，8個甾體皂苷類化合物，2個生物堿類化合物，鑒定結(jié)果見表1。

3.1? 酚酸類

酚酸類成分在ESI負(fù)離子檢測模式下均有很好的響應(yīng)。共檢測到5個單聚酚酸類化合物，分別為化合物1、2、4、7、12，通過與對照品以及文獻[7-8]比對，分別鑒定為對羥基苯甲醛、綠原酸、咖啡酸、對香豆酸、阿魏酸。其中咖啡酸、對香豆酸、阿魏酸在質(zhì)譜負(fù)離子檢測模式下分別給出準(zhǔn)分子離子m/z 179.034 6、m/z 163.040 2、m/z 193.050 1，結(jié)構(gòu)上均有羧基，且容易發(fā)生斷裂失去CO2，分別形成m/z 135.044 5，119.049 9，149.059 1的碎片離子。

共檢測到18個酚酸甘油酯類化合物，其中8個為酚酸甘油酯苷類?；衔?、8、14、15通過與對照品比對分別鑒定為王百合苷C、王百合苷A、王百合苷E、王百合苷B。酚酸甘油酯類的一級質(zhì)譜有較高豐度的準(zhǔn)分子離子峰，在二級質(zhì)譜圖中，易得到咖啡酸、對香豆酸和阿魏酸結(jié)構(gòu)的離子片段，所以通過分析這些離子片段能快速鑒別其他酚酸甘油酯類成分的結(jié)構(gòu)。

化合物3負(fù)譜下的m/z 179.034 6和161.022 4是咖啡酸離子峰及其掉水峰，通過與文獻[9]比對初步鑒定為王百合苷K。化合物6和9的m/z 163.040 2是對香豆酸離子峰，m/z 145.028 4、119.049 9分別為m/z 163.040 2掉一分子水和CO2的離子碎片峰，通過與文獻[9]及保留時間比對分別初步鑒定為王百合苷H和王百合苷D?；衔?6的m/z 399.128 6和381.116 1為掉乙?；霸僖环肿铀蟮乃槠?，m/z 163.040 2是對香豆酸離子峰，通過與文獻[10]初步鑒定為4-乙酰王百合苷D。化合物11的m/z 193.050 1是阿魏酸離子峰，通過與文獻[11]比對初步鑒定為王百合苷F。

化合物17和18的m/z 337.089 9為m/z 499.147 0碎片掉一分子葡萄糖或果糖后的碎片峰，m/z 193.050 1是阿魏酸離子峰，糖的連接位置未能確定，通過與文獻[12]比對初步鑒定為3，6'-O-二阿魏酰基蔗糖及其異構(gòu)體?；衔?7和28的m/z 193.050 1碎片峰是阿魏酸離子峰，m/z 163.037 6是對香豆酸離子峰，對香豆酸連接位置未能確定，通過與文獻[13-14]比對分別初步鑒定為1-O-阿魏酰-2-O-對香豆酰甘油酯或1-O-阿魏酰-3-O-對香豆酰甘油酯?；衔?9和30，有明顯高的m/z 193.050 1阿魏酸離子峰，推測含兩分子阿魏酸，而兩分子阿魏酸連接位置未能確定，通過與文獻[13，15]及保留時間比對初步鑒定分別為1，2-O-二阿魏酰甘油酯和1，3-O-二阿魏酰甘油酯。

3.2? 甾體皂苷類

甾體皂苷類化合物在ESI負(fù)離子檢測模式下，一般出現(xiàn)[M+HCOO]+、[M-H]+和部分糖基丟失的碎片信息，提供的結(jié)構(gòu)信息不夠充分。ESI正離子檢測模式下，一般可獲得[M+Na]+、[M+H]+和糖鏈連續(xù)斷裂糖基的碎片以及苷元的裂解信息，因此將二者相互結(jié)合能很好的對甾體皂苷類化合物進行鑒定。m/z 271和253是判斷甾體皂苷骨架的特征離子，另外苷元結(jié)構(gòu)易產(chǎn)生特征性的144 Da中性碎片，結(jié)構(gòu)類型不同特征離子及碎片稍有差異[16-17]，這些信息將有助于不同甾體結(jié)構(gòu)類型的解析。從百合中共鑒定了8個甾體皂苷類化合物，包括3個呋甾烷型和5個螺甾烷型。

化合物19在負(fù)譜出現(xiàn)準(zhǔn)分子離子峰817.424 1[M+HCOO]+，離子峰771.409 6[M-H]+，正譜準(zhǔn)分子離子峰795.409 6[M+Na]+，正譜一級譜圖中未見[M+H]+峰，可見強的[M-H2O+H]+峰。呋甾烷醇型皂苷因C-22位羥基性質(zhì)活潑易丟失，在正離子檢測模式下多出現(xiàn)[M+Na]+和[M-H2O+H]+的信號，而不出現(xiàn)[M+H]+峰，螺甾烷醇型皂苷上有其它羥基取代時在正離子檢測模式下會同時出現(xiàn)[M+H]+和[M-H2O+H]+峰，在季碳上有羥基時脫水峰會更為明顯[18-19]。因未見[M+H]+峰將其推測為C-22位連有羥基的呋甾烷醇型皂苷。m/z 755.416 8、593.366 4分別為化合物19脫一分子水及一分子葡萄糖的碎片峰，m/z 449.254 8、431.314 5分別為m/z 593.37中性丟失144 Da和一分子葡萄糖的碎片峰，再分別繼續(xù)斷裂一分子葡萄糖和中性丟失144 Da后得到m/z 287.201 9片段，推測苷元部分有羥基取代，m/z 269.192 4、251.178 6為繼續(xù)脫水的碎片峰。通過參照文獻[20]初步鑒定為（25R）-呋甾烷-5-烯-1β，3α，22α，26-四醇-3，26-O-β-D-吡喃葡萄糖苷或其同分異構(gòu)體，裂解途徑見圖2。

另兩個呋喃型甾體化合物為24和25?；衔?4在負(fù)譜出現(xiàn)準(zhǔn)分子離子峰947.492 7[M+HCOO]+，離子峰901.482 8[M-H]+，正譜準(zhǔn)分子離子峰m/z 925.475 5[M+Na]+，正譜一級譜圖中未見[M+H]+峰，可見強的[M-H2O+H]+峰，二級質(zhì)譜中m/z 723.427 7為化合物掉一分子水及一分子葡萄糖后的碎片峰，m/z 579.316 0為m/z 723.427 7中性丟失C8H16O2后的碎片峰，m/z 415.318 5為m/z 723.427 7掉一分子葡萄糖和一分子鼠李糖的碎片峰，m/z 271.203 6是接著中性丟失C8H16O2后的碎片峰，通過參照文獻[21]初步鑒定為（25R）-26-O-β-D-吡喃葡萄糖-呋甾烷-5-烯-3β，20α，26-三醇-3-O-α-L-吡喃鼠李糖（1→2）-β-D-吡喃葡萄糖苷?；衔?5在負(fù)譜出現(xiàn)準(zhǔn)分子離子峰949.498 7[M+HCOO]+，離子峰903.494 8[M-H]+，正譜一級譜圖中未見[M+H]+峰，可見強的[M-H2O+H]+峰，二級質(zhì)譜圖中所有碎片離子峰均比化合物24多2 Da，推測為母核上5，6位沒有雙鍵，通過參考文獻[22]初步鑒定為（25R）-26-O-β-D-吡喃葡萄糖-5α-呋甾烷-3β，20α，26-三醇-3-O-α-L-吡喃鼠李糖（1→2）-β-D-吡喃葡萄糖苷。

化合物22在負(fù)譜出現(xiàn)準(zhǔn)分子離子峰945.482 7[M+HCOO]+，離子峰899.460 8[M-H]+，正譜準(zhǔn)分子離子峰m/z 923.459 9[M+Na]+，正譜一級譜圖中有[M-H2O+H]+峰及較弱的[M+H]+，二級譜中有m/z 287.201 9，269.192 4，251.181 9碎片信息，推測苷元部分有羥基取代[23]。通過參照文獻[18，24]初步鑒定為（25R）-螺甾烷-5-烯-3β，12α-二醇-3-O-α-L-吡喃鼠李糖-（1→2）-[β-D-吡喃葡萄糖-（1→4）]-β-D-吡喃葡萄糖苷或重樓皂苷D?；衔?3在負(fù)譜出現(xiàn)準(zhǔn)分子離子峰947.492 7[M+HCOO]+，離子峰901.476 6[M-H]+，正譜準(zhǔn)分子離子峰m/z 925.477 3[M+Na]+，正譜一級譜圖中有[M-H2O+H]+峰及較弱的[M+H]+，二級質(zhì)譜圖中所有碎片峰均比化合物22多2 Da，推測為母核上5，6位沒有雙鍵，通過參照文獻[24]初步鑒定為（25R）-5α-螺甾烷-3β，12α-二醇-3-O-α-L-吡喃鼠李糖-（1→2）-[β-D-吡喃葡萄糖-（1→4）]-β-D-吡喃葡萄糖苷。

化合物31在負(fù)譜出現(xiàn)準(zhǔn)分子離子峰929.473 3[M+HCOO]+，離子峰883.470 0[M-H]+，正譜出現(xiàn)準(zhǔn)分子離子峰m/z 907.466 7[M+Na]+，正譜一級譜圖中未見[M-H2O+H]+峰?；衔?3在負(fù)譜出現(xiàn)準(zhǔn)分子離子峰959.483 4[M+HCOO]+，離子峰913.482 9[M-H]+，正譜準(zhǔn)分子離子峰m/z 937.477 3[M+Na]+，正譜一級譜圖中有[M-OCH3+H]+及[M+H]+峰，化合物33比31多一個OCH3，二級譜圖顯示兩者碎片峰裂解規(guī)律相似，通過與自建數(shù)據(jù)庫比對分別初步鑒定為（25R）-螺甾烷-5-烯-3-β-O-α-L-吡喃鼠李糖-（1→2）-[β-D-吡喃葡萄糖-（1→6）]-β-D-吡喃葡萄糖苷和（25R， 26R）-26-甲氧基螺甾烷-5-烯-3-β-O-α-L-吡喃鼠李糖-（1→2）-[β-D-吡喃葡萄糖-（1→6）]-β-D-吡喃葡萄糖苷。

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