宋睿睿，瑪依娜·卡哈爾，陸影，張曉波，李瑞，陳鄔錦，孫曉紅，陳鋒，孫玉萍

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，烏魯木齊830001；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科，烏魯木齊830001；3.新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院腎病科，烏魯木齊830000)

高尿酸血癥指尿酸合成增多或排泄減少使血液中尿酸增高[1]。既往研究表明，高尿酸血癥不僅可引起痛風，也與腎功能損害密切相關(guān)[2]。高尿酸血癥引起的慢性腎病(chronic kidney disease，CKD)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，已成為終末期腎功能衰竭的重要因素之一[3]。研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸與高脂血癥密切相關(guān)，可導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生[4]，是動脈粥樣硬化的重要危險因素之一[5]；全身小動脈硬化病變會導(dǎo)致機體多部位靶器官受損，尤以腎臟損害最明顯[6-7]。交互作用指2個或2個以上致病因素在疾病發(fā)展過程中存在生物學(xué)機制的相互聯(lián)系。本研究以痛風患者為研究對象，采用現(xiàn)場流行病學(xué)調(diào)查法，探討尿酸及脂代謝異常在男性痛風患者的腎功能損害中是否存在交互作用，為腎功能損害的預(yù)防提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象 收集2016年3月至2018年10月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風濕免疫科住院的男性痛風患者314例，均符合《2016中國痛風診療指南》診斷標準，年齡20～80歲。腎功能分期參照美國慢性腎病預(yù)后質(zhì)量倡議(K/DOQI)[8]，1期者納入腎功能正常組(n=186)，2～5期者納入腎功能損害組(n=128)。排除標準：原發(fā)性腎病、病情危重或疾病晚期、伴有精神性疾病、類風濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎或腎炎、繼發(fā)性高尿酸血癥；近期患有消化道出血性疾病或有手術(shù)治療史，近期患有急性感染或使用造影劑等。本研究獲新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會批準，所有入選對象均自愿參加且知情同意。

1.2一般資料收集 采用現(xiàn)場流行病學(xué)調(diào)查法登記研究對象的年齡、文化程度、吸煙、規(guī)律運動、飲酒、發(fā)病時間等基本資料。吸煙：吸煙數(shù)量≥1支/d，吸煙時間≥6月；飲酒：飲酒次數(shù)≥1次/周，時間≥6個月；規(guī)律運動：從事以健身為目的的體育鍛煉，次數(shù)≥5次/周，每天累計0.5 h，持續(xù)3個月以上。按照標準方法測量其身高、體重，并計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。靜息狀態(tài)下，采用水銀柱式血壓計測量收縮壓(SBP)與舒張壓(DBP)。

1.3標本采集與檢測 采集研究對象清晨空腹靜脈血3～5 mL并離心分離血清，在室內(nèi)質(zhì)控合格的情況下，檢測血尿酸(UA)、葡萄糖(Glu)、肌酐(Cr)、尿素(Urea)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。根據(jù)Cr測量結(jié)果和腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)簡化MDRD公式計算eGFR[9]：186×(Cr)-1.154×(年齡)-0.203，根據(jù)eGFR結(jié)果對研究對象腎功能進行分期。

高尿酸血癥診斷標準[10]：尿酸≥420 μmol/L(7.0 mg/dL，男性)。脂代謝異常診斷標準參照中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)：TG≥1.7 mmol/L，TC≥5.2 mmol/L，LDL-C≥3.4 mmol/L，HDL-C<1.0 mmol/L。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 用EpiData 3.1軟件錄入數(shù)據(jù)，用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，用GraphPad Prism 6.0軟件繪制圖表。非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)(第25、75分位數(shù))[M(P25，P75)]表示，組間比較用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料的比較用χ2檢驗；Logistic回歸分析腎功能損害相關(guān)危險因素；高UA、血脂異常與腎功能損害之間的相加交互模型的交互作用采用Andersson等[11]編制的Excel軟件程序進行分析，在相加模型中，其評價指標包括相對超額危險度(relative excessrisk of interaction，RERI)、交互作用歸因比(attributable proportion ofinteraction，AP)和交互作用指數(shù)(the synergy index，S)，檢驗值用U表示。當RERI和AP的可信區(qū)間包含0，S的可信區(qū)間包含1時，認為兩因素無相加交互作用，同時，將主效應(yīng)和交互變量放入logistic回歸模型分析相乘模型下的交互作用，結(jié)果以優(yōu)勢比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1一般臨床資料 痛風患者腎功能正常組與損害組的一般臨床資料見表1。痛風患者腎功能正常組與損害組年齡、BMI、SBP、DBP、Glu、病程差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。痛風患者腎功能損害組血清Cr、Urea及吸煙、飲酒的構(gòu)成比均高于腎功能正常組(P均<0.05)，而規(guī)律運動的構(gòu)成比低于腎功能正常組(P<0.05)。痛風患者腎功能正常組與損害組文化程度的構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表1 痛風患者腎功能正常組與損害組的一般臨床資料

2.2UA及脂代謝指標 痛風患者腎功能正常組和損害組的UA及脂代謝指標比較見表2。腎功能損害組UA、TG、TC、LDL-C水平均高于腎功能正常組，而HDL-C低于腎功能正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

表2 痛風患者腎功能正常組和損害組UA及脂代謝指標比較

2.3腎功能損害檢出率 按照UA、TG、TC、LDL-C、HDL-C的四分位數(shù)(P25、P50、P75)分別分為4個組，即Q1、Q2、Q3、Q4。隨UA、TG、TC水平增高，腎功能損害檢出率增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；腎功能損害檢出率與LDL-C水平呈正比，與HDL-C呈反比，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4相關(guān)危險因素分析 以痛風患者腎功能損害作為因變量，UA、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Urea、Cr等作為協(xié)變量，引入logistic回歸模型。未校正混雜因素前，UA、TG、TC、LDL-C是影響痛風患者發(fā)生腎功能損害的危險因素，OR分別為12.682(95%CI：4.461～36.052)、2.425(95%CI：1.858～3.165)、1.406(95%CI：1.199～1.647)、1.435(95%CI：1.076～1.914)，而HDL-C是其保護因素，其OR為0.468(95%CI：0.225～0.971)。調(diào)整吸煙、飲酒、規(guī)律運動、文化程度等混雜因素后，雖然其OR值均有變化，但結(jié)果顯示UA、TG、TC、LDL-C仍然是影響痛風患者腎功能損害的危險因素，OR分別為9.114(95%CI：3.003～27.678)、1.650(95%CI：1.112～2.448)，1.385(95%CI：1.180～1.627)，1.777(95%CI：1.107～2.852)，而HDL-C是其保護因素，OR為0.440(95%CI：0.202～0.958)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

2.5UA及血脂異常對痛風患者腎功能損害的交互作用分析 對logistic回歸模型篩選出與腎功能損傷有關(guān)的UA和脂代謝指標進行交互作用分析,發(fā)現(xiàn)在相加模型中高UA與高TG、高TC、低HDL-C、高LDL-C均無交互作用(U分別為0.164、0.229、0.111、0.025，P均>0.05)。但在相乘模型中高UA與高TG、高TC、低HDL-C、高LDL-C均存在交互作用，且可增加痛風患者腎功能損害的風險(OR分別為5.147、1.001、3.144、2.127，P均<0.05)。見表3。

表3 UA及血脂異常對痛風患者腎功能損害的交互作用分析

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，痛風患者腎功能損害組血UA、TG、TC、LDL-C水平均高于腎功能正常組，血HDL-C低于腎功能正常組；隨著血UA、TC、TG水平增高，腎功能損害的人數(shù)有所增加。本研究logistic回歸分析顯示,血UA、TG、TC、LDL-C均是影響痛風患者腎功能損害的危險因素，而HDL-C是其保護因素，其中血UA對其影響更顯著,在既往多項研究中已獲得證實[12-14]。Li等[15]通過Meta分析指出血UA是慢性腎臟病的獨立危險因素，且隨著隨訪時間的延長，其關(guān)聯(lián)性增加。Iseki等[16]指出將UA水平控制在參考區(qū)間內(nèi)，患者的腎功能將得到一定的緩解。Tao等[17]研究發(fā)現(xiàn)血清UA水平與腎功能損害有關(guān)聯(lián)。分析原因可能主要在于大量UA沉積于腎小管管腔或腎間質(zhì)，導(dǎo)致局部發(fā)生微炎癥反應(yīng)并處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，炎癥部位由于白細胞和巨噬細胞的長期浸潤，導(dǎo)致腎小管-間質(zhì)炎癥、纖維化，久而久之引起腎小管萎縮、腎小球硬化以及腎功能的衰竭[18]。

痛風患者同時存在高UA和高TG時，腎功能損害的風險是兩者均正常者的5.147倍；同時存在高UA與低HLD-C患者腎功能損害的風險是兩者均正常者的2.127倍；同時存在高UA與高LDL-C患者腎功能損害的風險是兩者均正常者的3.144倍。上述研究結(jié)果均提示痛風患者腎功能損害與UA和脂代謝異常相關(guān)，兩者存在協(xié)同作用。原因可能在于：TG可促進腎皮質(zhì)中的血管內(nèi)皮生長因子和細胞黏附因子過量表達，進而促使腎小球濾過功能下降、腎小管萎縮加速，并引起UA排泄減少[17]，從而進一步加重腎功能的損害；另一方面，過量LDL-C聚集于血管壁進而引起血栓形成和血管閉塞，并形成腎動脈硬化，進而加重腎功能損傷[16-19]。此外，本研究結(jié)果顯示高UA合并TG升高使痛風患者發(fā)生腎功能損害的風險高于高UA并發(fā)高TG的患者，考慮可能是由于本地區(qū)居民長期的飲食習(xí)慣以及生活方式所致。有研究指出,TG主要存在于碳水化合物(米、面)、肉制品，其濃度受食物攝入的含量影響，而膽固醇主要位于動物內(nèi)臟、谷類、豆類及其相關(guān)制品，受影響較小[20-22]。本地區(qū)居民長期以米面、肉類制品為食，缺乏谷類及豆類制品。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)UA和脂代謝異常在痛風患者發(fā)生腎功能損害的過程中存在協(xié)同作用，可使痛風患者罹患腎功能衰竭的風險增大。本研究不足之處在于：首先，未納入健康組作為對照；其次，由于本研究在收集樣本的3年間，女性痛風患者非常少，因此本研究僅納入本次調(diào)查的男性。