韓曉敏，李建穎，王文忠，楊永安，孫 歡

（1. 天津商業(yè)大學(xué) 國有資產(chǎn)與實驗室管理處，天津 300134；2. 天津商業(yè)大學(xué) 生物技術(shù)與食品科學(xué)學(xué)院，天津 300134）

青霉素作為第一個被發(fā)現(xiàn)的β-內(nèi)酰胺類抗生素，在醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)揮著極其重要的作用[1-3]。發(fā)酵生產(chǎn)是制藥類專業(yè)學(xué)生的重要實驗項目，但是由于實驗學(xué)時、實驗材料、實驗內(nèi)容、設(shè)備維護、實驗場地等因素限制，傳統(tǒng)實驗不能展現(xiàn)青霉素生產(chǎn)完整流程，學(xué)生更加缺少對藥廠藥品的工程設(shè)計與制造的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacturing practices，GMP）和工藝驗證的認識[4-5]。

培養(yǎng)實踐能力與工程素養(yǎng)是制藥工程專業(yè)教學(xué)的重點、難點[6-9]。GMP 是藥品質(zhì)量的重要保障，也是培養(yǎng)制藥專業(yè)學(xué)生實踐能力與工程素養(yǎng)的重要教學(xué)內(nèi)容[10-11]。本文以 GMP 中心思想為主線，基于仿真技術(shù)構(gòu)建實驗環(huán)境和實驗對象，設(shè)計了青霉素生產(chǎn)仿真實驗教學(xué)系統(tǒng)。

1 實驗系統(tǒng)開發(fā)原則與架構(gòu)

1.1 實驗系統(tǒng)開發(fā)原則

實驗系統(tǒng)設(shè)計的基本原則是：以 GMP 中心思想為主線，以教學(xué)需求、專業(yè)知識、行業(yè)術(shù)語及工程概念的涵蓋為目標(biāo)，以現(xiàn)代信息技術(shù)有效拓展與延伸實驗教學(xué)的寬度與深度，實現(xiàn)對工業(yè)化生產(chǎn)從工程設(shè)計到生產(chǎn)操作的全流程模擬。具體說來，借助虛擬仿真系統(tǒng)將青霉素生產(chǎn)的國標(biāo)、行標(biāo)、GMP、SOP（standard operating procedure）等規(guī)范與制藥工程專業(yè)涵蓋的制藥工藝學(xué)、制藥分離工程、藥物分析等課程相聯(lián)系，實現(xiàn)理論知識與生產(chǎn)實踐的有機結(jié)合（如圖1 所示）。

1.2 實驗教學(xué)系統(tǒng)架構(gòu)

圖1 實驗系統(tǒng)涵蓋內(nèi)容示意圖

青霉素生產(chǎn)實驗教學(xué)系統(tǒng)以全三維、沉浸立體、人機交互認知整個藥品生產(chǎn)全過程，通過不同模塊的構(gòu)建時青霉素發(fā)酵、分離、純化的工業(yè)化生產(chǎn)進行仿真。青霉素生產(chǎn)實驗教學(xué)系統(tǒng)由以下5 個模塊組成。

（1）工程設(shè)計模塊：使學(xué)生具備工藝系統(tǒng)設(shè)計、設(shè)備選型與布置、車間布局、GMP 與車間設(shè)計、工程施工等知識的綜合應(yīng)用能力。

（2）廠區(qū)漫游模塊：漫游生產(chǎn)線上的代表性設(shè)備、設(shè)備布局、過程管道、物料流程、儀表控制等。

（3）操作仿真模塊：通過完整的廠級規(guī)模生產(chǎn)流程、詳細的崗位操作實驗，使學(xué)生了解 GMP 標(biāo)準(zhǔn)中對于人流、物流和工器具流的規(guī)范要求。

（4）設(shè)備仿真模塊：對發(fā)酵設(shè)備、離心設(shè)備等設(shè)備仿真，包括全三維沉浸展示設(shè)備模型、零部件展示操作等。

（5）在線考試模塊：可制定針對性課程，為生產(chǎn)實驗提供學(xué)習(xí)效果分析。

2 系統(tǒng)模塊設(shè)計與功能

本文以 GMP 中心思想為主線，以完成青霉素生產(chǎn)工藝流程（如圖2 所示）、教授生產(chǎn)中的主要知識點（如表1 所示）、實現(xiàn)青霉素由小試到工業(yè)化生產(chǎn)的教學(xué)設(shè)想為目的，介紹青霉素生產(chǎn)實驗教學(xué)系統(tǒng)各個模塊的設(shè)計與功能。

圖2 青霉素生產(chǎn)工藝流程

2.1 工程設(shè)計模塊

工程設(shè)計模塊中包含了藥廠工程設(shè)計中的相關(guān)工程設(shè)計規(guī)范、設(shè)計文檔、工藝流程、輔助專業(yè)設(shè)計等資料，從基礎(chǔ)設(shè)計理論、三維工程設(shè)計規(guī)范、施工過程可視化、多專業(yè)協(xié)同設(shè)計、建筑信息化模型（building information modeling，BIM）技術(shù)等多方位展示制藥工程設(shè)計概念，幫助學(xué)生建立初步工程設(shè)計認知。

表1 主要知識點

該模塊包括3 個子模塊，即工程資料、專業(yè)分類、車間 GMP 布局。工程資料子模塊設(shè)置了青霉素生產(chǎn)的方案設(shè)計內(nèi)容、詳細施工圖；專業(yè)分類子模塊中設(shè)置了不同專業(yè)，如土建、管道、公用設(shè)備等，選擇不同專業(yè)的三維模型，使學(xué)生更形象地了解實際工程設(shè)計中不同專業(yè)的設(shè)計內(nèi)容和布局方式；車間 GMP 布局子模塊（如圖3 所示）中設(shè)置了不同的布局車間及每個車間的三維布置，GMP 要求的不同潔凈區(qū)以不同顏色展示。

2.2 廠區(qū)漫游模塊

設(shè)置了廠區(qū)布置與布局、車間設(shè)備和生產(chǎn)線等的漫游學(xué)習(xí)。配置了語音對知識點進行講解，重點包括輔助生產(chǎn)車間（鍋爐房）、倉庫、化驗檢測、工廠管理、道路運輸、廢水處理、生產(chǎn)線上的代表性設(shè)備、設(shè)備布局、過程管道等，可學(xué)習(xí)藥廠關(guān)于人流、物流、工器具流的 GMP 設(shè)計要求，解決實際生產(chǎn)實習(xí)時潔凈車間無法進入的難題。

2.3 操作仿真模塊

該模塊以青霉素生產(chǎn)流程，發(fā)酵→預(yù)處理→過濾→萃取→蒸發(fā)→結(jié)晶，為主線，設(shè)置了完整的廠級規(guī)模生產(chǎn)流程、詳細的崗位操作實驗。在生產(chǎn)操作實驗?zāi)M過程中，能夠動態(tài)接入相關(guān)的 GMP 規(guī)范、工藝數(shù)據(jù)、實景視頻等知識點。

學(xué)生進入該模塊可分角色扮演完成青霉素生產(chǎn)中各車間學(xué)習(xí)（如圖4 所示）和工藝操作。現(xiàn)以發(fā)酵車間為例介紹操作仿真模塊的設(shè)計與功能。發(fā)酵車間操作包括檢查、投料、發(fā)酵、逐級放大培養(yǎng)、取樣等實驗操作內(nèi)容，其中涉及：①發(fā)酵罐使用及檢查操作；②發(fā)酵罐的投料操作；③發(fā)酵罐的發(fā)酵操作；④發(fā)酵罐的逐級放大操作；⑤發(fā)酵罐的取樣操作。

圖3 車間GMP 布局子模塊

圖4 青霉素生產(chǎn)中各車間學(xué)習(xí)

圖5 一級種子罐操作

進入發(fā)酵車間后，可按照SOP 操作步驟，逐一完成一級種子罐（如圖5 所示）、二級種子罐、碳源配置、氮源配置和三級種子罐的交互性操作，每進行一步操作系統(tǒng)界面會按照 GMP 要求，相關(guān)知識點以交互點擊方式出現(xiàn)在不同操作步驟中（如圖 6 所示），點擊不同的知識列表學(xué)習(xí)該階段的GMP 知識和工藝特點。

例如，一級種子罐的主要交互操作有：①生產(chǎn)前檢查。打開電源，進入一級種子罐PLC 進行氣密檢測、溫度計檢測、壓力表檢測、pH 計校正、溶氧計校正，完畢后進行正式生產(chǎn)。②注入自來水。進入一級種子罐PLC 進行注水操作，加水至1 m3。③培養(yǎng)并投入培養(yǎng)基。進入一級種子罐PLC 進行攪拌操作，設(shè)置攪拌轉(zhuǎn)速為300 r/min，攪拌時長30 min，打開投料蓋，向一級種子罐中投入事先稱量好的培養(yǎng)基。④加注自來水。進入一級種子罐PLC 進行注水操作，加水至2.4 m3。⑤實消。進入一級種子罐PLC 進行消毒操作，控制溫度（123±2） ℃，消毒30 min，消后體積約為2.8 m3。⑥降溫。進入一級種子罐PLC 進行降溫操作，當(dāng)溫度降至28～30 ℃后可進行接種操作。⑦接種。用蠕動泵將接種瓶與一級種子罐接種口相連接，啟動蠕動泵進行接種，接種完畢后拆除蠕動泵與接種瓶。⑧發(fā)酵。進入一級種子罐PLC 進行發(fā)酵操作，通無菌空氣，通氣量為0.2 VVM（通氣比）；攪拌轉(zhuǎn)速300～350 r/min；自然pH；溫度（27±1） ℃；培養(yǎng)60 h。⑨取樣檢測。培養(yǎng)4 h 后安裝取樣器進行取樣分析，測pH 值、氨氮、效價、菌絲濃度等，每4 h 取樣一次，直到一級種子罐發(fā)酵完畢。通過參數(shù)設(shè)置，按照生產(chǎn)值，系統(tǒng)自動核算注水量、攪拌轉(zhuǎn)速和時間、消毒溫度和時間、降溫溫度等數(shù)據(jù)，完成交互操作。

發(fā)酵車間工藝為三級發(fā)酵：一級種子罐—二級種子罐—三級種子罐。一級種子罐、二級種子罐培養(yǎng)時間短，培養(yǎng)基一次投入，中間不補料，三級種子罐考慮到各種由于底物濃度過高引起的底物抑制情況以及產(chǎn)物合成期對營養(yǎng)成分的需求，采用中間補料，主要補油、補糖、補氨水調(diào)節(jié)pH 值。

2.4 設(shè)備仿真模塊

該模塊設(shè)有工作原理、主要部件、設(shè)備拆裝、擴展知識等不同功能子模塊，可交互性學(xué)習(xí)發(fā)酵設(shè)備、離心設(shè)備等設(shè)備的工作原理、主要零部件構(gòu)成，并能實現(xiàn)交互設(shè)備拆裝操作（如圖 7 所示）。擴展知識子模塊將教師課件與視頻等不同內(nèi)容鏈接，實現(xiàn)課堂和實驗的雙重交互。

圖6 系統(tǒng)按照GMP 要求出現(xiàn)相關(guān)知識點

圖7 三效降膜蒸發(fā)器設(shè)備仿真

2.5 在線考試模塊

在線考試模塊以考核方式通過教師發(fā)布虛擬實驗或?qū)嵨飳嶒灥牟僮骰蛭淖衷囶}，由學(xué)生完成，檢測學(xué)生基礎(chǔ)知識的掌握情況。

3 系統(tǒng)應(yīng)用

3.1 學(xué)習(xí)模式和效果

實驗教學(xué)系統(tǒng)采用線上集中學(xué)習(xí)和客戶端自主預(yù)習(xí)的學(xué)習(xí)模式。線上學(xué)習(xí)主要以青霉素生產(chǎn)SOP 操作和 GMP 管理知識學(xué)習(xí)、設(shè)備仿真學(xué)習(xí)、在線考試為主體。線下預(yù)習(xí)采用客戶端的方式，學(xué)生利用碎片化時間學(xué)習(xí)廠區(qū)布置、車間布局等知識，同時能夠完成青霉素生產(chǎn)全廠區(qū)車間漫游、GMP 知識點查詢、風(fēng)向選擇、消防通道以及各生產(chǎn)車間語音功能介紹等知識的獲取。分散教學(xué)的實施使學(xué)生有了更大的學(xué)習(xí)自主性與靈活性，教師容易設(shè)計翻轉(zhuǎn)課堂，提高學(xué)習(xí)效率。

3.2 優(yōu)化實驗教學(xué)體系

虛擬仿真實驗信息量豐富，借助仿真技術(shù)為學(xué)生提供自由度更大的學(xué)習(xí)方式，創(chuàng)新了教學(xué)體系[12-14]；利用虛擬仿真技術(shù)，完善教學(xué)方式，以“理論教學(xué)—實驗教學(xué)—工程設(shè)計—工業(yè)化生產(chǎn)仿真實驗”4 個階段課程教學(xué)為學(xué)生提供整體的制藥工程教學(xué)體系，同時強化學(xué)生的自學(xué)能力及創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)能力。

4 結(jié)語

青霉素生產(chǎn)仿真實驗教學(xué)系統(tǒng)的設(shè)計與應(yīng)用雖然對于培養(yǎng)學(xué)生的工程素養(yǎng)有一定幫助，但是進一步優(yōu)化教學(xué)效果、豐富教學(xué)內(nèi)容、建設(shè)評價體系仍刻不容緩。制藥工程教育要求理論與實踐相結(jié)合、知識傳授和能力培養(yǎng)結(jié)合、生產(chǎn)實踐和科學(xué)研究相結(jié)合，培養(yǎng)制藥工程復(fù)合型人才[15-16]，因此結(jié)合虛擬仿真技術(shù)的優(yōu)勢持續(xù)完善實驗教學(xué)項目是一項任重而道遠的任務(wù)，如何借助現(xiàn)代化技術(shù)培養(yǎng)優(yōu)秀的制藥工程人才也是今后要解決的一項重要課題。