陳瑩，楊彩哲，王良宸，肖黎，張妲，王晨蕊，陳紅梅，王璐寧

糖尿病足（diabetic foot，DF）是由于糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）患者合并神經(jīng)病變及不同程度血管病變而導(dǎo)致的下肢感染、潰瘍和/或深部組織破壞[1]，是DM的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，全球DM患者的DF發(fā)生率為6.3%[2]。DF被認(rèn)為是DM患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[3]，伴足潰瘍DM患者的死亡率是不伴者的2倍，且該類患者主要死于心腦血管疾病，猝死風(fēng)險(xiǎn)高[4-6]。因此，對(duì)DF患者進(jìn)行準(zhǔn)確危險(xiǎn)分層，預(yù)測(cè)其心腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)十分重要。目前，國(guó)內(nèi)外尚缺乏對(duì)DF患者發(fā)生心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)分層的研究。因此，篩選出一個(gè)精確地預(yù)測(cè)DF患者發(fā)生心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)意義重大。合并外周血管疾?。╬eripheral arterial disease，PAD）的DF患者患心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[7-8]。趾臂指數(shù)（toe-brachial index，TBI）是一種準(zhǔn)確、簡(jiǎn)易、無(wú)創(chuàng)的診斷PAD的方法，尤其是在DM患者中，TBI的靈敏度明顯優(yōu)于踝臂指數(shù)（ankle-brachial index，ABI）[9-10]。本研究旨在探討TBI對(duì)DF患者心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床更好地評(píng)估DF患者預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 以2014年2月—2016年9月在空軍特色醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科住院治療的DF患者197例為研究對(duì)象。其中，男147例，女50例；年齡32～88歲，平均年齡（57.4±11.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的2型糖尿?。═2DM）診斷標(biāo)準(zhǔn)和DF定義[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在冠心病、心臟病及腦血管疾病患者；（2）1型、繼發(fā)性、特殊類型DM患者；（3）伴有DM急性并發(fā)癥者；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）惡性腫瘤患者；（6）無(wú)法行TBI檢查患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 回顧性收集患者的臨床資料，包括：（1）性別、年齡、吸煙史、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、DM病程、既往史（如高血壓、高脂血癥、慢性腎功能不全）等一般資料；（2）糖化血紅蛋白（HbA1c）、肌酐、血脂指標(biāo)〔總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、三酰甘油（triglyceride，TG）〕等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)；（3）抗血小板聚集藥物、他汀類藥物等用藥史。

各相關(guān)指標(biāo)的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：（1）吸煙總量>100支且目前仍在吸煙未曾戒煙定義為有吸煙史[11]。（2）BMI 24.0～28.0 kg/m2定義為超重，BMI>28.0 kg/m2定義為肥胖[12]。（3）在未用降壓藥物的情況下，收縮壓（SBP）≥ 140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa） 和 /或 舒 張 壓（DBP）≥90 mm Hg定義為高血壓，一般需要非同日測(cè)量3次來(lái)判斷血壓升高及分級(jí)[13]。（4）在未使用調(diào)脂藥物的情況下，TC≥5.20 mmol/L、LDL-C≥3.40 mmol/L、TG ≥ 1.70 mmol/L定義為高脂血癥[14]。（5）計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR），以eGFR <60 ml·min-1·（1.73 m2）-1為存在慢性腎功能不全[15]。

1.2.2 TBI測(cè)量 采用網(wǎng)絡(luò)化動(dòng)脈硬化檢測(cè)裝置BP-203RPEⅢ（日本歐姆龍公司產(chǎn)）測(cè)量TBI。測(cè)量方法為：患者安靜平臥10～15 min，在患者雙側(cè)上臂肱動(dòng)脈處和大拇指處綁上小袖帶，輸入相關(guān)參數(shù)，儀器自動(dòng)計(jì)算TBI。以患者左右兩側(cè)的低值作為該患者的TBI，以TBI<0.7為異常值[16-17]。根據(jù)TBI，將納入患者分為三組：以TBI≥0.7（Normal TBI）為N-TBI組（n=107），以0.5≤TBI<0.7（Low TBI）為L(zhǎng)-TBI組（n=41），以TBI<0.5（Extremely Low TBI）為 EL-TBI組（n=49）。

1.2.3 心腦血管事件觀察 對(duì)納入者進(jìn)行電話隨訪，記錄心腦血管事件發(fā)生情況。記錄的心血管事件包括不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征（包括致命性或非致命性心肌梗死）、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、心力衰竭入院、心源性死亡；記錄的腦血管事件包括腦卒中（腦梗死或腦出血）、一過(guò)性腦缺血發(fā)作、腦血管性死亡。心腦血管事件的診斷依據(jù)二級(jí)及以上醫(yī)院門診/住院相關(guān)資料，如心電圖、心臟超聲、心肌酶學(xué)、冠狀動(dòng)脈CT血管造影（CTA）、顱腦CT或MRI等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，有1/5以上格子理論頻數(shù)<5或存在理論頻數(shù)<1時(shí)采用R×C表Fisher's確切概率法；呈正態(tài)分布計(jì)量資料以（± s）表示，三組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)；DF患者發(fā)生心腦血管事件的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制Kaplan-Meier生存曲線、建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，評(píng)估TBI對(duì)DF患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，三組計(jì)數(shù)資料兩兩比較調(diào)整檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.016 7。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線資料比較 三組患者性別、有吸煙史者占比、超重/肥胖者占比、HbA1c及使用阿司匹林和他汀類藥物者占比比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；三組患者年齡、DM病程及合并高血壓、高脂血癥、慢性腎功能不全者占比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 DF患者的心腦血管事件發(fā)生率及影響因素分析197例患者的平均隨訪時(shí)間為（33.5±7.9）個(gè)月，心腦血管事件發(fā)生率為13.7%（27/197）。以是否發(fā)生心腦血管事件為因變量（賦值：否=0，是=1），以TBI、年齡、DM病程及合并高血壓、高脂血癥、慢性腎功能不全情況為自變量（賦值：TBI，≥0.7=0、<0.7=1；合并高血壓，否=0、是=1；合并高脂血癥，否=0、是=1；合并腎功能不全，否=0、是=1；年齡、DM病程以實(shí)際值納入），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，在控制了年齡、DM病程及既往史后，TBI<0.7是DF患者發(fā)生心腦血管事件的危險(xiǎn)因素〔OR（95% CI）=11.034（3.486，34.922），P<0.05，見(jiàn)表2〕。

表1 三組DF患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the three groups of diabetic foot patients

表2 DF患者發(fā)生心腦血管事件影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of risk factors of cardiovascular and cerebrovascular events in diabetic foot patients

2.3 三組DF患者心腦血管事件發(fā)生情況比較 197例患者中，27例（13.7%）患者發(fā)生心腦血管事件，10例（5.1%）患者死亡。其中，急性冠脈綜合征11例、心力衰竭3例、心血管死亡8例、腦梗死3例、死于腦出血1例、死于腦梗死1例。三組患者3年隨訪期間心腦血管事件發(fā)生情況及死亡情況見(jiàn)表3。

Kaplan-Meier生存曲線分析顯示：N-TBI組生存時(shí)間為35.24個(gè)月〔SE=0.429，95% CI（34.40，36.08）〕、L-TBI組生存時(shí)間為32.81個(gè)月〔SE=1.561，95% CI（29.74，35.86）〕、EL-TBI組生存時(shí)間為30.56個(gè)月〔SE=1.582，95% CI（27.46，33.66）〕。三組發(fā)生心血管事件和死亡事件的風(fēng)險(xiǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05，見(jiàn)圖1～2）。

以是否發(fā)生心腦血管事件為因變量，以組別為自變量，建立Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型。結(jié)果顯示：以N-TBI組為參照，L-TBI組發(fā)生心腦血管事件的HR（95% CI）為4.118（1.162，14.595）（P=0.028），校正年齡因素后的HR（95% CI）為4.749（1.199，18.804）（P<0.001）；與N-TBI組比較，EL-TBI組發(fā)生心腦血管事件的HR（95% CI）為10.731（3.608，31.814）（P=0.027），校正年齡因素后的 HR（95% CI）為10.495（3.210，34.313）（P<0.001）。

表3 三組DF患者心腦血管事件發(fā)生及死亡情況〔n（%）〕Table 3 Cardiovascular and cerebrovascular events and mortality in 3 groups of diabetic foot patients

3 討論

DF作為DM的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，多伴有嚴(yán)重的血管及神經(jīng)病變，被視為死亡的危險(xiǎn)信號(hào)[3，18]。國(guó)外多項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查已證明了高死亡率與DF的相關(guān)性：一項(xiàng)利物浦足部診所的研究顯示，DF患者5年死亡率高達(dá)44%[19]；一項(xiàng)基于挪威大型社區(qū)10年跟蹤調(diào)查研究結(jié)果顯示，DF患者死亡率為49%，無(wú)足潰瘍病史DM患者死亡率為35.2%，而非DM患者死亡率僅為10.5%[20]。DF患者的主要死亡原因?yàn)樾哪X血管疾病[21]，因此，如何準(zhǔn)確預(yù)測(cè)DF患者心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多個(gè)前瞻性研究針對(duì)DM人群發(fā)生心腦血管事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行探討，包括ABI、TBI、足踝壓力（ankle pressure，AP）、足趾壓力（toe pressure，TP），發(fā)現(xiàn)低ABI、TBI、AP、TP均可作為DM患者發(fā)生心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[22-23]。在DM人群中，與ABI相比，TBI對(duì)PAD的診斷準(zhǔn)確率更高[9-10，24]。這是因?yàn)镈M患者通常存在動(dòng)脈鈣化，可能導(dǎo)致ABI假升高或假正常，易導(dǎo)致PAD的漏診，足趾血管不太容易受鈣化影響，因此TBI可能是診斷PAD的一個(gè)更好標(biāo)志物。

本研究以TBI作為DF發(fā)生心腦血管事件的預(yù)測(cè)指標(biāo)。根據(jù)TBI將患者分為N-TBI組、L-TBI組、EL-TBI組，三組患者年齡、DM病程及合并高血壓、高脂血癥、慢性腎功能不全情況存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示高齡、DM病程長(zhǎng)及合并高血壓、高脂血癥、慢性腎功能不全的DF患者是心腦血管事件發(fā)生的高危人群，這與臨床工作認(rèn)知相一致。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，存在慢性腎功能不全、TBI<0.7是DF患者發(fā)生心腦血管事件的危險(xiǎn)因素（OR值分別為5.304和11.034）。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，TBI是DF患者心腦血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與N-TBI組相比，L-TBI組和EL-TBI組發(fā)生心腦血管事件的HR分別為4.749和10.495。結(jié)合Kaplan-Meier生存曲線，表明隨著TBI降低DF患者發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高。提示臨床工作中，應(yīng)更加關(guān)注低TBI DF患者的心腦血管疾病篩查及預(yù)防。

此外，197例患者的3年心血管事件發(fā)生率為13.7%，死亡發(fā)生率為5.1%。死亡率低于國(guó)內(nèi)報(bào)道的17.9%～44.8%[25-26]，也明顯低于國(guó)外報(bào)道的35%～49%[19-20，27]。分析原因?yàn)椋海?）國(guó)內(nèi)2項(xiàng)研究的心腦血管疾病人群占比為35.0%～44.8%，隨訪時(shí)間為3～5年，國(guó)外3項(xiàng)研究為DF全人群，包含心腦血管疾病人群，隨訪時(shí)間為5～10年，而本研究排除了心腦血管疾病人群，隨訪時(shí)間為3年，故死亡率較既往研究低。（2）本研究人群定期在本院隨訪，健康教育和診療相對(duì)規(guī)范，這也是死亡率較低的原因之一。EL-TBI組患者的心腦血管事件發(fā)生率和死亡率最高，分別為34.7%和18.4%，通過(guò)與N-TBI組比，考慮與EL-TBI組患者年齡高、DM病程長(zhǎng)、伴有慢性腎功能不全等有關(guān)。同時(shí)，通過(guò)比較心血管事件發(fā)生率和死亡率，可見(jiàn)低TBI的DF患者3年死亡率明顯較TBI正常組高，且隨著TBI的降低心腦血管意外發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。因此，盡管有研究顯示DF是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[3]，但依據(jù)本研究結(jié)果，應(yīng)該對(duì)DF患者根據(jù)TBI進(jìn)行心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)分層，而不應(yīng)一概而論。

圖1 三組患者發(fā)生心腦血管事件的Kaplan-Meier生存曲線Figure 1 Kaplan-Meier survival analysis for the risk of cardiovascular and cerebrovascular events in 3 groups

圖2 三組患者發(fā)生死亡事件的Kaplan-Meier生存曲線Figure 2 Kaplan-Meier survival analysis of mortality in 3 groups

綜上所述，ABI是目前公認(rèn)的診斷PAD的方法，但在DM人群中TBI更具優(yōu)勢(shì)。本研究分析了TBI對(duì)DF患者發(fā)生心腦血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，并對(duì)其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，可以為臨床識(shí)別DF發(fā)生心腦血管事件的高危人群提供理論基礎(chǔ)，臨床上可以針對(duì)高危人群進(jìn)行盡早診斷和治療，以達(dá)到預(yù)防和減少心腦血管事件發(fā)生的目的。本研究為回顧性研究、樣本來(lái)自單中心、樣本量偏小、隨訪時(shí)間偏短，下一步可納入多中心DF患者，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步證實(shí)TBI的預(yù)測(cè)精確度。

作者貢獻(xiàn)：陳瑩、楊彩哲進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、結(jié)果的分析與解釋、論文修訂，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；陳瑩、肖黎、張妲、王晨蕊、陳紅梅、王璐寧進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；陳瑩、王良宸進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；陳瑩撰寫(xiě)論文；楊彩哲負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。