程 陽 田 君 姚學(xué)權(quán) 周 亮 劉學(xué)敏 顧瑞香

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。對于局部晚期的乳腺癌，新輔助化療已逐漸成為研究的熱點。近年來，多數(shù)研究主要側(cè)重于新輔助化療相關(guān)治療優(yōu)勢，如減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、提高根治性切除率及延長生存期等[1-2]。研究[3]指出，新輔助化療會增加乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率，這便導(dǎo)致新輔助化療的臨床應(yīng)用存在爭議。為此，本研究對112例局部晚期乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在驗證新輔助化療的治療效果，探討其對術(shù)后局部復(fù)發(fā)情況的影響，為臨床治療提供新的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年6月至2015年10月南京醫(yī)科大學(xué)附屬明基醫(yī)院普外科甲乳外科組局部晚期乳腺癌女性患者112例，回顧性分析患者的臨床資料?；颊吣挲g29～73歲，平均(47.62±5.54)歲；未絕經(jīng)患者78例，絕經(jīng)患者34例；術(shù)前TNM分期：Ⅲa期55例，Ⅲb期25例，Ⅲc期32例；腫瘤直徑2.5～9.5 cm；病理分型：所有患者均通過空芯針活檢穿刺或 B 超引導(dǎo)下穿刺活檢初次確診為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌；雌激素受體陽性患者68例，孕激素受體陽性患者44例。根據(jù)患者的治療方案，將接受新輔助化療的53例患者作為治療組，未接受新輔助化療而直接進(jìn)行手術(shù)的59例患者作為對照組。兩組患者年齡、絕經(jīng)情況、TNM分期、分子分型等一般資料進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前均經(jīng)病理診斷為乳腺癌，臨床分期為Ⅲ期者；②血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能及心肺功能基本正常，無嚴(yán)重肝腦腎等重要臟器疾病者；③Karnofsky功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)(KPS評分)≥70分，預(yù)期生存期>3個月者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心腦血管系統(tǒng)疾病者；②嚴(yán)重重要臟器功能損傷者；③有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；④有精神疾病史，無法配合治療者。

1.3 方法

1.3.1 化療 治療組新輔助化療方案選用TEC(多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺)。多西他賽(國藥準(zhǔn)字H20020543，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)75 mg/m2，第1天靜脈滴注；環(huán)磷酰胺(國藥準(zhǔn)字H32020857，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)600 mg/m2，第1天靜脈滴注；表柔比星(國藥準(zhǔn)字H19990280，海正輝瑞制藥有限公司)60～100 mg/m2，第1天靜脈滴注；21 d為1個周期。所有患者均接受2周期新輔助化療，療程結(jié)束后，復(fù)查乳腺彩超，腫瘤縮小者繼續(xù)化療1～2周期，化療結(jié)束后1周復(fù)查血常規(guī)、生化等，無明顯異常者行手術(shù)治療；腫瘤大小無明顯縮小或增大者直接行手術(shù)切除。對照組：排除手術(shù)禁忌后，直接行手術(shù)治療。

所有接受化療的患者均接受化療前預(yù)處理：手術(shù)前1天開始口服10 mg 地塞米松(國藥準(zhǔn)字H44024469，廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司)，連續(xù)服用3 d，并于化療前 0.5小時內(nèi)常規(guī)給予托烷司瓊(國藥準(zhǔn)字H20060694，南京恒生制藥有限公司)5 mg靜脈注射和奧美拉唑(國藥準(zhǔn)字H20067573，陜西博森生物制藥股份集團(tuán)有限公司)40 mg靜脈滴注。兩組患者術(shù)后均繼續(xù)化療，21 d為1個周期，共進(jìn)行6個周期。雌孕激素受體陽性者治療結(jié)束后，予三苯氧胺(國藥準(zhǔn)字H37022925，山東健康藥業(yè)有限公司)10 mg，每天2次口服治療。

1.3.2 手術(shù)治療 治療組患者術(shù)前評估腫瘤縮小情況，原發(fā)灶縮小至≤3 cm者，行保乳手術(shù)，切緣距離腫瘤邊緣≥1.5 cm，否則改行全乳切除術(shù)；新輔助化療后，腫瘤未能縮小至≤3 cm者，或雖然≤3 cm但患者強烈要求全切者，行全乳切除術(shù)；對照組僅在原發(fā)灶≤3 cm且有強烈保乳意愿者，行保乳手術(shù)，其余均行全乳切除術(shù)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評價 乳腺癌的臨床療效評價參考WHO實體瘤的RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)[4]：①完全緩解(complete remission，CR)，所有腫瘤病灶消失，無新病灶，全部病理淋巴結(jié)短直徑必須減少至<10 mm；②部分緩解(partial response，PR)，腫瘤病灶最大徑之和減少≥30% ；③疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)，靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；④疾病穩(wěn)定(stable disease，SD) ，靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD ?？傆行?(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.2 不良反應(yīng) 按照美國國家癌癥研究所的通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)分為1～5級。1級：反應(yīng)輕微，常無明顯癥狀，不需要進(jìn)行干預(yù)治療；2級：中等程度的不良反應(yīng)，有臨床癥狀，需要進(jìn)行干預(yù)治療；3級：較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，癥狀復(fù)雜，需要積極的干預(yù)治療，可能造成不良后果；4級：可能危害生命的不良反應(yīng)；5級：死亡。

1.4.3 手術(shù)切除率及手術(shù)并發(fā)癥 比較兩組患者行保乳手術(shù)的比例和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，主要包括皮瓣壞死、出血、切口感染、積液、上肢水腫等。

2 結(jié)果

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者均無死亡病例，術(shù)后化療，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者均無4級、5級不良反應(yīng)。見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.3 兩組患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況比較 兩組患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者手術(shù)情況比較 治療組51例患者行手術(shù)治療(35例行改良根治術(shù)，16例行乳腺保乳根治術(shù))，2例因出現(xiàn)轉(zhuǎn)移無法切除；對照組所有患者均接受手術(shù)治療(52例行改良根治術(shù)，7例行保乳根治術(shù))，1例無法達(dá)到根治性切除。治療組保乳率(31.19%)高于對照組(11.86%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.745，P=0.017)。

2.5 兩組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較 術(shù)后，兩組患者均隨訪36個月。治療組胸壁復(fù)發(fā)7例，腋窩復(fù)發(fā)5例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移2例；對照組胸壁復(fù)發(fā)2例，腋窩復(fù)發(fā)3例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移3例。局部復(fù)發(fā)率(胸壁+腋窩)治療組(22.64%)高于對照組(8.47%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.352，P=0.037)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率治療組(3.77%)低于對照組(5.08%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.015，P=0.902)。

3 討論

乳腺癌術(shù)后的局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致治療失敗的主要原因[2]，而新輔助化療可以消除微小轉(zhuǎn)移灶，降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能，同時，還可以縮小腫瘤，從而增加腫瘤切除率及保乳的概率[5-7]。本研究通過對局部晚期乳腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，驗證了新輔助化療的臨床療效，但同時也發(fā)現(xiàn)了其嚴(yán)重的劣勢。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者腫瘤CR例數(shù)及PR例數(shù)高于對照組，總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組患者保乳率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者新輔助化療不良反應(yīng)的發(fā)生率及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示新輔助化療可以明顯縮小腫瘤，提高手術(shù)的切除率及保乳率，具有一定的安全性。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者術(shù)后局部復(fù)發(fā)率高達(dá)22.64%，高于對照組的8.47%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與乳腺癌研究者協(xié)作組[3]的研究結(jié)果相似，但是這一新輔助化療的弊端，相關(guān)的研究報道仍較少，重視程度不高。從長遠(yuǎn)意義上來說，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率的增加，意味著治療的失敗。因此，本研究結(jié)果是具有一定顛覆性的，可能會給乳腺癌新輔助化療的臨床應(yīng)用，帶來新的思考。

本研究術(shù)后局部復(fù)發(fā)率升高的原因，可能是因為新輔助化療后，腫瘤縮小，原本需要切除的組織出現(xiàn)了攣縮甚至機化，加上患者保乳的意愿強烈，創(chuàng)造了“保乳”的假象。但由于腫瘤病灶范圍是非向心性退縮，清掃范圍縮小容易殘留，且可能忽視了腋窩淋巴結(jié)的清掃，從而導(dǎo)致術(shù)后腫瘤的局部復(fù)發(fā)。因此，雖然新輔助化療具有降低TNM 分期、減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、預(yù)判化療方案敏感性[8-10]等優(yōu)勢，但其增加局部復(fù)發(fā)率的嚴(yán)重弊端不容小覷。為了避免上述問題，新輔助化療后，達(dá)到病理降期者的保乳手術(shù)需要謹(jǐn)慎選擇，切除范圍仍應(yīng)以治療前為準(zhǔn)，且更多輔助檢查措施的實施，對于明確乳腺癌患者的術(shù)前分期尤其重要[11-12]，而借助MRI、多模態(tài)超聲及剪切波彈性成像聯(lián)合超微血流成像等手段，評估新輔助化療的療效及乳腺癌的殘留，也是重要的參考依據(jù)[13-15]。

綜上所述，新輔助化療可縮小腫瘤，提高局部晚期乳腺癌患者的腫瘤切除率及保乳率，但同時會增加局部復(fù)發(fā)率，導(dǎo)致治療的失敗。因此，這一治療模式的臨床應(yīng)用推廣值得進(jìn)一步探索。而本研究受限于化療方案及納入病例數(shù)的限制，可能存在一定的局限性，有待更大樣本量的臨床研究進(jìn)一步證實。