任思思

重慶市第九人民醫(yī)院醫(yī)院感染管理科，重慶 400700

帕金森病(PD)是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。國內(nèi)的流行病學(xué)資料顯示65歲以上老年人中PD的患病率達1.7%[1-2]。近年來，隨著中國老齡層的人數(shù)迅速增加，PD已成為損害中老年人身體健康的主要問題之一[3-4]。并且隨著PD病情不斷進展，PD癡呆的發(fā)生率在國外報道中高達80%[5]。多年以來人們在家族遺傳、生活習性和環(huán)境因素等方面對PD進行研究，但PD的發(fā)病機制仍然存在較大爭議，病因尚不明確。因此探討PD發(fā)病的相關(guān)因素，將為預(yù)防和治療PD提供一定的依據(jù)。為此，本研究對探討中國地區(qū)PD發(fā)病相關(guān)因素的文獻進行系統(tǒng)評價，運用循證醫(yī)學(xué)的方法評價這些因素的價值，并為PD的科學(xué)預(yù)防和病因?qū)W研究奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫：計算機檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國知網(wǎng)(CNKI)、PubMed,并結(jié)合文獻追溯的方法，收集1993—2019年在國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于PD發(fā)病相關(guān)因素的病例對照試驗文獻。英文檢索詞：Parkinson′s disease；related factors；risk factor；China。中文檢索詞：帕金森病；危險因素。

1.2文獻納入與排除標準 納入標準：(1)研究對象為中國人群；(2)研究設(shè)計為病例對照；(3)研究病例為確診的PD發(fā)病患者；(4)研究目的為探討中國人群PD的相關(guān)因素，暴露定義基本相似；(5)納入文獻統(tǒng)計學(xué)方法是Logistic回歸模型并且提供比值比(OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)，以及能夠轉(zhuǎn)化Logistic回歸系數(shù)的估計值和標準誤的文獻。排除標準：(1)參考Lichtenstein1的標準對文獻進行質(zhì)量評估，對質(zhì)量不良、報告重疊、數(shù)據(jù)缺失及計算存在誤差的文獻進行刪除；(2)研究病例不能確診為PD患者；(3)原始數(shù)據(jù)未提供OR和95%CI；(4)不能轉(zhuǎn)化Logistic回歸系數(shù)的估計值和標準誤的文獻，以及數(shù)據(jù)完整度不足的文獻；(5)重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.3數(shù)據(jù)收集與分析 采用事先統(tǒng)一制訂的數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)。由兩名研究者獨立進行提取。主要對作者、發(fā)表年份、PD組和對照組的病例數(shù)、相關(guān)因素的類型、統(tǒng)計學(xué)方法等進行采集。

1.4文獻質(zhì)量評價 由兩名研究者獨立進行評估。采用CASP對納入的病例對照研究進行質(zhì)量評價，其包括11個評分項目(如是否使用恰當?shù)难芯糠椒?、病例組和對照組納入方法是否合適、是否考慮混雜因素等)，總分是0～22分。每一個評分項目中，有3種程度：“是”(2分)、“沒有說明”(1分)、“否”(0分)。文獻質(zhì)量被分為3個等級：A(15～22分，高質(zhì)量)、B(8～14分，中等質(zhì)量)、C(0～7分，低質(zhì)量)。本研究只納入A等級和B等級的文獻。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 用STATA11.0軟件包中的Meta分析模板對納入文獻進行Meta分析，分別采用Q值檢驗和I2統(tǒng)計量進行異質(zhì)性檢驗。當檢驗結(jié)果無異質(zhì)性時(I2≤50%)，選擇固定效應(yīng)模型進行分析，當檢驗結(jié)果存在異質(zhì)性時(I2>50%)，選擇隨機效應(yīng)模型進行分析。提取納入文獻數(shù)據(jù)，對OR和95%CI進行合并，并用森林圖表示合并效果。最后，分別使用Begg′s檢驗、Egger′s檢驗以及漏斗圖來定量和定性評估文獻的發(fā)表性偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 初步檢索到607篇相關(guān)文獻，其中590篇因不符合納入標準而排除。復(fù)篩時，有2篇關(guān)于PD危險因素的綜述被排除。最終有15篇文獻納入Meta分析，均為中文文獻。

2.2納入文獻的基本特征和質(zhì)量評價 納入的15篇文獻患者總數(shù)3 285例(病例∶對照=1 373∶1 912)[4-18]。有2篇文獻質(zhì)量評價為A[6,11]，這2篇分別在提出清晰具體的問題、恰當?shù)难芯糠椒?、病例、對照組納入標準合理、研究統(tǒng)計方法合理包括基線調(diào)查和OR值、研究結(jié)果適用于當?shù)?、對混雜因素采取控制措施、合理控制偏倚、研究設(shè)計無重大缺陷9個評分項上描述了具體方法。其他文獻質(zhì)量均評價為B。

2.3統(tǒng)計分析結(jié)果

2.3.1各納入研究的異質(zhì)性分析 根據(jù)納入文獻的研究內(nèi)容，本文共羅列8個PD發(fā)病的相關(guān)因素，對各個PD發(fā)病的相關(guān)因素進行異質(zhì)性檢驗發(fā)現(xiàn)只有飲用井水(I2=55.0%，P=0.083)存在異質(zhì)性，故選用隨機效應(yīng)模型，而吸煙(I2=0.0%，P=0.588)、喝茶(I2=37.5%，P=0.130)、飲酒(I2=31.4%，P=0.200)、接觸殺蟲劑(I2=0.0%，P=0.883)、家族史(I2=0.0%，P=0.943)、重大精神創(chuàng)傷(I2=0.0%，P=0.912)、抑郁(I2=44.7%，P=0.164)沒有異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型。

2.3.2Meta分析結(jié)果 吸煙、喝茶、飲酒、飲用井水合并OR值都小于1，并且95%CI不包含1，通過Z檢驗均有統(tǒng)計學(xué)意義，是PD的保護因素。而接觸殺蟲劑、家族史、重大精神創(chuàng)傷OR值都是大于1和95%CI大于1，是PD的危險因素。抑郁OR值雖然大于1，但是95%CI包含1，故根據(jù)本研究結(jié)果不能認為抑郁是PD發(fā)病的相關(guān)因素，見表1。

表1 中國人群PD發(fā)病的相關(guān)因素Meta分析結(jié)果

2.3.3發(fā)表偏倚和敏感性分析 以納入的各參考文獻的OR值為橫坐標，以O(shè)R值對數(shù)的標準誤為縱坐標分別繪制各個相關(guān)因素與中國PD相關(guān)性的漏斗圖，并對發(fā)表偏倚進行Begg′s檢驗、Egger′s檢驗。結(jié)果顯示吸煙、喝茶、飲酒、接觸殺蟲劑、家族史、重大精神創(chuàng)傷、抑郁、飲用井水的漏斗圖對稱性良好，并且Begg′s檢驗和Egger′s檢驗均顯示不存在明顯的發(fā)表偏倚(表1)。對納入研究分別采用兩種效應(yīng)模型(固定和隨機)進行分析，可反映合并結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。結(jié)果顯示，吸煙、喝茶、飲酒、接觸殺蟲劑、家族史、重大精神創(chuàng)傷、抑郁、飲用井水與中國PD發(fā)病的相關(guān)性采用兩種效應(yīng)模型所得結(jié)果一致性較高，并且兩種結(jié)果效應(yīng)強度相差較小，提示該結(jié)果穩(wěn)定性和可靠性較好，見表2。另外，為了研究是否存在個別研究對合并結(jié)果產(chǎn)生影響，本研究將各個相關(guān)因素漏斗圖中偏離95%CI的點刪除后重新進行Meta分析。結(jié)果表明，剔除偏離95%CI的研究后，漏斗圖對稱性有所改善，飲用井水的異質(zhì)性消失；將各個因素的OR值與未剔除時進行對比，除飲酒、抑郁和喝茶的合并OR值變化較大外，其他各個相關(guān)因素均變化較小，見表3。

表2 比較固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型結(jié)果

表3 剔除部分文獻后的Meta分析結(jié)果

3 討 論

3.1行為生活方式與PD 本系統(tǒng)評價結(jié)果顯示吸煙、飲酒、喝茶是PD的保護因素。(1)吸煙：美國研究者JOST等[19]進行了吸煙與PD患者的時域相關(guān)性研究，表明煙齡較長的研究對象患PD的風險較低。同時，王洵[10]在新疆地區(qū)的研究也表明吸煙可能是PD的保護因素之一。有研究認為香煙中的尼古丁可以通過降低大腦中的單胺氧化酶B(MAO-B)的活性，從而起到對多巴胺神經(jīng)元的保護作用。(2)飲酒：TSUKAMOTO[20]研究發(fā)現(xiàn)每天每次飲酒量少于100 mL可降低患PD風險。含酒精飲料中煙酸是合成谷胱甘肽還原酶過程中的必需物質(zhì)。谷胱甘肽的重要作用是能夠清除大腦黑質(zhì)紋狀體和其他部位中的自由基。因此，谷胱甘肽水平的升高會提供人體抵抗自由基誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激作用，起到對PD的保護作用。(3)喝茶：本研究發(fā)現(xiàn)喝茶史與PD呈負關(guān)聯(lián)。KANDINOV等[21]研究發(fā)現(xiàn)PD與喝茶呈顯著性負相關(guān)，可以推遲PD的發(fā)生。茶葉中的茶多酚具有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)和減少自由基生成。

3.2遺傳因素與PD 本文中Meta分析結(jié)果顯示家族史是PD發(fā)病的第一危險因素，與現(xiàn)在大多數(shù)研究結(jié)果一致。PD發(fā)病在目前的研究中證實與遺傳因素有關(guān)，其中家族性PD是因遺傳基因的缺陷所致。人們利用分子遺傳學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)5個常染色體遺傳顯性PD致病基因(α-synuclein基因、UCH-L1基因、LRRK2基因、GIGYF2基因、Htra2/Omi基因)和4個常染色體遺傳隱性PD致病基因(Parkin基因、ATP13A2基因、PINKI基因、DJ-1基因)[22]。在生物遺傳學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)基因變異和酶的多態(tài)性與PD的發(fā)病有關(guān)。現(xiàn)在的觀點普遍認為，PD的發(fā)病受到環(huán)境因素與遺傳基因的共同影響。

3.3環(huán)境因素與PD (1)殺蟲劑：在本文中接觸殺蟲劑也是PD發(fā)病的危險因素之一。國內(nèi)牛小莉等[23]研究表明農(nóng)村使用殺蟲劑、有機磷農(nóng)藥等會導(dǎo)致PD發(fā)病或引起PD樣癥狀。存在于環(huán)境中的物質(zhì)包括殺蟲劑、除草劑、有機磷農(nóng)藥等能夠選擇性損害中腦皮質(zhì)通路中的多巴胺受體，破壞腺苷三磷酸(ATP)生成，增加自由基的生成。(2)飲用井水：本研究發(fā)現(xiàn)飲用井水為PD的保護性因素。國內(nèi)馬莉等[7]研究發(fā)現(xiàn)飲用井水可降低PD發(fā)生的風險。國外AKKURT等[24]研究發(fā)現(xiàn)飲用井水是PD發(fā)病的危險因素，并且飲用被農(nóng)藥污染的井水使PD發(fā)病的風險更高。兩者的關(guān)系仍需大量研究探討。

3.4情感因素與PD (1)重大精神創(chuàng)傷：本研究發(fā)現(xiàn)重大精神創(chuàng)傷與PD發(fā)病是正相關(guān)，是繼家族史后引起PD發(fā)病的第二危險因素。重大的精神創(chuàng)傷可以在一定程度上導(dǎo)致機體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致人體的生理代謝紊亂，進而可能導(dǎo)致PD發(fā)生。但是精神創(chuàng)傷可以通過家人或朋友的安慰得到緩解，發(fā)現(xiàn)精神創(chuàng)傷與PD發(fā)病的關(guān)聯(lián)對其預(yù)防有重要的意義。(2)抑郁：本研究結(jié)果顯示抑郁與PD發(fā)病無明顯相關(guān)性。國內(nèi)關(guān)于抑郁史與PD的關(guān)系報道較少。國外BEHARI等[25]報道10年以上的抑郁史與PD發(fā)病有顯著性關(guān)聯(lián)。本文呈現(xiàn)的結(jié)果可能與納入的樣本量不大有一定的關(guān)系。

3.5本研究的局限性 (1)本文只對生活習慣、遺傳因素、環(huán)境因素和情感因素方面與PD發(fā)病的相關(guān)性進行了探討。而其他因素因納入文獻的局限性放棄了進行Meta分析，在一定程度上影響了分析結(jié)果相關(guān)因素的范圍。(2)PD患者的年齡不盡相同，但是納入的大部分文獻中并沒有對不同年齡層的相關(guān)因素進行細分，所以本研究放棄了對不同年齡層PD發(fā)病相關(guān)因素的分層分析，在一定程度上影響了分析結(jié)果的準確性。(3)將不同生活習慣人群合并分析(城市vs.農(nóng)村)，可能存在較大的內(nèi)部差異，對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。(4)Meta分析是采用納入原始文獻的二次分析，存在發(fā)表偏倚等問題。(5)本文通過收集相關(guān)文獻進行Meta分析，初步提示PD發(fā)病與相關(guān)因素之間的關(guān)系。但是目前現(xiàn)有的研究多為病例-對照研究，缺少前瞻性研究或隨機對照試驗，因此進一步研究仍需要大樣本、更高質(zhì)量的文獻。