方 晨 張景熙 董宇超 白 沖

1 臨床資料患者男，43歲，因“反復(fù)咳嗽2月”于2019年8月7日就診于上海長海醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科門診。患者病程中咳嗽明顯，偶咳黃膿痰，無發(fā)熱、氣促等不適，曾于上海長海醫(yī)院多次進(jìn)行抗感染治療，效果均不佳。體格檢查未發(fā)現(xiàn)明顯陽性體征。胸部CT檢查示兩下肺可見少許滲出影，考慮兩肺下葉少許炎性反應(yīng)(圖1A)，建議抗感染治療后復(fù)查。遂予莫西沙星0.4 g口服，1次/d抗感染治療。2019年8月19日復(fù)診，患者癥狀無明顯改善，胸部CT檢查示兩肺下葉見斑點(diǎn)狀模糊影，考慮兩下肺少許炎性反應(yīng)，較前稍進(jìn)展(圖1B)。追問病史，患者既往被診斷為潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，2019年1月因腹痛、腹瀉于長海醫(yī)院消化科就診，糞常規(guī)提示：白細(xì)胞 20～25/高倍視野(HP)，紅細(xì)胞 2～4/HP。結(jié)腸鏡提示：直腸、乙狀結(jié)腸炎性改變，考慮為UC。橫結(jié)腸黏膜活組織檢查(簡稱活檢)顯示為炎性息肉。予美沙拉嗪1 g口服，3次/d，美沙拉嗪栓每晚1 g納肛，并予調(diào)節(jié)腸道菌群等對癥治療。2019年7月復(fù)查結(jié)腸鏡提示腸道黏膜正常，考慮患者處于緩解期， 遂將美沙拉嗪減量至1 g口服,2次/d，停用栓劑。查血常規(guī)、生物化學(xué)檢測和尿、糞常規(guī)示正常，淋巴細(xì)胞亞群正常，ESR 14 mm/1 h。查血清自身免疫抗體均為陰性， IgG 15.7 g/L，補(bǔ)體C4 0.15 g/L(正常參考范圍為0.16～0.38 g/L)，腫瘤標(biāo)志物均為陰性。血IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、IL-1β、IL-2R水平均正常。結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(T-spot、TB)陰性。2019年8月20日行支氣管鏡檢查提示左肺下葉支氣管輕度炎性改變。支氣管肺泡灌洗液(BALF)中細(xì)胞總數(shù)7 400，其中有核細(xì)胞數(shù)810，中性粒細(xì)胞比例0.80，淋巴細(xì)胞比例0.04，巨噬細(xì)胞比例0.16，未查見細(xì)菌和真菌、半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)陰性、Xpert試驗(yàn)未檢出結(jié)核分枝桿菌和利福平耐藥基因。鼻竇CT提示全組副鼻竇炎。肺功能：FEV13.06 L，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%pred)122%，F(xiàn)EV1/FVC 85%，一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值百分比(DLCO% pred)84%，呼出氣一氧化氮(FeNO) 63×10-9，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。結(jié)合患者既往UC病史，考慮該患者目前抗感染治療無效且無肺部感染依據(jù)，診斷為UC相關(guān)性肺病。遂予醋酸潑尼松20 mg口服,1次/d，每周減量5 mg；聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑(每撳含布地奈德320 μg、福莫特羅9 μg) 吸入,2次/d?；颊呖人?、咳痰癥狀明顯好轉(zhuǎn)，全身和精神狀況較糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)治療前明顯改善，2019年10月15日復(fù)查胸部CT掃描示左下肺病灶消失，其余未見明顯異常(圖1C)；肺功能檢查示DLCO%pred升至102%，F(xiàn)eNO降至28×10-9。目前行布地奈德福莫特羅粉吸入劑吸入,2 次/d治療，繼續(xù)隨訪中。

A 2019年8月7日胸部CT檢查，兩肺下葉可見少許滲出影，考慮兩肺下葉少許炎性反應(yīng) B 2019年8月19日胸部CT檢查，兩肺下葉見斑點(diǎn)狀模糊影，考慮兩肺下葉少許炎性反應(yīng)，較2019年8月7日稍進(jìn)展 C 2019年10月15日胸部CT檢查未見明顯異常圖1 患者3次胸部CT檢查結(jié)果

2 討 論UC屬于炎癥性腸病(IBD),是消化系統(tǒng)常見免疫相關(guān)性疾病。文獻(xiàn)[1]報(bào)道，UC的腸外表現(xiàn)發(fā)生率為20%～40%，其中以皮膚黏膜表現(xiàn)、關(guān)節(jié)損害、眼部病變、肝膽疾病、血栓栓塞性疾病等較常見，而肺部損害國內(nèi)鮮見相關(guān)報(bào)道。肺部損害是IBD的腸外表現(xiàn)之一，肺部受累對IBD的預(yù)后有不利影響，但由于其發(fā)生率較低，易被忽視。有半數(shù)以上的IBD患者可能出現(xiàn)亞臨床的呼吸道癥狀，但未得到充分重視[2]，所以，IBD合并肺部病變的發(fā)病率有報(bào)道不足的可能。

氣道受累最常見于UC發(fā)病數(shù)月至數(shù)年之后，通常發(fā)生在疾病緩解期甚至結(jié)腸切除術(shù)后[3-4]，這可能與結(jié)腸的炎性反應(yīng)可以在結(jié)腸切除后轉(zhuǎn)移到肺部有關(guān)[5]。IBD可累及呼吸系統(tǒng)的多個(gè)組成部分，包括胸膜、氣道、脈管，以及肺實(shí)質(zhì)[2,6]，多表現(xiàn)為大氣道受損；小氣道的炎性反應(yīng)臨床較少見，常發(fā)生于腸道炎性反應(yīng)之前，可為IBD的早期診斷提供參考[7]。由于大多數(shù)患者僅表現(xiàn)為呼吸困難、刺激性咳嗽和胸痛，或無明顯呼吸系統(tǒng)癥狀，所以對于IBD呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的早期診斷需要依靠肺功能檢查、胸部CT、支氣管鏡等輔助檢查[8-10]。90%的活動(dòng)期IBD患者有肺功能異常的表現(xiàn)[11]，包括FEV1、FEV1/FVC、用力最大呼氣中段流量(FEF 25%～75%)、 DLCO降低[10,12-13]。張雯等[14]發(fā)現(xiàn)，UC患者結(jié)腸鏡內(nèi)鏡指數(shù)越高，腸道損傷越嚴(yán)重，呼氣末殘氣量/肺總量(殘總比)越高或彌散量越低，且殘氣功能異常與內(nèi)鏡下腸道損傷關(guān)系更密切。內(nèi)鏡指數(shù)與通氣功能、小氣道功能正常與否關(guān)系不確切。在胸部CT中可以表現(xiàn)為氣道、肺實(shí)質(zhì)和間質(zhì)的炎性反應(yīng)，以大氣道受累較為常見，可見支氣管管壁環(huán)狀或結(jié)節(jié)狀增厚(伴或不伴黏液堵塞)、支氣管擴(kuò)張[7,15]。而小氣道的典型表現(xiàn)為細(xì)支氣管炎，CT影像特征為小葉中心微結(jié)節(jié)、“樹芽征”，以及由空氣滯留形成的“馬賽克征”，也可導(dǎo)致進(jìn)行性發(fā)展的細(xì)支氣管擴(kuò)張[16]。氣道或肺活檢病理學(xué)表現(xiàn)為黏膜層和固有層彌漫性中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤[17]。

IBD患者肺部異?？煞譃樵l(fā)病所致和機(jī)會(huì)性感染兩大類。IBD可通過循環(huán)免疫復(fù)合物沉積等機(jī)制引起肺功能下降、氣道損傷、間質(zhì)性肺炎、肺栓塞等疾病；另一方面，IBD患者由于營養(yǎng)不良、外科手術(shù)、免疫抑制治療等原因，肺部感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，可增加肺結(jié)核、肺孢子菌、真菌、病毒等機(jī)會(huì)性病原體感染。兩者臨床表現(xiàn)相似，但治療策略完全不同，一旦發(fā)生誤診、誤治，可造成嚴(yán)重后果。因此，建議積極采用支氣管鏡介入技術(shù)進(jìn)行灌洗、活檢等細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)、微生物學(xué)檢測以完善鑒別診斷[4]。由于尚無相關(guān)指南或共識提出明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前對于其診斷，仍然主要為排他性診斷。本例患者進(jìn)行了一系列檢查，未找到結(jié)核等特殊病原體感染的證據(jù)；也不符合結(jié)締組織相關(guān)性、自身免疫性間質(zhì)性肺病的診斷；結(jié)合患者病史也并不支持藥物相關(guān)性肺病的診斷；同時(shí)，規(guī)范化抗感染治療無效，結(jié)合微生物相關(guān)檢查，基本排除感染性疾病的可能。最后，結(jié)合患者的胸部CT表現(xiàn)和UC病史，考慮診斷為IBD相關(guān)性肺疾病。國外研究[2-3,18-20]結(jié)果顯示，大劑量激素靜脈沖擊、口服激素治療，以及吸入激素局部治療均可用于IBD相關(guān)肺疾病的治療。本病例在明確診斷并排除糖尿病、消化性潰瘍等激素應(yīng)用相對禁忌證后，采用口服激素結(jié)合噴劑局部治療，取得了良好的效果。對IBD相關(guān)肺疾病激素治療的使用劑量和療程目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，需要結(jié)合患者病情嚴(yán)重程度而定。本病例給予約0.5 mg/kg起始劑量后逐漸減量，治療1個(gè)月后，患者影像學(xué)表現(xiàn)明顯緩解且未見明顯不良反應(yīng)，提示這一方案對于輕癥患者具有作用。

目前，IBD相關(guān)肺部損害發(fā)生的病理生理機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制主要有以下3點(diǎn)。第一，肺和腸道均來自內(nèi)胚層，黏膜層由柱狀細(xì)胞、杯狀細(xì)胞和黏膜下淋巴組織組成，由于這些共同的解剖特征，氣道和腸道可能發(fā)生類似的炎性反應(yīng)。第二，腸道和氣道上皮細(xì)胞可能存在相同抗原的暴露，也可能引起相似的炎性反應(yīng)。第三，IBD的炎性反應(yīng)對全身各系統(tǒng)均有影響，其中包括呼吸系統(tǒng)。當(dāng)細(xì)胞免疫激活，淋巴細(xì)胞會(huì)趨化至相應(yīng)的組織器官，如包括呼吸系統(tǒng)在內(nèi)的其他組織器官，這也是IBD腸外表現(xiàn)的發(fā)生機(jī)制[6]。

本病例報(bào)告的不足之處為未對患者行氣道黏膜活檢，故缺乏病理學(xué)診斷依據(jù)。總之，在呼吸專科工作中對于抗感染效果差或反復(fù)出現(xiàn)肺部炎性反應(yīng)的患者，需要考慮是否存在全身其他系統(tǒng)疾病，除了常見的結(jié)締組織疾病外，IBD亦需要引起高度重視，而此類患者肺部疾病的治愈或改善往往依靠激素治療，否則會(huì)造成病情的延誤或存在治療不徹底的風(fēng)險(xiǎn)，而其發(fā)病機(jī)制和相關(guān)診療標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步研究。

(該論文經(jīng)審稿，已入選“春蕾杯”病例報(bào)告評比)