武珊珊，孔媛媛

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院，國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100050

我國慢性乙型肝炎患病率高，并發(fā)癥重。在我國肝硬化和肝癌患者中，由乙型肝炎引起的比例分別為60%和80%[1]。最新全國體檢數(shù)據(jù)顯示我國農(nóng)村21～49歲男性人群HBsAg陽性率為6%[2]。據(jù)此推算，全國約有2500萬人為慢性乙型肝炎患者；按照每年1.6%～4%的發(fā)病率計算，每年約有40萬～100萬患者可發(fā)展為代償性肝硬化?？共《局委熆梢越档鸵倚透窝紫嚓P(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，但即使經(jīng)過有效的抗病毒治療仍有部分患者會出現(xiàn)疾病進展，包括門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥和肝癌，并導(dǎo)致死亡[3-5]。因此，實現(xiàn)臨床終點事件的精準(zhǔn)預(yù)測并加強干預(yù)是降低病死率的關(guān)鍵措施。

目前國內(nèi)外已有較多預(yù)測慢性乙型肝炎患者臨床終點事件的風(fēng)險預(yù)測模型，但被臨床廣泛應(yīng)用的模型較為少見。很多預(yù)測模型在開發(fā)過程中存在一定的方法學(xué)缺陷，導(dǎo)致模型的精確性和外推性不高，多數(shù)預(yù)測模型長期處于“多數(shù)被建立，少數(shù)被驗證，極少被應(yīng)用”的情況[6-7]。為此，本文基于對目前已發(fā)表的慢乙型肝炎臨床終點事件預(yù)測模型的總結(jié)，從方法學(xué)角度闡述預(yù)測模型構(gòu)建的要點，以期為精準(zhǔn)預(yù)測慢性乙型肝炎患者臨床終點事件的模型研究提供參考。

1 預(yù)測模型的基本概念和研究形式

臨床預(yù)測模型又稱臨床預(yù)測規(guī)則，是指利用醫(yī)學(xué)征兆、癥狀或其他臨床發(fā)現(xiàn)預(yù)測特定疾病或結(jié)局發(fā)生的概率，包括診斷模型和預(yù)后模型。預(yù)測模型類研究一般可以分為兩類：診斷類預(yù)測模型和預(yù)后類預(yù)測模型[8-9]。診斷類預(yù)測模型是估計現(xiàn)在時間點某一個體發(fā)生特定疾病的風(fēng)險或者概率，通常建立在橫斷面研究的基礎(chǔ)上；預(yù)后類預(yù)測模型則是利用個體現(xiàn)在時刻的特征指標(biāo)(如實驗室檢查指標(biāo)、癥狀或體征等)去預(yù)測未來發(fā)生特定事件的風(fēng)險或概率，通常建立在隊列研究的基礎(chǔ)上，尤其是前瞻性隊列提供的結(jié)論更為可靠。兩類預(yù)測模型的研究框架詳見圖1。

按照研究目的預(yù)測模型類研究又可分為模型開發(fā)研究、模型驗證研究和開發(fā)驗證同時進行的研究[8]，其中模型驗證又可分為內(nèi)部驗證和外部驗證，取決于與模型開發(fā)使用的數(shù)據(jù)集是否相同。若使用相同的數(shù)據(jù)集去驗證模型，則為內(nèi)部驗證；若使用與模型開發(fā)不同的數(shù)據(jù)集去驗證模型，則稱為外部驗證。外部驗證一般優(yōu)于內(nèi)部驗證。

2 慢性乙型肝炎臨床終點事件預(yù)測模型總結(jié)

慢性乙型肝炎臨床終點事件預(yù)測模型屬于預(yù)后類預(yù)測模型。目前國內(nèi)外關(guān)于慢性乙型肝炎患者的預(yù)后模型主要以肝細胞癌(HCC)為結(jié)局，少數(shù)以復(fù)合終點即肝臟相關(guān)事件(liver related events, LRE)及肝纖維化逆轉(zhuǎn)為結(jié)局[10-23]。本文共納入了14個慢性乙型肝炎患者臨床終點事件預(yù)測模型的文獻，各預(yù)測模型構(gòu)建的基本特征詳見表1。所有預(yù)測模型的建立均采用隊列研究，其中13個(92%)模型基于亞洲人群構(gòu)建，只有PAGE-B[16]模型是基于多個歐洲國家的高加索人種所構(gòu)建。各模型的構(gòu)建人群樣本量范圍為212～23 851，中位數(shù)為1035，結(jié)局事件發(fā)生中位數(shù)為56，其中CAMD模型構(gòu)建人群樣本量超過2萬，結(jié)局事件發(fā)生數(shù)目最多(596例HCC)。

各模型構(gòu)建人群的關(guān)鍵特征，如是否接受抗病毒治療與肝硬化狀態(tài)差異性較大。在研究對象是否接受抗病毒治療方面：GAG-HCC[10]、NGM-HCC[11]及REACH-B[13]模型是基于未進行抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，mREACH-B[15]、PAGE-B[16]、mPAGE-B[18]、CAMD[19]、AASL-HCC[20]、REAL-B[21]等模型是基于抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，CU-HCC[12]、LSM-HCC[14]及RWS-HCC[17]模型則同時包含了接受抗病毒治療和未抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者，抗病毒治療患者的比例為15%～36%。在研究對象肝硬化比例方面：REACH-B[13]模型是唯一針對非肝硬化患者構(gòu)建的預(yù)測模型，Wu等[22]基于代償期肝硬化的慢性乙型肝炎患者構(gòu)建了LRE的2年風(fēng)險預(yù)測模型，其余模型的構(gòu)建人群則同時包含了肝硬化和非肝硬化的慢性乙型肝炎患者，肝硬化患者的比例為15%～47%。因而在模型應(yīng)用時需要充分考慮到目標(biāo)人群的基本關(guān)鍵特征，選擇外推性較好、預(yù)測結(jié)果較準(zhǔn)的模型進行臨床應(yīng)用。

關(guān)于各模型中慢性乙型肝炎患者臨床終點事件的風(fēng)險預(yù)測因素，大致可以分為3類。(1)傳統(tǒng)流行病學(xué)危險因素：包括年齡、性別、HCC家族史、飲酒、糖尿病合并癥、肝硬化；(2)臨床檢測指標(biāo)：包括ALT、Alb、PLT、TBil、AFP、LSM、HBeAg、HBV DNA等指標(biāo)；(3)遺傳易感性檢測指標(biāo)：包括核心啟動子突變等指標(biāo)。本研究納入模型所采用預(yù)測因素的類別情況，1個(7%)模型僅納入傳統(tǒng)流行病學(xué)危險因素，2個(14%)模型僅納入臨床檢測指標(biāo)，10個(71%)模型在傳統(tǒng)流行病學(xué)危險因素基礎(chǔ)上增加了PLT、HBV DNA或Alb等臨床檢測指標(biāo)，1個(7%)模型綜合了傳統(tǒng)流行病學(xué)危險因素、臨床檢測指標(biāo)及遺傳易感性指標(biāo)。在預(yù)測因素測量時間點的選擇上，大部分(86%)模型均選擇了納入基線或抗病毒治療開始時的各臨床檢測指標(biāo)，僅有2個(14%)模型考慮了某些臨床檢測的動態(tài)變化。

在模型構(gòu)建的方法學(xué)層面，大部分(12/14，86%)模型采用了Cox比例風(fēng)險回歸來構(gòu)建預(yù)測模型，少數(shù)(2/14, 14%)采用了logistic 回歸的方法，未見其他統(tǒng)計學(xué)方法的使用。所有模型都采用AUC或C-index指標(biāo)進行了模型區(qū)分度的評價，但近半數(shù)(6/14，43%)模型未進行校準(zhǔn)度的評價和報告。14個模型中，5個模型只在內(nèi)部樣本中進行了交叉驗證，模型預(yù)測效果的外推性尚未進行評價，從而限制了模型在臨床的應(yīng)用和推廣。此外，12個基于Cox比例風(fēng)險回歸構(gòu)建的預(yù)測模型中，50%的模型(如CU-HCC[12]、GAG-HCC[10]、LSM-HCC[14]等)未報道各預(yù)測因素的系數(shù)及基礎(chǔ)無病生存率，2個基于logistic回歸構(gòu)建的預(yù)測模型也未報告截距項和/或各預(yù)測因素的系數(shù)，從而使這些模型的臨床應(yīng)用受到了一定的限制，也無法基于其他外部隊列對這些模型的校準(zhǔn)度進行外部驗證。由此可見規(guī)范預(yù)測模型的產(chǎn)生過程及報告方法，不僅有助于提升預(yù)測模型本身的質(zhì)量，也能為后續(xù)預(yù)測模型的臨床應(yīng)用及廣泛驗證提供可能。

3 預(yù)測模型構(gòu)建的研究思路和基本步驟

預(yù)測模型構(gòu)建基本可以分為5個步驟，依次是確定研究問題、選擇研究設(shè)計、模型開發(fā)和評估、模型內(nèi)部驗證和外部驗證以及模型結(jié)果的展示和報告。

3.1 確定研究問題 確定預(yù)測模型的研究問題要從臨床實踐出發(fā)，從而確保構(gòu)建出的模型能夠真正為臨床科學(xué)決策提供幫助。

3.2 選擇研究設(shè)計 需要明確預(yù)測因素與結(jié)局事件的采集時間點是否相同，即需明確是診斷類預(yù)測模型還是預(yù)后類預(yù)測模型，這關(guān)系到采用的研究設(shè)計類型即橫斷面研究還是隊列研究。

3.3 模型開發(fā)和評估 該部分是構(gòu)建預(yù)測模型的關(guān)鍵，所涉及內(nèi)容主要為統(tǒng)計分析，包括統(tǒng)計模型的選擇、預(yù)測變量的轉(zhuǎn)換和篩選、模型區(qū)分度與校準(zhǔn)度的評估三部分內(nèi)容。目前構(gòu)建預(yù)測模型所采用的統(tǒng)計方法以logistic回歸和Cox比例風(fēng)險回歸為主，前者未考慮到結(jié)局事件發(fā)生的時間，無法利用失訪研究對象的數(shù)據(jù)進行分析，統(tǒng)計效能較Cox比例風(fēng)險回歸低；但當(dāng)研究對象的隨訪時間較為統(tǒng)一，隊列中失訪率較低時二者的結(jié)果很接近。因此目前l(fā)ogistic回歸多用在診斷類預(yù)測模型，Cox比例風(fēng)險回歸多用在預(yù)后類預(yù)測模型研究中。當(dāng)然考慮到縱向資料的多次隨訪、各預(yù)測指標(biāo)的動態(tài)變化、競爭風(fēng)險的發(fā)生等方面，其他更為復(fù)雜的統(tǒng)計模型的應(yīng)用也越來越廣泛，如聯(lián)合模型、時依協(xié)變量Cox比例風(fēng)險模型、競爭風(fēng)險模型等。

表1 慢性乙型肝炎/肝硬化患者臨床終點事件預(yù)測模型構(gòu)建及驗證情況

預(yù)測變量的篩選是預(yù)測模型準(zhǔn)確性的關(guān)鍵，貫穿于整個預(yù)測模型的建立過程。理論上來講預(yù)測變量越多模型的準(zhǔn)確性往往越高，但通常也意味著模型更為復(fù)雜，應(yīng)用性更差，且容易導(dǎo)致模型過度擬合。因此考慮到臨床應(yīng)用的便捷性，通常會選擇盡量少的且具備科學(xué)性、可操作性、實用性和成本效果比的預(yù)測指標(biāo)。變量篩選的統(tǒng)計方法有很多種，如基于P值的方法、基于信息準(zhǔn)則的方法、最優(yōu)子集法、機器學(xué)習(xí)、LASSO等懲罰類變量篩選方法等，具體可根據(jù)相應(yīng)研究問題來選擇合適的變量篩選方法，但一定要注意不能只依賴于統(tǒng)計層面的篩選，基于既往研究、臨床經(jīng)驗、生物學(xué)合理性等認為可能有影響的變量也應(yīng)考慮納入。

模型的評估包括診斷/預(yù)測效能評價，如區(qū)分度、校準(zhǔn)度以及靈敏度和特異度、陽性/陰性預(yù)測值、陽性/陰性似然比等；模型統(tǒng)計學(xué)評價，如模型的決定系數(shù)R2、反映模型的擬合優(yōu)度指標(biāo)AIC/BIC等[24]；衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價，如分類改善指標(biāo)(NRI)、綜合判別改善指數(shù)(IDI)、成本-效果分析等[25]。有學(xué)者提出模型性能評價的“ABCD原則”[8]，即模型截距(Alpha Calibration-in-the-large)；校準(zhǔn)曲線斜率(Beta Calibration slope); C統(tǒng)計量(C-statistics)；決策曲線分析(Decision-curve analysis)。

3.4 模型內(nèi)部驗證和外部驗證 模型驗證是預(yù)測模型構(gòu)建不可或缺的步驟，即對模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度等進行考察的過程。一個良好的預(yù)測模型必定經(jīng)過了嚴(yán)格的內(nèi)部驗證及外部驗證。內(nèi)部驗證是基于模型開發(fā)數(shù)據(jù)集進行的驗證，通常作為模型開發(fā)的一部分，其目的是檢驗?zāi)Ｐ烷_發(fā)過程的可重復(fù)性。需要注意的是，內(nèi)部驗證是針對整個建模過程中的所有步驟，包括模型選擇、變量轉(zhuǎn)換和篩選等，而不是僅針對最終模型進行驗證。內(nèi)部驗證的常見方法包括隨機拆分驗證、交叉驗證、重抽樣驗證及“內(nèi)部-外部”交叉驗證等。外部驗證則是基于與模型開發(fā)不同的數(shù)據(jù)集進行的驗證，更關(guān)注模型的外推性。根據(jù)外部驗證數(shù)據(jù)來源的不同，外部驗證可以分為時段驗證、空間驗證、時空驗證和領(lǐng)域驗證等幾類。

3.5 模型結(jié)果的展示和報告 預(yù)測模型本質(zhì)上是預(yù)測變量的各種數(shù)學(xué)公式的組合，為方便臨床應(yīng)用，通常會將不同的預(yù)測變量賦予不同的分值，采用評分表或打分卡的形式對應(yīng)相應(yīng)的風(fēng)險。類似的，諸如列線圖或EXCEL工具、網(wǎng)頁工具或者手機App等電子方式也可進行展示和應(yīng)用。在預(yù)測模型的報告方面，《個體預(yù)后與診斷的多因素預(yù)測模型報告規(guī)范》(transparent reporting of a multivariable prediction model for individual prognosis or diagnosis, TRIPOD清單)從標(biāo)題和摘要、介紹、方法、結(jié)果、討論以及其他七個方面，提出了22個條目，并一一進行了充分的說明和舉例，以規(guī)范報告內(nèi)容，提高研究質(zhì)量[26]。研究者在開展相關(guān)研究及撰寫研究報告時應(yīng)注意參考。

4 總結(jié)與展望

當(dāng)今醫(yī)學(xué)從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)發(fā)展到循證醫(yī)學(xué)，數(shù)據(jù)和證據(jù)的價值得到前所未有的重視。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和大數(shù)據(jù)時代的到來，如何實現(xiàn)對乙型肝炎臨床終點事件，尤其是抗病毒治療后終點事件的精準(zhǔn)預(yù)測成為亟待解決的科學(xué)問題。后續(xù)臨床終點事件預(yù)測模型的構(gòu)建應(yīng)充分考慮到抗病毒治療后各種臨床生化指標(biāo)的變化，諸如ALT、Alb、PLT、TBil、AFP、LSM、HBeAg、HBV DNA等指標(biāo)在抗病毒治療后的變化情況，從而可對抗病毒治療后人群肝癌或失代償?shù)冉K點事件的發(fā)生進行精準(zhǔn)預(yù)測。

近年來，隨著肝穿病理量化評價技術(shù)如qFibrosis、機器學(xué)習(xí)等人工智能技術(shù)在臨床研究中的應(yīng)用以及新的病理評價標(biāo)準(zhǔn)如“北京標(biāo)準(zhǔn)”[27]的提出，對肝纖維化逆轉(zhuǎn)的預(yù)測也將逐漸受到重視。同時，D’Amico等[28]學(xué)者提出的針對代償期肝硬化患者臨床終點事件細分為有序的1～6級分類標(biāo)準(zhǔn)也為實現(xiàn)肝硬化患者臨床終點事件的精準(zhǔn)預(yù)測提供了依據(jù)。

此外，應(yīng)該規(guī)范預(yù)測模型構(gòu)建的方法學(xué)過程，包括統(tǒng)計分析模型的選擇、預(yù)測變量的篩選及模型區(qū)分度與校準(zhǔn)度的評估，盡量減少模型構(gòu)建過程中的偏倚風(fēng)險，并規(guī)范預(yù)測模型類研究的報告，這對于提高模型的預(yù)測性能和臨床應(yīng)用也至關(guān)重要。目前已有學(xué)者制定了預(yù)測模型的偏倚風(fēng)險評價工具PROBAST (Prediction model Risk Of Bias ASsessment Tool)[29]和報告規(guī)范清單TRIPOD[26]。隨著預(yù)測模型構(gòu)建的方法學(xué)規(guī)范化，臨床終點評價標(biāo)準(zhǔn)的精細化，以及人工智能技術(shù)在臨床研究的深入應(yīng)用，相信一定會有助于加速實現(xiàn)慢性乙型肝炎臨床終點事件精準(zhǔn)預(yù)測的目標(biāo)。