龍海若，侯圣忠，田伯樂

（四川大學華西醫(yī)院 胰腺外科，四川 成都 610041）

胰腺癌是目前公認的最具侵襲性的惡性腫瘤之一，預計到2030年，其將成為癌癥相關死亡的第二大常見原因[1]。手術是胰腺癌唯一的根治辦法，僅有20%的患者被診斷時仍有手術切除指征[2]，即使這些患者接受新輔助治療和手術，5年生存率也只有28%左右[3]。局部進展的胰腺癌可侵犯血管，包括門靜脈、腸系膜上靜脈、區(qū)域內的動脈等。為了提高切除率，延長生存時間，血管切除及重建技術已經(jīng)廣泛應用于胰腺癌患者的治療。已有研究證明，與無血管切除的胰腺切除術相比，聯(lián)合靜脈切除手術并發(fā)癥和病死率并不增加，長期生存率與前者相當[4-6]。然而，對于聯(lián)合動脈切除（arterial rescetion，AR）目前尚存在不小爭議，爭議焦點在于這樣的治療手段是否安全以及能否使患者最終生存受益。筆者采用Meta分析方法對既往研究進行綜合分析，重點探討聯(lián)合動脈切除的胰腺手術的安全性及療效，以期更好地指導臨床實踐。

1 資料和方法

1.1 文獻資料

納入標準：（1）研究類型：回顧性隊列研究；（2）研究對象：接受胰腺切除手術的胰腺導管腺癌患者；（3）干預措施：試驗組和對照組分別實施聯(lián)合動脈切除的胰腺切除術和單純胰腺切除術（不含血管切除）；（4）結局指標：總并發(fā)癥發(fā)生率、圍手術期死亡率、再手術率、輸血率、住院時間、切緣情況、術后1年及3年生存率。排除標準：（1）所有動物實驗、綜述、個案報道、研究方案報告、壁報及非回顧性隊列研究；（2）不能提供完整研究數(shù)據(jù)、研究設計缺陷等的研究；（3）聯(lián)合動脈切除例數(shù)≤5的研究。

1.2 文獻檢索方案

在PubMed、Embase、Cochrane library、知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫進行檢索，收集2009年1月至2019年12月期間發(fā)表的文獻。檢索關鍵詞包括“pancreatectomy”“pancreaticoduodenectomy”“hepatic artery”“superior mesenteric artery”“celiac artery”“arterial resection”“vascular resection”“胰腺切除”“胰十二指腸切除”“胰體尾切除”“動脈切除”“血管切除”，語言限定為英文和中文。

1.3 文獻篩選及納入研究的質量評價

2名研究者獨立瀏覽文獻標題及摘要，初步排除不合格文獻，再仔細閱讀全文進一步篩選。按照紐卡斯爾-渥太華量表標準進行評價，內容包括研究人群選擇、可比性和結果評價，共8個條目，滿分9分。由2名評價員獨立地對初步納入文獻進行方法學評價并標注等級，評價結果一致的文獻則納入后續(xù)研究，意見不一致的文獻，則由第3名評價員與前2名評價員協(xié)商來判定是否納入。

1.4 數(shù)據(jù)提取

（1）納入研究的基本特征，包括作者、發(fā)表年份、觀察年份、國家、病例數(shù)、術前措施、干預措施。（2）主要研究結局指標，包括并發(fā)癥總體發(fā)生人數(shù)、圍手術期間死亡人數(shù)、再手術人數(shù)、術中輸血人數(shù)、住院時間、切緣情況、1年生存率、3年生存率。

1.5 統(tǒng)計學分析

采用Revman5.2軟件對提取的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。二分類資料采用優(yōu)勢比（odds ratios，OR）值，以OR值評測數(shù)據(jù)。連續(xù)變量資料如住院時間則采用均數(shù)差（MD）作為效應量進行分析。效應量以95%置信區(qū)間（95%CI）表示，檢驗水準α=0.05。采用Q檢驗和I2的結果判斷異質性。若I2＜50%且P＞0.1，則可判定數(shù)據(jù)間呈同質性，說明各項研究的一致性較好，采用固定效應模型。若I2≥50%或P≤0.1則可判定數(shù)據(jù)間呈異質性，采用敏感性分析尋找異質性來源，剔除異質性較大研究后再次采用固定效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻納入及質量評價結果

共納入文獻1 330篇，排除重復文獻50篇，通過閱讀題目和摘要，排除不相關的文獻1 129篇，排除系統(tǒng)評價、綜述、病例報告等方面的文獻62篇，初步納入89篇文獻。隨后通過閱讀全文的方式進一步排除明顯不符合納入標準的76篇文獻。最終符合納入標準的文獻共13篇，見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入文獻的基本特征

從納入的13項研究中，提取Meta分析中所需的基本信息：作者、文章發(fā)表的年份、觀察年份、國家、研究總例數(shù)、術前措施、干預措施，有無合并靜脈切除等，納入研究的具體特點見表1。

表1 納入文獻的基本特征與質量評價

2.3 研究結局指標Meta分析結果

2.3.1 總并發(fā)癥發(fā)生率：12項[7-8，10-19]研究報道了并發(fā)癥總體發(fā)生率。各研究間未見明顯異質性（P=0.31，I2=14%），采用固定效應模型合并，結果提示聯(lián)合動脈切除組總并發(fā)癥發(fā)生率更高（OR1.66，95%CI1.25～2.21，P=0.0005），見圖2。

2.3.2 圍術期病死率：7項研究[7-8，10-12，14-15]報道了圍術期病死率。各研究間未見明顯異質性（P=0.83，I2=0%），采用固定效應模型合并，結果提示聯(lián)合動脈切除圍術期病死率更高（OR2.91，95%CI1.43～5.95，P=0.003），見圖3。

2.3.3 再手術率：5項研究[7-8，11，14-15]報道了再手術率。各研究間未見明顯異質性（P=0.47，I2=0%），采用固定效應模型合并，結果提示聯(lián)合動脈切除組與單純胰腺切除組再手術率無統(tǒng)計學差異（OR1.50，95%CI0.82～2.74，P=0.19），見圖4。

2.3.4 術中輸血率：4項研究[14-16，18]報道了術中輸血率。各研究間未見明顯異質性（P=0.16，I2=42%），采用固定效應模型合并，結果提示聯(lián)合動脈切除組術中輸血率更高（OR2.72，95%CI1.75～4.23，P＜0.00001）。見圖5。

圖2 聯(lián)合動脈切除組和單純胰腺切除組總并發(fā)癥發(fā)生率Meta分析

圖3 聯(lián)合動脈切除組和單純胰腺切除組圍術期病死率Meta分析

圖4 聯(lián)合動脈切除組和單純胰腺切除組再手術率Meta分析

2.3.5 住院時間：有7項研究[8-9，11，13-15，19]報道了住院時間。各研究間未見明顯異質性（P=0.76，I2=0%），故采用固定效應模型分析。其結果顯示，聯(lián)合動脈切除組與單純胰腺切除組的住院時間差異無統(tǒng)計學意義（MD 0.10，95%CI-1.90～2.10，P=0.92），見圖6。2.3.6 切緣陰性率：10 項研究[8，10-13，15-19]報道了切緣陰性率。各研究間未見明顯異質性（P=0.82，I2=0%），采用固定效應模型合并，結果提示聯(lián)合動脈切除組較單純胰腺切除組切緣陰性率更低（OR0.45，95%CI0.31～0.65，P＜0.0001）。見圖7。

2.3.7 術后1年生存率：8項研究[7-11，13，16-17]報道了術后1年生存率。各研究間未見明顯異質性（P=0.13，I2=37%），采用固定效應模型合并，結果提示聯(lián)合動脈切除組較單純胰腺切除組術后1年生存率更低（OR0.57，95%CI0.39～0.84，P=0.005）。見圖8。

圖5 聯(lián)合動脈切除組和單純胰腺切除組術中輸血率Meta分析

2.3.8 術后3年生存率：7項研究[8-11，13，15，17]報道了術后3年生存率。各研究間未見明顯異質性（P=0.25，I2=24%），采用固定效應模型合并，結果提示聯(lián)合動脈切除組較單純胰腺切除組術后3年生存率更低（OR0.37，95%CI0.21～0.65，P=0.0006）。見圖9。

3 討論

圖6 聯(lián)合動脈切除組和單純胰腺切除組住院時間Meta分析

圖7 聯(lián)合動脈切除組和單純胰腺切除組切緣陰性率Meta分析

圖8 聯(lián)合動脈切除組和單純胰腺切除組術后1年生存率Meta分析

圖9 聯(lián)合動脈切除組和單純胰腺切除組術后3年生存率Meta分析

1953年，Appleby等[20]首次報道了聯(lián)合腹腔干切除的進展期胃癌根治術，開創(chuàng)了動脈切除的先河。1973年，F(xiàn)ortner等[21]首次將腹腔干和肝動脈切除運用于胰體尾切除術中。隨后20世紀80年代至90年代，由于圍術期死率居高不下和長期生存率不佳，聯(lián)合動脈切除的胰腺切除術不再被認同[22]。而近年來，隨著影像技術、全身療法及手術技巧的進步，國內外眾多學者又逐漸將目光重新聚焦于聯(lián)合動脈切除（arterial resection，AR）的胰腺切除術，以期使動脈受累的局部晚期胰腺癌患者能夠獲得手術切除的機會并實現(xiàn)R0切除。

本Meta分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合動脈切除組圍術期并發(fā)癥總發(fā)生率和死亡率較單純胰腺切除組更高。在理解這一結果時，首先應該注意到各研究之間對圍術期并發(fā)癥的定義存在一定差異，有一些僅統(tǒng)計手術相關并發(fā)癥，有些則包含了系統(tǒng)并發(fā)癥。另外，對比單純胰腺切除組，究竟是AR組腫瘤的更強的侵襲性導致了圍術期更高的風險還是AR操作本身引起的風險，這是難以判斷的。同時，部分AR組患者合并靜脈切除，較單純胰腺切除組也可能增加圍術期風險的發(fā)生，由于部分原始文獻動脈切除組全部聯(lián)合靜脈切除或者數(shù)據(jù)結局指標記錄不充分，無法展開亞組分析。

本Meta分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合動脈切除組術中輸血率高于單純胰腺切除組，這提示血管切除可在一定程度上增加手術創(chuàng)傷，增加輸血可能；操作需在清晰視野下進行，故需擴大切口，加之切除血管會增加手術范圍，因而增加術中出血量。而本次Meta分析發(fā)現(xiàn)住院時間差異無統(tǒng)計學意義，結合前面病死率統(tǒng)計，表明AR有可能增加致死并發(fā)癥風險，而不增加非致死性并發(fā)癥風險與住院時間。剔除了圍術期死亡人數(shù)后我們發(fā)現(xiàn)，AR組術后1、3年生存率仍低于單純胰腺切除組。這與侵及血管的腫瘤侵襲性更強、病程分期更晚有關，需要聯(lián)合動脈切除的腫瘤可能產(chǎn)生更高的切緣陽性率、淋巴結轉移率，進而導致更低的長期生存率[23-24]。盡管不斷有研究[25-26]報道聯(lián)合動脈切除治療胰腺癌生存率低，但也指出治愈胰腺癌的唯一機會是保持切緣陰性，血管切除是有效的治療方法，部分患者可從中受益。

本Meta分析表明AR組更多的圍術期風險和更差的生存，但并非完全否認AR的作用和價值，仍有相當多的患者通過AR獲得了根治性的R0切除和長期生存。因此，在應用AR時應高度謹慎，選擇合適的患者：年齡（比如＜55歲），體力情況（ECOG評分0～1分），AR切除的可行性（術前受侵動脈和腫瘤的影像學評估，腸系膜上動脈側枝循環(huán)是否充足，術中評估胰十二指腸動脈弓和胃十二指腸動脈能否代替腹腔干、肝總動脈血供），患者及家屬的同意和理解等[25]，合理選擇適應證，避免盲目擴大化是關鍵。

本Meta分析不可回避的問題是研究中是否有混雜因素影響。首先，AR組和非AR組在術前情況是否一致上存在疑問，而術前情況對圍術期風險和預后具有重要影響。13篇入選文獻中，4篇文獻[9，11-12，19]未進行術前情況匹配；3篇文獻[8，17-18]僅匹配了年齡、性別、ASA等基本情況；3篇文獻[7，15-16]詳細匹配了術前基本情況、化驗指標、合并癥、腫瘤性質（病理、大小、位置、分化程度、是否存在淋巴結和周圍神經(jīng)侵犯等）；3篇文獻[10，13-14]進行了傾向性評分匹配，確保了AR組和非AR組術前情況基本一致。因此，總體來看，AR組與無AR組術前情況客觀上可能存在參差。另外需要關注的是對于AR組部分患者，術前的新輔助治療對圍術期風險和術后生存是否帶來混雜影響。一項樣本量445例的研究表明，術前新輔助化療的胰腺癌患者術后胰瘺和出血發(fā)生率低于直接手術患者[27]；另有一項大樣本量的新輔助治療結合手術對比直接手術的Meta分析表明新輔助治療組生存期更長（18.8個月vs14.8個月），且聯(lián)合新輔助治療組切緣陰性率更高（86.8%vs66.9%）[28]。而本Meta分析AR組患者即使術前接受了新輔助治療，圍術期風險發(fā)生率和預后仍較非AR組差，證明了新輔助治療雖然減輕圍術期風險和改善預后，但在AR的患者中這些正面影響被抵消。

本Meta分析有一定的局限性與不足之處。首先納入的是觀察性回顧隊列研究，而不是隨機對照試驗，這就會有與生俱來的觀察偏倚。但是，如果將動脈受腫瘤侵犯的患者隨機分配至動脈切除或不切除組，則在試驗可行性上會面臨倫理問題；其次，就如上文所提到的，部分動脈切除患者合并靜脈切除，這樣的混雜因素可能進一步增加了圍術期風險的發(fā)生；另外，除劉婷等[18]的報道外其他文獻均未提及患者術后生活質量的量化評估；最后，本研究納入的文獻質量有參差，各中心技術和經(jīng)驗存在差異，胰腺切除術式的選擇和動脈處理的方式可能存在區(qū)別，這也一定程度上降低了納入研究之間的同質性，影響結論可信度。但就現(xiàn)有證據(jù)而言，我們沒有發(fā)現(xiàn)聯(lián)合動脈切除術較單純切除有更高獲益，所以，我們認為胰腺切除是否聯(lián)合動脈切除應因視患者具體情況、外科醫(yī)師對血管切除重建的熟練程度而定。當然，這還有待后續(xù)的大樣本、多中心、高質量的研究進一步證實。