尤孫武，林祥，胡逸人，潘江華，童曉春，徐智鋒，鄭志強(qiáng)

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 胃腸外科，浙江 溫州 325027；溫州市人民醫(yī)院，浙江 溫州 325000，2.普外科，3.中醫(yī)科）

肝癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率分別居全球第7位和第3位，且逐年提高[1]。手術(shù)切除是肝癌治療的首選[2]。由于肝癌發(fā)病早期無特異癥狀，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)即為中晚期，或由于心肺肝功能障礙，常常無法進(jìn)行手術(shù)治療[3]。肝動(dòng)脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是治療不能手術(shù)切除肝癌的常用方法，TACE通過腫瘤的供血血管給予化療藥物殺死腫瘤細(xì)胞，并用碘化油等栓塞劑封閉血管阻斷腫瘤血供以達(dá)到治療目的[4]。超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融術(shù)（percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT）近年來在臨床上應(yīng)用廣泛[5]。相較于傳統(tǒng)手術(shù)切除，PMCT有升溫快、熱效高、熱場分布均勻、凝固區(qū)組織壞死徹底、形態(tài)規(guī)則和邊界清楚的優(yōu)點(diǎn)，且可以反復(fù)操作。但腫瘤靠近肝門、膈頂、膽囊窩等經(jīng)皮超聲盲區(qū)時(shí)，PMCT便難以操作。而腹腔鏡微波消融（laparoscopic microwave ablation，LMWA）可以解決上述困難。LMWA在腹腔鏡超聲探頭引導(dǎo)下插入腫瘤中心，減少正常肝組織受損的范圍[6]。本研究回顧性分析2014年1月至2018年12月溫州市人民醫(yī)院LWMA聯(lián)合TACE及單純TACE治療的90例中晚期肝癌病例臨床資料，以評(píng)估TACE+LWMA聯(lián)合治療的安全性和療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本組共90例，其中接受LMWA聯(lián)合TACE治療46例（研究組），單純TACE治療44例（對照組）。兩組患者在性別、年齡、一般病情等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（詳見表1）。本研究經(jīng)溫州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有患者均已簽署知情同意書。

表1 兩組基本資料

1.2 診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范[7]，所有患者均經(jīng)影像學(xué)（增強(qiáng)CT、磁共振或超聲造影）、血清腫瘤標(biāo)志物（AFP）或穿刺活檢確診為肝癌。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)彩超及增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查明確確診為肝癌；（2）巴塞羅那肝癌分期（BCLC）B期（中期）、C期（晚期）；（3）血小板（PLT）≥50×109/L；（4）凝血酶原時(shí)間（PT）延長不超過4 s；（5）未發(fā)生其他重要臟器腫瘤轉(zhuǎn)移；（6）未發(fā)現(xiàn)肝靜脈主干或門靜脈癌栓，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；（7）腫瘤距離肝總管、左右肝的距離≥5 mm；（8）無手術(shù)麻醉禁忌證。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病，無法耐受手術(shù)治療；（2）肝外腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移；（3）肝功能Child-pugh分級(jí)C級(jí)。

1.3 治療儀器

（1）超聲設(shè)備：丹麥BK公司UltraView Pro Focus 2202；（2）腹腔鏡超聲探頭：丹麥BK公司四向腹腔鏡探頭8666-RF（末端可屈曲軟質(zhì)探頭）；（3）微波治療儀：南京慶海微波電子研究所，MTC-3C型微波凝固治療儀，微波頻率（2 450±50）Hz，功率0～100 W。（4）DSA設(shè)備：荷蘭Philips公司Allura Xper FD20血管造影系統(tǒng)。

1.4 治療方法

TACE：（1）以Seldinger技術(shù)行股動(dòng)脈穿刺；（2）透視下插管至腹主動(dòng)脈、肝固有動(dòng)脈并造影，確定治療方案；（3）超選腫瘤相應(yīng)供血?jiǎng)用}并插管；（4）注入奧沙利鉑100～200 mg、表柔比星4 mg灌注化療；注入表柔比星50 mg與碘油和明膠海綿混合劑進(jìn)行栓塞；（5）再次行肝動(dòng)脈造影了解栓塞效果。術(shù)前術(shù)后改變見圖1～2。

LWMA：（1）患者取仰臥位，全身麻醉，臍上緣穿刺，建立壓力12～15 mmHg的CO2氣腹；（2）在劍突下、左肋緣下或右肋緣下切口分別置入一個(gè)12 mm Trocar及兩個(gè)5 mm Trocar，粘連在肝表面的網(wǎng)膜或其他組織用超聲刀或電鉤剝離，充分暴露肝臟；（3）根據(jù)腹腔鏡超聲掃描結(jié)果決定治療方案。腫瘤貼近膽囊或已侵犯膽囊，可先行膽囊切除；（4）在超聲引導(dǎo)下，微波消融針經(jīng)皮直接穿入腫瘤中心，設(shè)置時(shí)間4～10 min、功率80～100 W進(jìn)行治療；（5）治療結(jié)束后，退出微波針并行針道消融；（6）消融結(jié)束后，再次以超聲探頭掃查肝臟，必要時(shí)可行超聲造影。觀察術(shù)區(qū)有無膽漏或出血，必要時(shí)放置腹腔引流管。術(shù)前術(shù)后改變見圖3～4。

1.5 觀察指標(biāo)及臨床療效觀察標(biāo)準(zhǔn)

患者離院后通過定期門診和電話隨訪，跟蹤記錄病情變化。療效評(píng)價(jià)：（1）有效性：首次治療結(jié)束后1個(gè)月以改良的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST）評(píng)價(jià)近期療效：①完全緩解（CR）：所有治療病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)均不顯影；②部分緩解（PR）：治療病灶的直徑總和縮小比率≥30%；③疾病穩(wěn)定（SD）：病灶新增未達(dá)PD或縮小未到PR；④疾病進(jìn)展（PD）：出現(xiàn)新發(fā)病灶或治療病灶直徑總和新增≥20%。（2）安全性：記錄首次治療結(jié)束后發(fā)生的不良反應(yīng)，并用不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0版（common terminology criteria for adverse events，CTCAE v5.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)。計(jì)算公式：客觀有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)，疾病控制率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+疾病穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 近期療效

與對照組比，研究組的客觀有效率（37.0%vs13.6%，P＜0.05）和疾病控制率（80.4%vs61.4%，P＜0.05），首次治療效果有優(yōu)勢，詳見表2。

表2 首次治療mRECIST評(píng)價(jià)

2.2 遠(yuǎn)期療效

截至2018年12月31日，隨訪率100%。隨訪時(shí)間10～59個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為20.9個(gè)月。死亡76例，存活14例。研究組與對照組的中位生存期21（95%CI10.0～32.0）個(gè)月vs12（95%CI5.2～18.8）個(gè)月，1年生存率69.6%vs43.5%（P=0.012），2年生存率39.1%vs27.8%（P=0.027），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.3 預(yù)后影響因素

單因素分析：BCLC分期、AFP是否大于400 ng/mL、PIVKA是否大于40 μg/L、腫瘤是否多發(fā)、治療方案、首次治療效果是預(yù)后影響因素，見表3和圖5～10。多因素分析：AFP大于400 ng/mL、PIVKA大于40 μg/L、腫瘤多發(fā)、治療方案的選擇、首次治療效果是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

圖1 術(shù)前CT圖像

圖2 TACE術(shù)后CT圖像

圖3 TACE術(shù)前MRI圖像

圖4 聯(lián)合治療后MRI圖像

表3 中晚期肝癌患者影響預(yù)后的單因素分析

2.4 不良反應(yīng)

兩組病例首次治療發(fā)生的不良反應(yīng)全部屬于CTCAE1、2級(jí)，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及圍術(shù)期死亡。對照組未發(fā)生主要不良反應(yīng)，研究組發(fā)生2例肝出血，5例胸腔積液，經(jīng)保守治療后好轉(zhuǎn)。次要不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、腹痛、腹脹及發(fā)熱，7 d之內(nèi)可自行好轉(zhuǎn)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

圖5 BCLC分期B期、C期的生存曲線

表4 影響預(yù)后的COX多因素分析

3 討論

我國肝癌發(fā)病率和病死率均占全世界的50%以上，其在腫瘤病死率中居第2位，僅次于肺癌[8]。大部分患者由于臨床分期較晚、身體不耐受等原因不能接受手術(shù)。對于此類患者來說，TACE是一種較為理想的治療方法。但單純TACE存在肝功能損傷大、栓塞不完全、側(cè)支循環(huán)易建立等局限性，治療效果仍不理想。消融技術(shù)已廣泛應(yīng)用于肝癌治療[9]。消融技術(shù)包含射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，WMA）、冷凍消融（cryoa-blation，CRA）等。射頻消融是利用高頻率的電流（375～500 kHz）交替激發(fā)引起電極周圍組織內(nèi)的離子高頻振動(dòng)產(chǎn)生高溫，致使蛋白質(zhì)不可逆的凝固性壞死，達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的。射頻消融的治療效果與組織內(nèi)的電導(dǎo)率有相關(guān)性[10]。人體組織發(fā)生凝固性壞死的最佳溫度為60～65 ℃，溫度高于100 ℃時(shí)，人體組織會(huì)迅速發(fā)生脫水和碳化，導(dǎo)致組織的阻抗增加，從而阻止能量的進(jìn)一步地沉積[11]。射頻消融存在一定的缺陷，如電流的加熱過程有其自限性，組織內(nèi)的液體氣化、組織脫水和碳化可逐漸增加組織的電阻抗，進(jìn)而降低電流通過電場所產(chǎn)生的溫度。活體組織的熱傳導(dǎo)性隨著血流灌注進(jìn)一步降低。WMA避免了射頻消融的上述缺點(diǎn)。PMCT應(yīng)用廣泛，但對于特殊部位（膽囊旁、膈頂、肝門）肝癌患者的療效并不理想。LMWA就避免了PMCT的劣勢。LWMA術(shù)中同一個(gè)點(diǎn)能反復(fù)進(jìn)行穿刺，同時(shí)可以避免經(jīng)皮肝穿刺過程中熱效應(yīng)損傷腹壁，以及腫瘤經(jīng)過腹壁針道發(fā)生轉(zhuǎn)移播散[12]。

圖6 AFP≥400 ng/mL和＜400 ng/mL的生存曲線

圖7 PIVKA≥40 μg/L和＜40 μg/L的生存曲線

圖8 腫瘤單發(fā)和多發(fā)的生存曲線

圖9 首次治療是否有效的生存曲線

圖10 研究組和對照組的生存曲線

表5 次要不良反應(yīng)發(fā)生情況

TACE聯(lián)合RFA治療肝癌已被證實(shí)近期療效良好[13]。TACE和消融互為補(bǔ)充、相互增效，一方面，栓塞劑的沉積有利于定位消融靶灶，另一方面，TACE阻斷了供應(yīng)腫瘤組織的動(dòng)脈，既可以減少消融術(shù)中熱量散失，又可以顯著減少血道轉(zhuǎn)移的可能性[14]。最后，消融術(shù)后腫瘤組織的細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)有利于發(fā)揮化療藥物的作用。TACE聯(lián)合LWMA治療肝癌近期療效好于單純TACE治療，遠(yuǎn)期亦可獲得較長生存期[15]。在本研究中，研究組首次治療的疾病控制率、客觀有效率均高于對照組，中位生存時(shí)間（21個(gè)月）明顯長于對照組（12個(gè)月），故我們認(rèn)為聯(lián)合治療的近期療效較好，生存時(shí)間長。

異常凝血酶原（protein induced by vitamin k antagonist-II，PIVKA-II）在肝癌患者接受治療后下降幅度顯著大于AFP[16]。在本研究中，我們引入了該指標(biāo)進(jìn)行生存分析，提示PIVKA-II≥40 μg/L是影響生存的獨(dú)立因素，這與紀(jì)文斌等[17]所報(bào)道的結(jié)論一致。本研究證實(shí)，AFP≥400 ng/mL與腫瘤個(gè)數(shù)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故我們認(rèn)為該指標(biāo)可以用來評(píng)價(jià)療效及進(jìn)行預(yù)后預(yù)測。中晚期肝癌難以根治，短時(shí)間內(nèi)快速減少腫瘤負(fù)荷能給患者帶來生存獲益。本研究中，首次治療是否有效對患者的中位生存期影響顯而易見（40個(gè)月vs12個(gè)月），所以首次治療方案對療效影響極大。本次研究中，BCLC分期在單因素分析中提示對預(yù)后有影響，而在多因素分析中未被認(rèn)為是獨(dú)立的影響因素，這可能和本次研究樣本數(shù)較少，不能排除選擇偏倚有關(guān)。

在不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE 5.0）體系中，主要不良反應(yīng)是指危及生命、延長住院時(shí)間，其余為次要不良反應(yīng)[18]。TACE因化療藥物注射、碘油栓塞而容易導(dǎo)致次要不良反應(yīng)。本研究中，未發(fā)生主要不良反應(yīng)，發(fā)生的次要不良反應(yīng)為惡心嘔吐、腹脹、腹痛及發(fā)熱，均可自行好轉(zhuǎn)，故可認(rèn)為聯(lián)合治療是一種安全的治療手段。

綜上所述，腹腔鏡微波消融術(shù)聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療中晚期肝癌近期療效好，生存期長，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，是一種安全、有效的治療方案。