陳麗華 熊夢婷 鄭 濤 李 奇

(1.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 眼視光學(xué)科，湖北 宜昌 443003；2.三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 心血管內(nèi)科 &三峽大學(xué) 心血管病研究所，湖北 宜昌 443003)

隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，糖尿病在人群中的發(fā)病率不斷上升，已逐漸成為全球性公共健康問題[1]。其中糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)作為糖尿病最常見且嚴(yán)重的微血管慢性并發(fā)癥，是導(dǎo)致老年患者雙目失明的主要致盲因素，極具危害性，嚴(yán)重影響了糖尿病患者的身心健康及生活質(zhì)量[1,2]。目前，DR的主要治療手段包括血糖控制、抗氧化藥物治療、激光光凝以及玻璃體切割等方法[3,4]，雖可有效緩解DR，但仍存在療效欠佳、危害性較大等局限性。

近年來多項(xiàng)研究顯示，DR的發(fā)生發(fā)展與血脂異常密切相關(guān)，長期高血脂是獨(dú)立于血糖控制促使DR進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素[5,6]。非諾貝特作為苯氧乙酸類降脂藥，不僅能顯著降低血脂水平，同時(shí)也具有明顯的抗炎、抗氧化以及保護(hù)血管內(nèi)皮等作用，可對DR產(chǎn)生有益影響[7]。本文利用Meta分析，系統(tǒng)評價(jià)非諾貝特對DR患者治療的有效性及安全性，以期為臨床治療提供有效依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“fibrate or fenofibrate or fabric acids”，“diabetic retinopathy or DR”為英文關(guān)鍵詞，以及“貝特類”、“非若貝特”、“糖尿病視網(wǎng)膜病變”為中文關(guān)鍵詞分別通過PubMed、Clinical Trials.gov、EMbase、Cochrane library和萬方、維普、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫檢索從建庫至2020年5月20日有關(guān)非諾貝特治療DR的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外RCTs或隊(duì)列研究；②研究對象：所有患有1型或2型糖尿病的患者(年齡、性別不限)，且入組前尚未接受降脂治療，糖尿病判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③干預(yù)措施：試驗(yàn)組在控制血糖以及血壓基礎(chǔ)上服用非諾貝特，對照組使用空白對照或安慰劑，其余治療措施與試驗(yàn)組一致；④試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)：DR進(jìn)展程度(以ETDRS標(biāo)準(zhǔn)，ETDRS評分達(dá)到兩級或更大)[9]、需要首次激光治療的例數(shù)、視力改善[10]以及相關(guān)不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲取全文或未提供可用數(shù)據(jù)的研究；②無對照組的試驗(yàn)；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；④細(xì)胞或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行檢索，通過閱讀標(biāo)題與摘要完成文獻(xiàn)初篩，然后閱讀全文根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)判斷文獻(xiàn)是否納入并進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，如遇不一致則與第三位研究者協(xié)商解決。提取的數(shù)據(jù)包括：作者姓名及發(fā)表年份、樣本量及納入研究的基本特征、測量指標(biāo)及結(jié)果數(shù)據(jù)等相關(guān)信息。

1.4 質(zhì)量評估

由兩位評價(jià)員采用 Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚。并按照“高風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”、“低風(fēng)險(xiǎn)”逐條回答。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)通過Revman 5.3軟件進(jìn)行分析，連續(xù)性計(jì)量資料的效應(yīng)量采用均數(shù)差(mean difference，MD)表示，二分類計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)量采用相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)表示，計(jì)算其95%可信區(qū)間(credibility interval，CI)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，并作森林圖。首先以P和I2對納入的RCTs進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)P>0.05且I2<50%時(shí)提示各項(xiàng)RCTs同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P<0.05且I2>50%時(shí)提示各RCTs存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，同時(shí)分析其異質(zhì)性來源。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照既定檢索策略初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)3 845篇，通過閱讀摘要和全文以及依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選，最終納入7篇文獻(xiàn)[11-17]。篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價(jià)

納入的7項(xiàng) RCTs包括16 712例患者。其中試驗(yàn)組8 387例，對照組8 325例，納入RCTs的基本特征見表1。根據(jù)Risk of bias對納入的7項(xiàng)RCTs進(jìn)行質(zhì)量評估，所有研究均為隨機(jī)分組，其中4項(xiàng)研究提及具體的隨機(jī)方法，4項(xiàng)研究提及分配隱藏，7項(xiàng)研究對失訪或退出進(jìn)行了描述，所有研究均未發(fā)現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)果，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見圖2。

表1 納入研究的基本特征

2.3 結(jié)局指標(biāo)比較

2.3.1 首次需要激光治療率

納入4項(xiàng)RCTs共11 620例患者比較了首次需要激光治療的情況，非諾貝特組共納入5 819例患者，其中首次出現(xiàn)需要激光治療的患者為208例；對照組共納入5 801例患者，其中首次出現(xiàn)需要激光治療的患者為296例。各項(xiàng)研究結(jié)果之間異質(zhì)性較低(P=0.32,I2=14%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，與對照組相比，非諾貝特可明顯降低首次需要激光治療率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.68,95%CI：0.56～0.81，P<0.000 1)，見圖3。

2.3.2 DR進(jìn)展率

納入5項(xiàng)RCTs共5 112例患者比較了DR進(jìn)展情況，非諾貝特組共納入2 601例患者，其中ETDRS評分超過兩級的患者為198例；對照組共納入2 511例患者，其中ETDRS評分超過兩級的患者259例。各項(xiàng)研究結(jié)果之間異質(zhì)性較低(P=0.14,I2=42%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，與對照組相比，非諾貝特可明顯延緩DR的進(jìn)展，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.71,95%CI：0.59～0.87，P=0.000 7)，見圖4。

2.3.3 視力受損發(fā)生率

納入4項(xiàng)RCTs共4 976例患者比較了視力受損情況，非諾貝特組共納入2 502例患者，其中出現(xiàn)視力受損的患者為609例；對照組共納入2 474例患者，其中出現(xiàn)視力受損的患者為614例。各項(xiàng)研究結(jié)果之間異質(zhì)性明顯偏低(P=0.58,I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，兩組患者在視力改善方面無明顯差異(OR=0.98,95%CI：0.86～1.11，P=0.72)，見圖5。

2.4 安全性分析

共2項(xiàng)RCTs說明了患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括腎功能改變、呼吸道感染、高血壓、肝功能受損或死亡等不良反應(yīng)。與對照組相比，各項(xiàng)研究不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.58)，見圖6。以上證據(jù)提示非諾貝特具有良好的安全性。

2.5 發(fā)表偏倚分析

對納入研究的首次需要激光需求、DR進(jìn)展率和視力受損進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示納入研究平均分布于中線兩側(cè)，且基本位于倒置的漏斗下方，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，見圖7。但由于納入的研究較少，因此不能完全排除潛在的發(fā)表偏倚。

3 討論

DR是一種慢性炎癥反應(yīng)，病理生理過程復(fù)雜，其損傷機(jī)制主要包括多元醇代謝異常、終末糖基化產(chǎn)物堆積、氧化應(yīng)激以及凋亡反應(yīng)等[18,19]。另有研究顯示，對于糖尿病胰島素依賴型患者，視網(wǎng)膜硬性滲出與其血脂升高密切相關(guān)，通過降低血脂可有效減少DR的硬性滲出以及黃斑水腫[20]。近年來，非諾貝特作為降血脂藥物廣泛應(yīng)用于臨床，其可在體內(nèi)經(jīng)酯酶作用代謝為非諾貝特酸，降低血清三酰甘油、膽固醇以及低密度脂蛋白水平。除此之外，該藥作為過氧化物酶體激活型增殖體受體α激動(dòng)劑，還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激作用，并可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子相關(guān)通路來抑制新生血管生成，改善血管內(nèi)皮功能[21]。有趣的是，F(xiàn)IELD臨床研究在觀察貝特類藥物是否能降低糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)過程中，偶然發(fā)現(xiàn)使用非諾貝特可降低DR患者對激光治療的需求[10]。因此，非諾貝特在DR早期治療中的應(yīng)用引起了研究者的廣泛關(guān)注。

本項(xiàng)Meta分析通過納入7項(xiàng)RCTs共16 712例患者分析了非諾貝特預(yù)防及治療DR發(fā)生發(fā)展的有效性及安全性。結(jié)果顯示，非諾貝特可有效減少首次激光治療的需求，并有效延緩DR的進(jìn)展。關(guān)于非諾貝特對DR患者視力的影響，由于納入研究較少，尚未發(fā)現(xiàn)明顯差異。上述部分結(jié)果與李燕云等[22]于2013年發(fā)表的相關(guān)研究結(jié)論基本一致，同時(shí)本研究納入近五年最新發(fā)表的高質(zhì)量RCTs，提高了納入RCTs的同質(zhì)性以及結(jié)果的可靠性。但不容忽視的是，Chew與Keech等相關(guān)研究在本項(xiàng)Meta分析所占權(quán)重較大，高達(dá)50%以上，進(jìn)而導(dǎo)致本研究結(jié)果可能受單項(xiàng)研究影響較大。因此，盡管研究結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍需要謹(jǐn)慎對待。此外，Ju等[23]在190例DR患者的臨床研究中，發(fā)現(xiàn)口服非諾貝特可明顯降低DR患者血清中腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)與白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)的表達(dá)水平，提示非諾貝特延緩DR的發(fā)生發(fā)展可能與降低細(xì)胞炎性因子、減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

值得注意的是，關(guān)于非諾貝特在DR防治過程中的優(yōu)化使用劑量，目前仍沒有確切的參考標(biāo)準(zhǔn)，但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，非諾貝特對視網(wǎng)膜的影響與其使用劑量有關(guān)，使用小劑量的非諾貝特對視網(wǎng)膜有顯著的改善作用，大劑量則正好相反[24]。因此，為了讓DR患者在非諾貝特治療過程中產(chǎn)生最大效益，針對非諾貝特在預(yù)防與治療DR發(fā)生發(fā)展過程中的劑量問題值得進(jìn)一步深入探討。

本研究的局限性：①本研究僅納入7篇RCTs，研究數(shù)量有限且比重不均，可能存在潛在的發(fā)表偏倚；②本研究未對非諾貝特與DR患者血清中相關(guān)炎癥因子相關(guān)性進(jìn)行分析；③由于各項(xiàng)RCTs的藥物劑量和觀察時(shí)間具有個(gè)體差異，在一定程度上可能對本研究的結(jié)論產(chǎn)生影響。以上問題，有待今后通過嚴(yán)格控制納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，增加納入研究數(shù)量來進(jìn)一步完善，以便更全面、更科學(xué)地評價(jià)非諾貝特對DR患者的影響。

綜上所述，非若貝特可有效減少首次激光治療的需求，并有效延緩DR的進(jìn)展，為有效防治DR的發(fā)生發(fā)展提供了理論依據(jù)?；诂F(xiàn)有研究的局限性，上述結(jié)論仍需更多嚴(yán)格的多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床研究加以證實(shí)。