葉 勇 邵雯雯 熊 雄 陳 冬 龔 捷

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 放射科，湖北 宜昌 443003)

糖尿病胃輕癱(diabetic gastroparesis，DGP)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常見的消化道慢性并發(fā)癥之一，主要為胃排空延遲、胃竇動力下降及胃電活動異常導(dǎo)致的臨床癥候群[1]。DGP主要表現(xiàn)為早飽、腹脹、惡心嘔吐、噯氣、厭食等，其發(fā)病率高達(dá)50%～76%[2，3]，患者生活質(zhì)量明顯下降。目前臨床對DGP的治療以控制血糖為主，輔以促胃腸動力藥。莫沙比利通過抑制乙酰膽堿脂酶與拮抗多巴胺受體來促進乙酰膽堿的釋放，從而增加胃腸蠕動，提高消化系統(tǒng)整體協(xié)調(diào)性，促進胃排空，保持消化道通暢[4]。中藥方劑四磨湯可以改善DGP患者消化道癥狀、增強胃動力[5]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)單純的西醫(yī)療法多是對癥治療，具有一定的副作用，很難滿意地控制癥狀，聯(lián)合使用四磨湯和莫沙必利，可很好地控制患者血糖及消化道癥狀，且不良反應(yīng)少[6]。但單個研究不能很好判斷其療效，需系統(tǒng)全面的分析才能得出準(zhǔn)確的結(jié)論。本研究擬通過系統(tǒng)評價四磨湯聯(lián)合莫沙必利對治療DGP患者的療效，以期為臨床治療提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“simo decoction or simotang”、“mosapride or mosapride citrate or AS 4370 or AS-4370 or 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-((4-(4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl)methyl)benzamide”、“diabetic gastroparesis or DGP”為英文關(guān)鍵詞,以“四磨湯”、“莫沙必利或莫沙比利或貝絡(luò)納或美唯寧或加斯清或快力或瑞琪或新絡(luò)納”、“糖尿病胃輕癱或糖尿病性胃輕癱”為中文關(guān)鍵詞，分別通過CNKI、萬方、維普、Pubmed、Web of Science數(shù)據(jù)庫檢索，末次檢索時間為2020年2月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入的研究需滿足下列條件：①四磨湯聯(lián)合莫沙必利與莫沙必利治療進行比較；②DGP患者；③隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)或半RCTs或自稱為RCTs；④觀測指標(biāo)：有效率、復(fù)發(fā)率、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 hPG)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(serum glutamic-pyruvic transaminase，SGPT)、胃排空時間、胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，IRI)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①個案報道；②重復(fù)報道的文章只取1篇；③治療方案非四磨湯聯(lián)合莫沙必利與單用莫沙必利相比較；④非RCTs；⑤動物試驗、機制研究、綜述等非臨床研究。

1.4 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價

由兩位研究者同時獨立進行檢索，首先獨立檢索標(biāo)題和摘要，初步篩選出相關(guān)研究；后通讀全文了解試驗設(shè)計細(xì)節(jié)，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)評價是否納入；遇分歧時請第三位作者決議。對納入的RCTs采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具進行質(zhì)量評價，采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

利用Review Manager 5.3進行Meta分析，計數(shù)資料以比值比(odds ratio，OR)、計量資料以均數(shù)差(mean difference，MD)和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)及95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)作為資料的效應(yīng)量。計算I2統(tǒng)計量進行異質(zhì)性檢驗，P>0.1且I2<50%時，認(rèn)為異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；否則認(rèn)為異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 研究入選與基本特征

通過獨立檢索標(biāo)題和摘要，再通過仔細(xì)閱讀全文，了解試驗設(shè)計細(xì)節(jié)，最終共納入9篇RCTs[7-15]?；咎卣饕姳?、篩選流程見圖1、其質(zhì)量評價見圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 治療有效率

本研究共納入7個RCTs[8-12,14,15]分析治療有效率，包括632例患者，各項研究無明顯異質(zhì)性(P=0.46，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗組治療DGP的有效率顯著高于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異(OR=4.86，95%CI：2.71～8.74，P<0.00001)，見圖3A。

2.2.2 治療后復(fù)發(fā)率

本研究共納入3個RCTs[9,10,14]分析治療后復(fù)發(fā)率，包括264例患者，各項研究無明顯異質(zhì)性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗組治療DGP的復(fù)發(fā)率顯著低于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)差異(OR=0.15，95%CI：0.06～0.36，P<0.000 1)，見圖3B。

2.2.3 調(diào)節(jié)FBG的能力

本研究共納入6個RCTs[7-10,12-13]分析調(diào)節(jié)FBG的能力，包括651例患者，各項研究異質(zhì)性較高(P=0.05，I2=56%)，遂根據(jù)莫沙必利的劑量(高劑量10mg，3次/d；低劑量5mg，3次/d)不同進行亞組分析。結(jié)果顯示：高劑量組各項研究輕度異質(zhì)性(P=0.20，I2=35%)，試驗組調(diào)節(jié)FBG能力顯著優(yōu)于對照組，有統(tǒng)計學(xué)差異(SMD=-0.37，95%CI：-0.59～-0.15，P=0.001)；低劑量組各項研究無明顯異質(zhì)性(P=0.99，I2=0)，試驗組調(diào)節(jié)FBG的能力同樣顯著優(yōu)于對照組(SMD=-0.88，95%CI：-1.22～-0.55，P<0.000 01)，見圖4A。

2.2.4 2 hPG的比較

本研究共納入2個RCTs[9-10]分析2 hPG，包括194例患者，各項研究無明顯異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗組與對照組在調(diào)節(jié)2 hPG上無統(tǒng)計學(xué)差異(SMD=-0.03，95%CI：-0.31～0.25，P=0.83)，見圖4B。

2.2.5 治療后對Cr的影響

本研究共納入2個RCTs[7，8]分析治療后Cr水平，包括307例患者，各項研究無明顯異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗組在治療DGP時對Cr的影響要大于對照組(MD=5.87，95%CI：3.59～8.16，P<0.000 01)，但兩組Cr均在正常范圍內(nèi)，見圖5A。

2.2.6 治療后對BUN的影響

本研究共納入2個RCTs[7，8]分析治療后BUN水平，包括307例患者，各項研究無明顯異質(zhì)性(P=0.99，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗組在治療DGP時對BUN的影響小于對照組(SMD=-0.46，95%CI：-0.69～-0.24，P<0.000 1)，見圖5B。

2.2.7 治療后對SGPT的影響

本研究共納入2個RCTs[7，8]分析治療后SGPT水平，包括307例患者，各項研究無明顯異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗組在治療DGP時對SGPT水平的影響小于對照組(MD=-2.90，95%CI：-4.64～-1.17，P=0.001)，見圖5C。

2.2.8 胃排空時間的比較

本研究共納入4個RCTs[9,10,12,13]分析胃排空時間，包括344例患者，各項研究無明顯異質(zhì)性(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗組的胃排空時間明顯短于對照組(MD=-13.13，95%CI：-15.49～-10.78，P<0.000 01)，見圖5D。

2.2.9 IRI的比較

本研究共納入2個RCTs[9，10]分析IRI，包括194例患者，各項研究無明顯異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模式分析。Meta分析顯示，試驗組與對照組在IRI上無統(tǒng)計學(xué)差異(SMD=-0.11，95%CI：-0.39～0.17，P=0.45)，見圖5E。

2.3 發(fā)表性偏倚

對納入研究的有效率繪制漏斗圖分析(圖6)，結(jié)果顯示納入研究對應(yīng)的點均在漏斗以下但漏斗圖不對稱，說明可能存在發(fā)表性偏倚，或存在研究納入文獻(xiàn)較少的問題。

3 討論

目前DGP的發(fā)病機制尚不明確，可能與植物神經(jīng)損害有關(guān)[16，17]。廣泛的內(nèi)臟神經(jīng)節(jié)段性脫髓鞘改變累及迷走神經(jīng)和腸肌間神經(jīng)叢，導(dǎo)致兩者神經(jīng)反射減弱，引起胃、十二指腸收縮失調(diào)，胃竇收縮幅度及頻率降低，導(dǎo)致胃排空延遲。Ziessman等[18]用111In-DPTA標(biāo)記的“水”發(fā)現(xiàn)90%DGP患者存在固體及液體的胃排空延遲。臨床上針對DGP主要有飲食、藥物、外科手術(shù)治療。飲食治療適用于早期DGP患者，且長期療效不顯著；外科手術(shù)為有創(chuàng)治療，適用于頑固性DGP患者；藥物治療是目前最實用、方便的治療方法。

莫沙必利是一種新型促胃腸動力藥，為高選擇性5-羥色胺受體激動劑，服用后3 min迅速崩解，通過興奮胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元和肌間神經(jīng)叢的5-HT4受體，刺激副交感神經(jīng)釋放乙酰膽堿，從而促進胃腸運動，促進膽囊排空，同時不影響胃酸的分泌，具有服用方便、吸收快的特點[19]。另外，莫沙必利與心腦組織中的多巴胺D2、腎上腺素α1、5-HT1、FHT2受體無親和力，因而無相應(yīng)受體受抑導(dǎo)致的心血管不良反應(yīng)和錐體外系反應(yīng)[4,20]。傳統(tǒng)方劑四磨湯源自宋代《濟生方》，主要由木香、烏藥、枳殼、檳榔四味成分組成，為應(yīng)用于胃腸動力障礙性疾病的經(jīng)典中藥代表。木香能有效解除小腸平滑肌痙攣、增加消化腺的分泌；烏藥散寒止痛，能有效降低小腸緊張性；枳殼和檳榔均具有促進胃腸平滑肌收縮的效應(yīng)[21，22]，另外檳榔提取物能顯著抑制誘生型一氧化氮合酶[23],同時抑制NO釋放[24]，對胃竇平滑肌進行調(diào)節(jié)。四磨湯也可通過激活毒蕈堿M3受體[25，26]，部分通過煙堿性受體(N受體)促進胃竇平滑肌收縮活動增加[27]。同時，四磨湯還可通過促進P物質(zhì)、胃動素等興奮性胃腸激素釋放而促進胃排空[28]。

對于基礎(chǔ)疾病較少的DGP患者，莫沙必利能在較短的時間內(nèi)幫助患者改善臨床癥狀，但臨床上大多數(shù)DGP患者病程長，基礎(chǔ)疾病多，病情也比較復(fù)雜，單純給予促胃腸動力藥達(dá)不到理想治療效果。且莫沙必利主要由肝臟細(xì)胞色素P450代謝，長期服用可能會影響肝腎功能[9]。四磨湯具有多靶點、多機理的特點，將四磨湯和莫沙必利聯(lián)用，在莫沙必利發(fā)揮促進胃腸動力作用的基礎(chǔ)上，四磨湯表現(xiàn)出增加腸蠕動的綜合調(diào)節(jié)功能。本項Meta分析研究比較了四磨湯聯(lián)合莫沙必利在DGP患者治療中的有效性，結(jié)果顯示試驗組治療DGP的有效率更高、胃排空時間顯著縮短，且治療后復(fù)發(fā)率顯著降低。有效控制患者的血糖水平可明顯改善癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)四磨湯聯(lián)合莫沙必利在調(diào)節(jié)FBG上顯著優(yōu)于單用莫沙必利，同時，對Cr、BUN、SGPT的影響也更小。但本研究也顯示四磨湯聯(lián)合莫沙必利治療DGP后其2 h PG、IRI與對照組并無統(tǒng)計學(xué)差異，這可能與DGP患者的胰島素抵抗或β細(xì)胞功能受損有關(guān)[29]。此外在蒲紅兵[9]的臨床研究中還發(fā)現(xiàn)，患者服用四磨湯和莫沙必利后，患者胃動力學(xué)指標(biāo)胃泌素、胃動素明顯改善。因此，四磨湯聯(lián)合莫沙必利治療DGP的療效性顯著優(yōu)于單用莫沙必利，同時對肝腎功能的影響更小。

本Meta分析的局限性：①納入的RCTs質(zhì)量不高，在統(tǒng)計數(shù)據(jù)時可能出現(xiàn)偏倚；②納入的研究未描述具體的隨機方法，存在實施偏倚、測量偏倚及發(fā)表偏倚的可能性；③納入的研究缺乏長期隨訪資料。所以需要嚴(yán)格控制納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，納入更多高質(zhì)量的RCTs，以得出更準(zhǔn)確的結(jié)論。

綜上所述，四磨湯聯(lián)合莫沙必利治療DGP的有效性明顯優(yōu)于單用莫沙必利，對肝腎功能的影響也較小，在治療中可優(yōu)先選擇聯(lián)合用藥?；诒狙芯康木窒扌?，本研究結(jié)論仍需大樣本、高質(zhì)量的RCTs進一步驗證。