謝瑩瑩 寇 宏 鄧 穎 熊安秀

(三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 兒童醫(yī)學(xué)中心，湖北 宜昌 443003)

急性白血病是兒童時(shí)期最常見的惡性腫瘤，以急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)為主，約占兒童白血病的3/4[1,2]。隨著分子生物學(xué)等研究的不斷深入，白血病危險(xiǎn)度分級(jí)日趨精準(zhǔn)，化療方案不斷完善，個(gè)體化用藥以及支持治療不斷加強(qiáng)，ALL的5年無病存活率高達(dá)90%[2-7]。目前ALL的治療方案包括多中心協(xié)作組制定的CCLG-ALL-2008方案、CCLG-ALL-2015方案及我國衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的ALL診療規(guī)范(2018年版)[8]。本研究回顧性分析我院2013年7月～2018年11月期間CCLG-ALL-2008方案治療ALL患兒的臨床療效，為進(jìn)一步完善治療方案提供理論依據(jù)，以期提高ALL患兒的長期無病存活率。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2013年7月～2018年11月我院共診斷ALL患兒49例，部分患兒放棄治療，部分前往上級(jí)醫(yī)院就診，在我院接受規(guī)范化療的ALL患兒29例，男12例，女17例，男女比例1：1.4。平均發(fā)病年齡為4.88(0.92～11.75)歲，其中男、女分別為5.5(1.50～11.75)歲、4.43(0.92～8.75)歲。隨訪終點(diǎn)為2019年5月，隨訪時(shí)間為1～70月，中位隨訪時(shí)間32月。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 治療方案

本研究所有患兒完善血常規(guī)、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查、流式細(xì)胞術(shù)、細(xì)胞遺傳學(xué)染色體、融合基因及微小殘留病灶(minimal residual disease，MRD)檢查。根據(jù)CCLG-ALL-2008方案進(jìn)行診斷分組化療[8]，主要包括誘導(dǎo)緩解治療、早期強(qiáng)化、鞏固治療、延遲強(qiáng)化和維持治療。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解(complete remission，CR)標(biāo)準(zhǔn)：無白血病細(xì)胞侵襲的癥狀和體征，如貧血或出血等；M1骨髓中原始和幼稚淋巴細(xì)胞比例<5%；外周血中無原始幼稚細(xì)胞；外周血中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L，血紅蛋白≥90 g/L，血小板≥100×109/L。患兒達(dá)CR后，具備以下條件之一為復(fù)發(fā)：骨髓原始幼稚細(xì)胞比例≥10%；外周血(或其他髓外部位)可見白血病細(xì)胞?？偵媛?overall survival，OS)記錄從診斷日至任何原因引起死亡的時(shí)間，EFS記錄從診斷日至第一個(gè)事件發(fā)生(誘導(dǎo)失敗、復(fù)發(fā)、二次腫瘤或任何原因造成的死亡)或最后一次隨訪時(shí)間。失訪(進(jìn)入第2個(gè)療程后放棄治療者或完成化療后1年內(nèi)無任何形式隨訪記錄)患者OS期計(jì)算至末次隨訪日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示。Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，繪制生存曲線，Log-rank法檢驗(yàn)組間差異，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn)

29例患兒中發(fā)病初白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell count，WBC)≥50×109/L有4例(13.79%)，確診時(shí)均無中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，免疫分型顯示均為B系。融合基因檢測(cè)成功者29例，其中陽性8例(27.59%)，TEL-AML陽性3例(10.34%)，E2A-PBXI陽性1例(3.45%)，BCR-ABL陽性1例(3.45%)，MLL-AF4陽性1例(3.45%)，MLL重排1例(3.45%)，ETV6/RUNX1陽性1例(3.45%)。29例患兒均行染色體檢測(cè)，6例(20.69%)存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常，其中2例超二倍體(6.90%)，4例染色體結(jié)構(gòu)異常(13.79%)，1例為Ph染色體，無亞二倍體患兒。根據(jù)初診危險(xiǎn)度分組，標(biāo)危組21例、中危組5例、高危組3例；根據(jù)治療效果進(jìn)行調(diào)整，最終標(biāo)危組18例、中危組5例、高危組6例。

2.2 早期治療反應(yīng)

本研究中29例患兒于治療第8天接受潑尼松敏感試驗(yàn)，其中反應(yīng)敏感者27例(93.10%)，反應(yīng)不敏感者2例(6.90%)。29例患兒經(jīng)VDLD方案(長春地辛+柔紅霉素+左旋門冬酰胺酶/培門冬酶+地塞米松)誘導(dǎo)緩解化療，進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查，結(jié)果顯示治療第15天達(dá)M1為93.10%，其中標(biāo)危、中危、高危組分別為100%、80%、83.33%。29例患兒第33天誘導(dǎo)結(jié)束后均達(dá)CR。29例患兒于第33天和第12周接受MRD檢查，其中MRD<10-4者分別為27例和28例，10-4≤MRD≤10-2者2例和0例，MRD>10-2者0例和1例。29例患兒不同危險(xiǎn)度早期治療反應(yīng)具體情況詳見表1。

表1 29例患兒不同危險(xiǎn)度早期治療反應(yīng)情況[n(%)]

2.3 不良事件

至隨訪結(jié)束，全部患兒均未出現(xiàn)繼發(fā)腫瘤。復(fù)發(fā)：2例復(fù)發(fā)患兒均為高危組，均為骨髓內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為6.90%，其中1例患兒潑尼松反應(yīng)不良，另1例患兒發(fā)病年齡為11月，并伴有MLL基因重排，但此2例患兒誘導(dǎo)緩解治療均達(dá)CR，復(fù)發(fā)時(shí)間分別為診斷后5個(gè)月和8個(gè)月。失訪：4例患兒失訪，其中1例于維持治療結(jié)束后失訪，1例患兒復(fù)發(fā)后放棄治療，1例患兒復(fù)發(fā)后前往外院行CART治療，1例患兒前往上級(jí)醫(yī)院行造血干細(xì)胞移植。死亡：患兒隨訪期間死亡0例。

2.4 生存分析

至末次隨訪，25例為無病生存，4例放棄治療/失訪，其中1例復(fù)發(fā)后帶病存活。至隨訪結(jié)束，中位生存期為64.7±3.9月，3年EFS為(87.3±7.2)%，預(yù)測(cè)5年EFS為80%以上，見圖1。

至隨訪結(jié)束，18例標(biāo)危組及5例中危組患兒均無病存活，6例高?；純褐?例失訪。高危組3年EFS(44.4±2.2)%，不足50%，通過Log Rank檢驗(yàn)，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002)，其中標(biāo)危組和中危組患兒均無病存活。生存曲線見圖2。

3 討論

隨著聯(lián)合化療、髓外預(yù)防治療、支持治療以及造血干細(xì)胞移植技術(shù)的發(fā)展，ALL的長期生存率有了較大提高，多項(xiàng)研究對(duì)CCLG-ALL-2008方案的治療效果進(jìn)行了分析，5年OS率為80.7%～84.2%，5年EFS率為79.0%～81.5%[4-7]。本研究標(biāo)危組和中危組隨訪結(jié)束時(shí)均為無事件存活，預(yù)期5年EFS為80%以上，雖然與國內(nèi)相關(guān)研究結(jié)果[4-7]相似，然由于病例種類、數(shù)量及隨訪時(shí)間受限，不能更好地反映總體療效。而高危組至隨訪結(jié)束時(shí)，3年無事件存活率約(44.4±2.2)%，與郭霞等[4]研究的(43.5±5.1)%相似，而與張鈺等[5]研究(56.64±9.3)%稍有不同。本研究ALL患兒均為B細(xì)胞型，無T細(xì)胞型，而T-ALL療效總體較B-ALL差，高危組患兒復(fù)發(fā)2例，1例為嬰兒白血病、伴MLL基因重排，1例為潑尼松治療不敏感。因此，CCLG-ALL-2008方案治療后高危組患兒復(fù)發(fā)率較高，MLL、BCR/ABL等基因陽性是高危復(fù)發(fā)因素，并且復(fù)發(fā)后生存率極低[7,9]。

盡管ALL經(jīng)過CCLG-ALL-2008方案積極治療，生存率得到明顯提高，尤其是標(biāo)危組和中危組患兒，然而復(fù)發(fā)仍是影響其預(yù)后的關(guān)鍵因素，約15%～20%患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)，影響長期生存[9-12]。本研究中有2例ALL復(fù)發(fā)，均是高危組患兒。因病例有限，未進(jìn)行復(fù)發(fā)率及中位復(fù)發(fā)時(shí)間統(tǒng)計(jì)。因此，對(duì)于改善復(fù)發(fā)難治ALL患兒的預(yù)后，仍是目前難題。研究發(fā)現(xiàn)CART對(duì)難治復(fù)發(fā)的B細(xì)胞惡性腫瘤治療效果較好[10]。Ph(+)ALL有較高的復(fù)發(fā)率，TKI靶向治療可改善其預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)沙替尼在EFS、OS及復(fù)發(fā)方面優(yōu)于伊馬替尼[13]。對(duì)于復(fù)發(fā)難治的患兒，BCL-2抑制劑、CART治療以及CART治療后橋接造血干細(xì)胞移植等可能是潛在的有效治療策略。

總之，CCLG-ALL-2008方案治療兒童ALL預(yù)后較好，CR率高，尤其是標(biāo)危組及中危組，可使患兒生存得到較大改善。而對(duì)復(fù)發(fā)機(jī)制的研究及治療仍是提高療效的有效途徑。本研究中部分病例流失、樣本量較小，研究結(jié)果可能不能很好反應(yīng)總體預(yù)后情況，其結(jié)論仍有待進(jìn)一步研究。