鄧志芳 高雯琪 肖 晗 劉 玨 鄧艾平

(1.華中科技大學 同濟醫(yī)學院附屬武漢市中心醫(yī)院 藥學部，湖北 武漢 430022；2.華中科技大學 同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院 婦女兒童健康研究所，湖北 武漢 430015)

自2019年12月新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)爆發(fā)以來，疫情在國內(nèi)外迅速蔓延，受到全世界的廣泛關注。截至5月6日24時，全國31個省(自治區(qū)、直轄市)和新疆生產(chǎn)建設兵團報告累計確診病例84 409例[1]。根據(jù)武漢市各醫(yī)院的臨床資料證據(jù)及《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[2-3]，COVID-19的一般癥狀為發(fā)熱、干咳，呼吸窘迫也是患者的主要癥狀之一，半數(shù)以上患者需要重癥監(jiān)護。截至2020年4月，北京地區(qū)重癥監(jiān)護患者中46%～65%在短時間內(nèi)病情惡化導致呼吸衰竭甚至死亡，其中11.1%高流量氧療，41.7%無創(chuàng)通氣，42.7%有創(chuàng)通氣[4]。這些數(shù)據(jù)表明大部分重癥監(jiān)護的患者不能進行自主呼吸，推測COVID-19的病理特征不僅僅局限于呼吸道的變化，可能對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響[5]。北京地壇醫(yī)院在3月4日發(fā)現(xiàn)1例56歲患者腦脊液中含有COVID-19的基因序列，證實了COVID-19對神經(jīng)系統(tǒng)的侵入[6]。我院作為最早收治COVID-19患者的定點診治醫(yī)院之一，除呼吸衰竭外，在診療的過程中發(fā)現(xiàn)部分患者具有焦慮、抑郁傾向，甚至合并精神類疾病。因此，積極防治COVID-19相關的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對患者的生存率至關重要?，F(xiàn)從COVID-19患者推薦的藥物和神經(jīng)精神類藥物的治療和相互作用方面進行闡述。

1 COVID-19侵入神經(jīng)系統(tǒng)的可能潛在機制和途徑

盡管COVID-19的基因特征與SARS-CoV和MERS-CoV有明顯的區(qū)別，但是仍有高度同源的基因序列[7]，其發(fā)病機制與SARS-CoV和MERS-CoV所致肺炎的發(fā)病機制相似，且COVID-19進入人體宿主細胞后的受體與SARS-CoV相同[8-10]。SARS-CoV進入宿主細胞主要是通過血管緊張素轉化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)調(diào)節(jié)的，該受體廣泛分布于人的氣道上皮細胞、肺實質、血管內(nèi)皮細胞、腎臟細胞和小腸細胞[11-13]。MERS-CoV進入宿主細胞主要通過二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase，DPP4)實現(xiàn)，該酶主要存在于下呼吸道、腎臟、小腸、肝臟和免疫系統(tǒng)細胞中[14-15]。但是，僅僅有ACE2和DPP4的參與并不足以使宿主細胞感染，還需要有病毒進入神經(jīng)系統(tǒng)的途徑。有研究發(fā)現(xiàn)，血源性途徑和淋巴途徑并不是冠狀病毒侵入神經(jīng)系統(tǒng)的主要途徑[16]。冠狀病毒可能首先入侵周圍神經(jīng)系統(tǒng)末端，然后通過突觸連接進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，跨突觸遷移是其中一種方式[17-19]。

2 COVID-19患者的用藥監(jiān)護

2.1 抗病毒藥物的神經(jīng)系統(tǒng)相關風險

根據(jù)我國一份關于COVID-19住院患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)報告，在214名患者中36.4%有多種神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，且年齡較大的重癥患者發(fā)病較多，主要表現(xiàn)為急性腦血管病、意識障礙和肌肉損傷[20]。由此可見，在COVID-19患者治療過程中，應密切關注患者的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹和阿比多爾均有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(表 1)。其中阿比多爾的不良反應最少、最輕。磷酸氯喹的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應最多且較重，在對重癥的COVID-19患者應用時應密切監(jiān)測相關指征，減少患者的死亡風險。

表1 治療COVID-19抗病毒藥物的用藥風險及監(jiān)護意見

2.2 其他相關藥物的神經(jīng)系統(tǒng)相關風險

隨著疾病的發(fā)生發(fā)展，COVID-19患者會出現(xiàn)細菌感染和多種細胞因子介導的“炎癥瀑布”，危重患者因機體代償性抗炎反應能力降低以及代謝功能紊亂而引發(fā)炎癥反應綜合征，因此抗生素、激素及相關的中成藥注射劑也會應用到臨床進行對癥治療。這些藥物中不乏對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生副作用的情況，表2中列出了這些藥物的用藥風險及監(jiān)護意見。

表2 其他藥物的用藥風險及監(jiān)護意見

3 COVID-19使用藥物與神經(jīng)精神類藥品合用風險

由于COVID-19患者在治療過程中出現(xiàn)的各種神經(jīng)系統(tǒng)副作用，在不耐受的情況下可考慮給予對癥治療藥物，如鎮(zhèn)靜催眠藥和抗抑郁藥。在用藥過程中可能出現(xiàn)的相互作用如表3所示。根據(jù)相關文獻報道，氟西汀和文拉法辛對α-干擾素誘導的抑郁癥有較好的治療作用[29-30]。洛匹那韋/利托那韋與很多藥物都有相互作用。在神經(jīng)系統(tǒng)藥物方面，苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉均出現(xiàn)血藥濃度降低，文拉法辛的血藥濃度增加[31]，應在用藥過程中進行血藥濃度監(jiān)測，避免血藥濃度過低或過高而引起治療效果不佳和不良反應。阿比多爾與神經(jīng)系統(tǒng)相關藥物的相互作用較少，在臨床使用過程中需要注意監(jiān)測相關不良反應。對于治療COVID-19的藥物所引起的神經(jīng)精神類不良反應，必要時可以給予適量的神經(jīng)系統(tǒng)藥物對癥治療以減輕患者癥狀。

表3 COVID-19治療藥物與神經(jīng)系統(tǒng)藥物合用風險

4 總結與展望

綜上所述，COVID-19對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的侵入可能是導致患者自主呼吸停止和呼吸衰竭的原因之一。對COVID-19重癥患者進行藥物治療時，除了常規(guī)的不良反應，如惡心、嘔吐、皮疹等，還應關注患者的精神狀態(tài)和心理狀態(tài)，尤其是洛匹那韋/利托那韋和磷酸氯喹，對神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用較大，應密切觀察。COVID-19患者在治療過程中出現(xiàn)失眠、焦慮、抑郁和癲癇，可以選用適當藥品對癥治療，在治療過程中應注意藥物之間的相互作用，有些藥物如苯妥英鈉、卡馬西平，必要時進行血藥濃度監(jiān)測。由于糖皮質激素的大量使用，可能會加速COVID-19在神經(jīng)元中的復制而使病情加重，因此在使用糖皮質激素時優(yōu)先考慮吸入劑。相信隨著相關研究的深入和臨床數(shù)據(jù)的積累，將會有更多關于COVID-19治療藥物與神經(jīng)系統(tǒng)藥物的應用數(shù)據(jù)，我們將持續(xù)關注，提高藥物使用的安全性和合理性。