董自蓬，馬玲，陳鈺瓊，丁麗娜，王奕，尚文斌

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210029，2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 代謝病中醫(yī)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210023）

Graves病是常見(jiàn)的甲狀腺自身免疫性疾病，多伴有促甲狀腺激素受體抗體 （thyrotropin receptor antibody，TRAb） 水平升高，影響多器官功能。研究發(fā)現(xiàn)，15%～79% Graves病患者合并不同程度肝功能異常[1]，對(duì)其危險(xiǎn)因素有不同的認(rèn)識(shí)，一般認(rèn)為過(guò)量甲狀腺激素是引起肝功能異常的主要因素[2-3]，有研究發(fā)現(xiàn)TRAb 直接參與肝功能損傷的形成，可能是Graves病肝損傷的危險(xiǎn)因素[4-5]，但也有研究發(fā)現(xiàn)兩者間并無(wú)直接關(guān)聯(lián)性[6]，同時(shí)也缺乏TRAb與肝功能各指標(biāo)之間關(guān)系的分析。本研究探討Graves病患者TRAb與肝功能損傷，尤其與不同肝功能指標(biāo)間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月—2018年6月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的Graves病患者231例。所有患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中國(guó)甲狀腺疾病診療指南[7]及《內(nèi)科學(xué)》第8版[8]，確定如下：①高代謝的癥狀及體征；②升高的甲狀腺素 （TT4） 、游離甲狀腺素 （FT4）和降低的促甲狀腺激素 （TSH） ；淡漠型甲亢高代謝癥狀不明顯。③彌漫性甲狀腺腫，少數(shù)可無(wú)甲狀腺腫大。④伴有TRAb 升高；或伴有甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體 （thyroid peroxidase antibody，TPOAb） 陽(yáng)性。⑤眼球突出或其他浸潤(rùn)性眼征；⑥脛前黏液性水腫等。前4條為診斷必須條件，⑤⑥為診斷輔助條件。Graves病合并肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合Graves??；②肝功能指標(biāo)：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （ALT） 、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （AST） 、堿性磷酸酶 （ALP） 、r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 （GGT） 、總膽紅素 （TBIL）和直接膽紅素 （DBIL）。出現(xiàn)1項(xiàng)或者l項(xiàng)以上異常，即診斷為Graves病合并肝功能異常。

所有入組的患者為初發(fā)的Graves病患者或?yàn)镚raves病治愈后復(fù)發(fā)且近3個(gè)月未予抗甲狀腺藥物治療的患者，排除患有Graves病甲亢以外的其他自身免疫性疾病、其他內(nèi)分泌代謝性疾病、藥物及飲酒引起肝功能異常者，各種感染患者等。

1.2 研究方法

記錄所有患者的性別構(gòu)成比、年齡、既往史、飲酒史等基本信息，入院第2天清晨空腹取靜脈血檢測(cè)肝功能 （包括AST、ALT、ALP、GGT、TBIL、DBIL） 、甲狀腺功能 （包括FT3、FT4） 、TRAb、血常規(guī)等。其中肝功能檢查采用化學(xué)法，甲狀腺功能及抗體檢查采用免疫熒光法，TRAb 采用放射受體分析法。并根據(jù)肝功能是否受損，分析兩者間的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用K-S檢驗(yàn)正態(tài)性，符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M （P25，P75） ]表示，兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。影響因素分析采用多因素Logistic回歸模型，受試者工作特征 （ROC） 曲線分析TRAb 預(yù)測(cè)ALP升高的準(zhǔn)確性，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Graves病患者肝功能損傷組與肝功能正常組的臨床指標(biāo)比較

231例Graves病患者中，58.4%患者存在不同程度的肝損傷，且肝功能損傷組的TRAb 水平和FT3和FT4水平均高于肝功能正常組 （P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 根據(jù)TRAb 水平四分位分組的Graves病患者臨床指標(biāo)比較

根據(jù)TRAb 水平四分位分組后發(fā)現(xiàn)，隨著TRAb水平的升高，F(xiàn)T3及FT4組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），3、4分位的FT3及FT4水平均高于1分位，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），而肝功能指標(biāo)中只有ALP 在四分位分組后的組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），4分位的ALP值分別高于1、2分位 （P＜0.05）。AST、ALT、GGT 以及DBIL 也有升高趨勢(shì)，但組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 Graves病患者TRAb與肝功能指標(biāo)的Logistic回歸分析

將血清ALP ≤112 u/L和ALP＞112 u/L分為兩組，分別包含143和88例，當(dāng)分別納入性別、年齡、FT3、FT4、AST、ALT、GGT、TBIL和DBIL作為控制變量后，TRAb 4分位與1分位比較，血清ALP升高的相對(duì)危險(xiǎn)度增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05），見(jiàn)表3。而其他肝功能指標(biāo)AST、ALT、GGT、TBIL和DBIL 并未隨著TRAb 水平的升高出現(xiàn)上升的風(fēng)險(xiǎn) （P＞0.05） （因無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義數(shù)據(jù)未列表）。

2.4 TRAb 預(yù)測(cè)ALP升高的ROC曲線分析

通過(guò)ROC曲線分析，當(dāng)TRAb ≥11.96 IU/L時(shí)，ALP升高的危險(xiǎn)增加。見(jiàn)圖1。

表1 Graves病患者肝功能正常組與肝功能損傷組的臨床指標(biāo)比較

表2 根據(jù)TRAb 四分位分組的Graves病患者臨床指標(biāo)比較

表3 Graves病患者TRAb與ALP水平的Logistic回歸分析結(jié)果參數(shù)

圖1 TRAb 預(yù)測(cè)ALP升高的ROC曲線

3 討論

本研究中發(fā)現(xiàn)，Graves病合并肝功能損傷患者的TRAb、FT3和FT4水平偏高，與大多數(shù)研究結(jié)果一致[9-10]。當(dāng)TRAb 升高時(shí)，Graves病患者出現(xiàn)ALP升高的危險(xiǎn)性增加，而與ALT、AST、GGT及DBIL 無(wú)直接關(guān)系，提示TRAb 水平可能是Graves病患者肝功能指標(biāo)中ALP升高的影響因素。

Graves病是一種以TRAb為特異性抗體的自身免疫性疾病，研究表明高滴度TRAb 是誘發(fā)Graves病肝功能損傷的主要危險(xiǎn)因素[4，6]，TRAb與甲狀腺的促甲狀腺激素受體特異性結(jié)合促進(jìn)甲狀腺激素的合成，過(guò)量的甲狀腺激素直接導(dǎo)致肝損傷[11]。TSH 受體 （TSH-R） 除了在甲狀腺腺有表達(dá)外，在肝臟、骨、腎臟、眼、骨髓、外周血白細(xì)胞、卵巢或睪丸等亦存在相關(guān)表達(dá)[5，12]，所以不能排除TRAb 是直接引起肝功能指標(biāo)異常的直接因素。本研究結(jié)果及其他研究已表明TRAb 是肝功能指標(biāo)異常的直接影響因素[9，14]，但是目前的研究多將肝功能某個(gè)單一指標(biāo)異常作為肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)開(kāi)展研究，得出TRAb與肝功能存在相關(guān)性的結(jié)論。而不同的肝功能指標(biāo)反映不同類型的肝損傷，其中ALT和AST 反映肝損傷最具有特異性的指標(biāo)[13]。有研究表明，Graves病患者中TRAb與AST 呈線性正相關(guān)，認(rèn)為是TRAb 直接作用導(dǎo)致肝功能轉(zhuǎn)氨酶的升高[5]。而本研究結(jié)果提示TRAb與AST及ALT 無(wú)直接關(guān)系，與朱萍等[6]的研究結(jié)果一致，TRAb 并非為轉(zhuǎn)氨酶升高的影響因素。此外。血液中ALP的升高是Graves病的另一特征[4，14]，對(duì)ALP升高的影響因素的研究分析較少，只有HE 等[5]發(fā)現(xiàn)ALP升高與TRAb 有關(guān)，與本研究結(jié)果相似，但作者并未分析ALP與甲狀腺功能之間的關(guān)系，而本研究中偏相關(guān)分析未見(jiàn)FT3和FT4與ALP的升高存在關(guān)聯(lián) （數(shù)據(jù)未列出）。本研究結(jié)果進(jìn)一步明確了相較于轉(zhuǎn)氨酶，ALP升高更易受到TRAb水平而非甲狀腺功能狀態(tài)的影響。

ALP 是一種在堿性條件下能水解各種磷酸酯的金屬酶，根據(jù)基因位點(diǎn)不同及所表達(dá)組織的特異性，至少可以分為4種同工酶，即來(lái)源于肝臟、骨及腎臟、腸道、胎盤及生殖細(xì)胞的同工酶，其中最主要是來(lái)源于肝臟及骨[15]。如前所述，TSH 受體在肝臟、骨、腎臟、眼球、骨髓、外周血白細(xì)胞、卵巢和睪丸等亦存在相關(guān)表達(dá)[16]，所以Graves病ALP的升高除反映肝臟損傷之外，更多可能與升高的TRAb 直接作用于骨骼等組織上的TSH 受體，導(dǎo)致組織損傷，釋放ALP 過(guò)多有關(guān)。有研究提示，Graves病患者出現(xiàn)ALP升高可能是TRAb與成骨細(xì)胞表面TSH-R 特異性結(jié)合，直接增加骨轉(zhuǎn)換率而升高ALP[17-18]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)Graves病患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥與TRAb 存在相關(guān)性，并通過(guò)大鼠實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)在大鼠的成骨樣骨肉瘤細(xì)胞中有TSH-R表達(dá)[19]。Graves病患者血液中ALP水平升高的來(lái)源和影響因素，仍需進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究加以區(qū)分和確立。

綜上所述，TRAb 可能是直接導(dǎo)致Graves病患者肝功能指標(biāo)中ALP 變化的關(guān)鍵因素，該結(jié)果有助于預(yù)測(cè)和評(píng)估其肝功能指標(biāo)異常。