（吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腫瘤中心，吉林 長春 130021）

腎癌是常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率約占新發(fā)癌癥病例的3%～5%，近50%患者在確診后5年內(nèi)死亡[1]。腎細(xì)胞癌源自腎上皮細(xì)胞，在腎癌中所占比例＞90%，對(duì)于早期的局部腎細(xì)胞癌，手術(shù)是主要的治療手段。轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌主要以全身系統(tǒng)治療為主。臨床中大約1/3 患者確診時(shí)已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，高達(dá)40%局限性腎細(xì)胞癌患者在病程中發(fā)生轉(zhuǎn)移。眾所周知，腎癌對(duì)傳統(tǒng)的放化療均不敏感，α 干擾素和白細(xì)胞介素-2 等細(xì)胞因子治療亦難以達(dá)到理想的治療效果，靶向治療的進(jìn)展為該疾病帶來了顯著療效。目前已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)的靶向藥物包括多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（如索非替尼、阿昔替尼）、雷帕霉素的哺乳動(dòng)物靶標(biāo)復(fù)合物-1 激酶抑制劑（如替西莫司和依維莫司）、人源化抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）單克隆抗體（如貝伐單抗）等。其中利用酪氨酸激酶抑制劑的靶向治療廣泛應(yīng)用于臨床一、二線治療[2]。比較阿昔替尼與索拉非尼治療晚期腎細(xì)胞癌的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，已經(jīng)確立了阿昔替尼在延長全身治療失敗后的腎細(xì)胞癌患者無進(jìn)展生存期（progression free survival,PFS）方面的優(yōu)勢(shì)，阿昔替尼中位PFS為6.7個(gè)月，索拉非尼中位PFS為4.7個(gè)月，客觀緩解率分別為19%和9%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[3]。2012年FDA 批準(zhǔn)阿昔替尼口服制劑上市，主要用于全身治療失敗后的晚期RCC[4]。

1 阿昔替尼的作用機(jī)制

血管生成和血液供應(yīng)是癌癥進(jìn)展、生長和擴(kuò)散所必需的條件，破壞內(nèi)皮細(xì)胞反應(yīng)可阻止腫瘤的生長。而VEGF/血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）酪氨酸激酶信號(hào)通路促進(jìn)血管和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，在脈管系統(tǒng)形成過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切[5]。阿昔替尼高度選擇性抑制VEGFR 酪氨酸激酶的活性，阻斷VEGF與其受體結(jié)合，強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，還被證實(shí)可以阻斷VEGF 介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞黏附和細(xì)胞外基質(zhì)的遷移，并通過作用于內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶、蛋白激酶B和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)[5-6]。作為第二代酪氨酸激酶抑制劑，阿昔替尼的相對(duì)效力比第一代高50～450倍，半抑制濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他酪氨酸激酶抑制劑，相對(duì)于VEGFR1，阿昔替尼的半抑制濃度為0.1 nmol/L，VEGFR2為0.2 nmol/L，VEGFR3為0.1～0.3 nmol/L，而抗PDGFR和Kit活性較弱[3，7]。高選擇性的VEGFR 抑制被認(rèn)為是患者臨床獲益的原因之一[5]。

阿昔替尼阻斷腫瘤新生血管的生長，腫瘤血管中早期的顯著變化使血管通暢性喪失，血流量減少，腫瘤脈管系統(tǒng)中內(nèi)皮芽和開窗損失。存活的血管表型趨于正?；?，且VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3表達(dá)減少，血管的密度降低[7-8]。此外，MARIA 等[9]首次證實(shí)阿昔替尼不僅抑制腫瘤血管形成，而且可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、有絲分裂突變及啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序，對(duì)腎細(xì)胞癌產(chǎn)生的直接細(xì)胞毒作用。有研究發(fā)現(xiàn)，在穩(wěn)定狀態(tài)下一些成人干細(xì)胞主要進(jìn)行不對(duì)稱地分裂以維持種群大小和組織穩(wěn)態(tài)，而對(duì)稱分裂則有利于腫瘤轉(zhuǎn)化和惡性細(xì)胞的過度增殖，導(dǎo)致不受控制的腫瘤生長[10]。阿昔替尼可以指導(dǎo)細(xì)胞不對(duì)稱分裂，鑒于細(xì)胞不對(duì)稱分裂的喪失對(duì)于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要，通過阿昔替尼重建癌細(xì)胞的不對(duì)稱分裂可能是腫瘤抑制的機(jī)制之一[11]。

阿昔替尼是一種小分子吲唑衍生物（見圖1），其血漿半衰期短，平均2.5～6.1 h，主要通過肝臟CYP3A4/5代謝，較小程度上被CYP1A2、CYP2C19和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶UGT1A1代謝，產(chǎn)生葡萄糖醛酸、亞砜和羧酸代謝物等[5，7]。阿昔替尼主要經(jīng)糞便排出，腎臟排泄僅占20%左右。阿昔替尼與CYP3A4/5 強(qiáng)效抑制劑（如酮康唑）聯(lián)用可增加患者阿昔替尼的血漿暴露，與CYP3A4/5的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（如利福平、地塞米松及卡馬西平等）共同給藥可減少阿昔替尼的血漿暴露[5，7]。因此，當(dāng)使用其他藥物作為CYP3A4/5的強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎使用阿昔替尼[6]。RUGO 等[12]進(jìn)行的首次I期臨床研究為確定阿昔替尼的劑量限制性毒性和其最大耐受劑量奠定了基礎(chǔ)。這項(xiàng)研究招募了36例實(shí)體瘤患者服用阿昔替尼5～30 mg/次，2次/d，以28 d為1個(gè)療程。該試驗(yàn)將所有患者分成6組，第1組患者最初接受10和30 mg 2個(gè)單次起始劑量，后續(xù)隊(duì)列當(dāng)中的使用劑量是基于先前隊(duì)列中觀察到的毒性進(jìn)行劑量遞增/遞減。其中，接受＞5 mg 劑量的患者均會(huì)產(chǎn)生不同程度的劑量限制性毒性，包括高血壓（61%）、疲勞（28%）、惡心（19%）、腹瀉（17%）、口腔炎（11%）、紅疹（11%）和血栓（3%）等，而在使用劑量為5 mg的14例患者中僅觀察到2種劑量限制性毒性（2級(jí)口腔炎和3級(jí)腹瀉），耐受性較好?；谠撗芯?，阿昔替尼的最大耐受劑量和推薦的使用劑量為口服5 mg/次，2次/d[12]。

圖1 阿昔替尼的分子結(jié)構(gòu)圖

2 阿昔替尼的臨床研究進(jìn)展

2.1 單藥治療

RIXE 等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)多中心Ⅱ期臨床研究確定了阿昔替尼在細(xì)胞因子難治性轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中的臨床療效。2009年，RINI 等[14]在阿昔替尼治療索拉非尼難治性轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的多中心、開放式Ⅱ期研究中招募了62例患者，全部接受過索拉非尼一線治療，并且74%患者之前接受過≥2次全身治療。結(jié)果顯示，客觀反應(yīng)率為22.6%，中位PFS和總生存期（overall survival,OS）分別為7.4個(gè)月和13.6個(gè)月，進(jìn)一步證實(shí)了阿昔替尼對(duì)多線治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌的療效[14]。在一系列Ⅱ期試驗(yàn)的研究基礎(chǔ)上，RINI 等[3]設(shè)計(jì)了隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對(duì)阿昔替尼與索拉非尼作為二線藥物治療腎細(xì)胞癌的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)估。該研究將723例受試者隨機(jī)分配并接受阿昔替尼或索拉非尼治療，其中大多數(shù)患者先前接受過舒尼替尼（54%）或細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素-2或干擾素-α）治療（35%），其余受試者（11%）接受貝伐單抗或替西莫司治療。該研究結(jié)果表明，與索拉非尼相比，阿昔替尼PFS 明顯延長，客觀反應(yīng)率更高，阿昔替尼的中位OS為20.1個(gè)月，索拉非尼為19.2個(gè)月。這為阿昔替尼的批準(zhǔn)上市奠定了基礎(chǔ)[3]。隨后，來自日本的TAKESHI 等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)亞組分析，對(duì)全身治療失敗后的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者開展Ⅲ期研究。該研究中阿昔替尼組PFS和客觀反應(yīng)率均明顯高于索拉非尼組。QIN 等[16]報(bào)道了隨機(jī)化設(shè)計(jì)的阿昔替尼或索拉非尼二線治療亞洲轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的注冊(cè)研究成果。阿昔替尼與索拉非尼在亞洲人群中PFS分別為6.5和4.8個(gè)月，客觀反應(yīng)率分別為23.7和10.1個(gè)月。與索拉非尼相比，阿昔替尼治療的患者風(fēng)險(xiǎn)降低了17%～24%。這與全球的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)及日本亞組分析的結(jié)果一致，確立了阿昔替尼用于治療亞洲轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的地位。

基于上述研究，HUSTON 等[17]對(duì)阿昔替尼與索拉非尼二線治療亞洲群體的研究進(jìn)行了修改，增加了1個(gè)獨(dú)立的全球初治群體，共納入從13個(gè)國家招募的288例受試者，設(shè)計(jì)了阿昔替尼和索拉非尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的隨機(jī)、開放的Ⅲ期試驗(yàn)。結(jié)果表明，阿昔替尼組和Sorafenib組中位PFS分別為10.1和6.5個(gè)月。此外，還有一些小樣本的研究，例如日本TAKUYA 等[18]報(bào)道的阿昔替尼一線治療的腎細(xì)胞癌或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的回顧性研究，以18例晚期腎細(xì)胞癌患者為研究對(duì)象，PFS為主要研究終點(diǎn)，阿昔替尼給藥的中位持續(xù)時(shí)間為10.8個(gè)月，5例患者達(dá)到部分緩解，9例患者疾病穩(wěn)定，4例患者部分進(jìn)展，中位PFS為20.4個(gè)月。雖然該實(shí)驗(yàn)樣本量較小，但可以說明阿昔替尼作為腎細(xì)胞癌或者轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者一線治療藥物具有較好的療效。2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology,ESMO）的亞洲會(huì)議上公布了阿昔替尼一線治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的亞洲人群亞組分析結(jié)果[3，19]。該研究是針對(duì)初治腎癌患者的一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期試驗(yàn)，根據(jù)ECOG評(píng)分隨機(jī)分為阿昔替尼5 mg組和索拉非尼400 mg組，治療4 周，2次/d。結(jié)果顯示，阿昔替尼一線治療PFS時(shí)間達(dá)到10.1個(gè)月，相較于總體研究人群，亞洲人群總生存獲益明顯，中位OS 可達(dá)31.5個(gè)月。相較于ECOG評(píng)分為1的患者而言，ECOG評(píng)分為0的患者有更好的臨床結(jié)局，這些結(jié)果為阿昔替尼一線治療晚期腎癌提供了一定的數(shù)據(jù)支持。該研究中，最常見不良事件是高血壓，但可以通過劑量調(diào)整或支持治療等得到改善。隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)道＞3級(jí)的不良反應(yīng)還有腹瀉（11%）和疲勞（11%），其他副作用包括厭食、惡心、嘔吐、口腔炎、甲狀腺功能減退和皮疹等。然而，如手足綜合征、皮膚毒性和骨髓抑制等常見于其他VEGFR 抑制劑的不良反應(yīng)，較少發(fā)生于阿昔替尼[3]。

2.2 聯(lián)合治療

免疫檢查點(diǎn)負(fù)性調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)導(dǎo)致機(jī)體形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視及殺傷，B7分子為細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4與CD28的共同配體，但與CD28 作用相反，CTLA-4與B7分子結(jié)合后下調(diào)T細(xì)胞活性，并通過抵抗CD28 抑制T細(xì)胞活化[20]。Ipilimumab 通過阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4與其配體的結(jié)合來提高機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫功能。程序性死亡蛋白-1（programmed death-1,PD-1）是一種能夠在各種免疫細(xì)胞中表達(dá)的免疫抑制分子，其與配體程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1,PD-L1）結(jié)合后通過抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生及細(xì)胞黏附來抑制免疫應(yīng)答，并誘導(dǎo)活化的淋巴細(xì)胞凋亡，引起自身免疫耐受[20]。PD-1 單 抗 如Nivolumab、Pembrolizumab和PD-L1 單抗Atezolizumab 可以阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，進(jìn)而阻斷負(fù)向免疫調(diào)控進(jìn)程，使機(jī)體重新恢復(fù)對(duì)腫瘤的防御功能。已有研究顯示，免疫治療的同時(shí)給予靶向治療可以增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)的作用，兩者協(xié)同作用可以改善療效[21]。自2015年FDA 批準(zhǔn)Nivolumab單抗用于晚期腎癌二線治療以來，免疫治療迅速發(fā)展，其中熱點(diǎn)之一便是涉及到將免疫檢查點(diǎn)抑制劑與靶向治療相結(jié)合進(jìn)行抗腫瘤治療，一些組合方案已經(jīng)或者有望被納入轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌治療標(biāo)準(zhǔn)[22]。以抗血管生成為主的靶向藥物的出現(xiàn)具有里程碑式的意義，而近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑的興起無疑又是一個(gè)劃時(shí)代的變革。

2.2.1 雙重免疫治療2016年、2017年的ESMO大會(huì)上陸續(xù)報(bào)道了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療晚期或轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌的研究進(jìn)展。第1項(xiàng)研究為PD-1 單抗Nivolumab 聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4 單抗Ipilimumab 治療晚期腎細(xì)胞癌的I期臨床研究（Checkmate 016），該研究結(jié)果表明，對(duì)兩組患者實(shí)施不同劑量的Nivolumab、Ipilimumab 雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷，同時(shí)抑制PD-1和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4，治療后客觀反應(yīng)率＞40%，＞65%患者OS 超過2年，完全緩解率達(dá)10.6%，具有顯著的臨床效果[22-25]。第2項(xiàng)研究為2017年ESMO 大會(huì)公布的Ⅲ期試驗(yàn)（Checkmate 214），該研究共入組1 096例腎細(xì)胞癌患者，按照1∶1 隨機(jī)分至免疫聯(lián)合治療組（Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab,550例）和舒尼替尼單藥組（546例）。根據(jù)國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟評(píng)分（IMDC）將入組患者分為中高危組（847例）和低危組（249例），其中聯(lián)合治療組和單藥組的中高?；颊叻謩e為425和422例[26-27]。與舒尼替尼（標(biāo)準(zhǔn)方案）相比，中高危組Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab 治療客觀反應(yīng)率可達(dá)41.6%[其中完全緩解（complete response,CR）達(dá)9.4%]，顯著高于舒尼替尼組的26.5%，并且死亡風(fēng)險(xiǎn)率降低37%。兩組中位PFS分別為11.6和8.4個(gè)月，Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab 治療組OS 也明顯超過舒尼替尼治療組。值得注意的是，Checkmate 214 研究證實(shí)了對(duì)于IMDC評(píng)分為中高危的晚期腎癌，Nivolumab 單抗與Ipilimumab 單抗聯(lián)合效果更佳。而對(duì)于IMDC評(píng)分為低危的患者，短期內(nèi)兩組無明顯差異，但隨著時(shí)間延長，聯(lián)合治療組或?qū)@現(xiàn)出一定優(yōu)勢(shì)。Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab組導(dǎo)致試驗(yàn)中止的不良事件發(fā)生率為22%，舒尼替尼組為12%。聯(lián)合組常見的3、4級(jí)不良反應(yīng)有腹瀉、乏力及皮疹，少數(shù)患者出現(xiàn)瘙癢、甲狀腺功能減退及嘔吐。舒尼替尼單藥組最為常見的不良反應(yīng)是高血壓。其他常見的3、4級(jí)不良事件有乏力、掌跖紅斑、口腔炎及黏膜炎，少數(shù)患者出現(xiàn)惡心、甲狀腺功能減退及味覺障礙[26-27]。此外，一項(xiàng)Ⅲ期研究中915例患者（其中PD-L1陽性患者362例，占40%）隨機(jī)分入Atezolizumab 聯(lián)合Bevacizumab 聯(lián)合治療組或舒尼替尼組[28]。結(jié)果顯示在PD-L1陽性患者中，聯(lián)合治療組獲得的PFS 明顯長于舒尼替尼組，客觀反應(yīng)率分別為43%和35%。聯(lián)合治療組最常見的不良反應(yīng)是高血壓，單藥組最常見的是腹瀉，兩組中3、4級(jí)不良事件發(fā)生情況相近，包括乏力、腹瀉、高血壓等。這是第2項(xiàng)免疫治療用于晚期腎癌一線治療的Ⅲ期臨床研究，再次證明了免疫治療在腎癌治療中療效確切?；谝陨涎芯咳〉玫呢S碩成果，免疫治療與靶向治療聯(lián)合的探索陸續(xù)展開。

2.2.2 阿昔替尼聯(lián)合免疫治療CHOUEIRI 等[29]首次對(duì)PD-L1 單抗Avelumab 聯(lián)合阿昔替尼用于晚期腎細(xì)胞癌一線治療進(jìn)行探索：在納入的55例患者中客觀反應(yīng)率達(dá)58%，3例達(dá)到CR，43例實(shí)現(xiàn)疾病控制，45例出現(xiàn)不同程度的腫瘤體積縮小，其中34例腫瘤縮小率≥30%，且不良反應(yīng)可控。但此項(xiàng)研究存在一定局限性，首先，這是一項(xiàng)單臂試驗(yàn)，沒有同期對(duì)比單藥治療與聯(lián)合治療之間的療效，且該研究隨訪時(shí)間短，無法評(píng)估反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間、PFS及OS。另外，CHOUEIRI 等[29]觀察了PD-L1表達(dá)≥1%和≥5%患者的緩解情況，發(fā)現(xiàn)OR與高PD-L1表達(dá)有一定的相關(guān)性，但沒有正式報(bào)告PD-L1表達(dá)在阿昔替尼聯(lián)合Avelumab 治療晚期腎細(xì)胞癌患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值，但是這些數(shù)據(jù)為后續(xù)進(jìn)行的Ⅲ期試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。MOTZER 等[30]報(bào)道的Javelin Renal 101 研究旨在證明Avelumab 聯(lián)合阿昔替尼與舒尼替尼相比在延長晚期腎細(xì)胞癌患者PFS 方面的優(yōu)勢(shì)，共納入886例腎癌患者，其中442例每2周靜脈注射Avelumab 10 mg/kg，聯(lián)合阿昔替尼5 mg/次口服，2次/d。比較組444例患者口服舒尼替尼，50 mg/d，口服4周后休息2周。在PD-L1陽性腫瘤患者中，聯(lián)合治療組的中位PFS為13.8個(gè)月，而舒尼替尼組為7.2個(gè)月，客觀反應(yīng)率分別為55.2%和25.5%，并且針對(duì)Javelin Renal 101 研究對(duì)進(jìn)一步的亞組分析進(jìn)行總結(jié)：Avelumab 聯(lián)合阿昔替尼可以延長患者的PFS 并顯著提高客觀反應(yīng)率，其與PD-L1表達(dá)無關(guān)，每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)亞組的患者均能獲益[30]。該研究中，聯(lián)合組和單藥組分別有51和48例患者發(fā)生3級(jí)以上不良反應(yīng)，最為常見的均為高血壓，聯(lián)合組常見的還有聲音嘶啞、甲狀腺功能減退等，而單藥組骨髓抑制、惡心等則相對(duì)常見。這些研究結(jié)果為Avelumab 聯(lián)合阿昔替尼作為晚期腎細(xì)胞癌患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)提供了支持[29-30]。

ATKINS 等[31]將阿昔替尼聯(lián)合Pembrolizumab與舒尼替尼單藥治療晚期腎細(xì)胞癌進(jìn)行對(duì)比，分別在劑量發(fā)現(xiàn)階段和劑量擴(kuò)張階段招募了11和41例先前未經(jīng)治療的晚期腎細(xì)胞癌患者，結(jié)果顯示客觀反應(yīng)率高達(dá)73.1%，其中4例達(dá)到CR，34例達(dá)到部分緩解，8例疾病穩(wěn)定，中位PFS＞20個(gè)月，＞90%患者發(fā)生了一定程度的腫瘤體積縮小[8，31]。在2019年2月的ASCO GU 會(huì)議上，作為最令人矚目的研究之一，Pembrolizumab 聯(lián)合阿昔替尼一線治療轉(zhuǎn)移或晚期腎細(xì)胞癌的Ⅲ期研究成果不負(fù)眾望。該研究將861例（其中30%為低風(fēng)險(xiǎn)，約60%為PD-L1陽性）晚期腎細(xì)胞癌患者，按照1∶1 隨機(jī)分入Pembrolizumab聯(lián)合阿昔替尼組和舒尼替尼單藥治療組，與舒尼替尼單藥治療相比，Pembrolizumab 聯(lián)合阿昔替尼組表現(xiàn)出了前所未有的抗腫瘤活性，在OS和PFS 方面均獲得了顯著改善，客觀反應(yīng)率達(dá)59.3%，遠(yuǎn)高于舒尼替尼組35.7%[31]。需要強(qiáng)調(diào)的是，Pembrolizumab 聯(lián)合阿昔替尼的方案在不同的IMDC 亞組中均優(yōu)于舒尼替尼。對(duì)于治療相關(guān)的3級(jí)以上不良事件發(fā)生率，聯(lián)合組為62.9%，單藥組為58.1%，導(dǎo)致試驗(yàn)中止的患者比例分別是6.3%和10.1%。日前，F(xiàn)DA 已經(jīng)宣布批準(zhǔn)了Pembrolizumab 聯(lián)合阿昔替尼用于晚期腎細(xì)胞癌的一線治療[32]。

3 討論

總體而言，靶向治療用于腎細(xì)胞癌的療效是肯定的，但大部分經(jīng)過靶向治療的患者最終會(huì)產(chǎn)生耐藥，疾病出現(xiàn)進(jìn)展。免疫治療的發(fā)展為腎細(xì)胞癌的治療開辟了新的天地。PD-1 單抗聯(lián)合舒尼替尼或培唑帕尼等靶向藥物治療腎細(xì)胞癌會(huì)產(chǎn)生較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)。而高選擇性VEGFR 抑制劑阿昔替尼則副作用較少，表現(xiàn)出良好的安全性和有效性。大量的Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)正在評(píng)估新的療法和新興藥物，臨床醫(yī)生面臨著治療選擇和藥物毒性的挑戰(zhàn)。從目前的研究來看，免疫治療聯(lián)合靶向治療結(jié)果較為樂觀，組合療法成為熱點(diǎn)方向之一。但免疫治療仍需更多的臨床研究及相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)比VEGFR 抑制劑和免疫檢查點(diǎn)抑制劑用藥順序不同而產(chǎn)生的療效差異，觀察抗血管生成后腫瘤微環(huán)境的改變對(duì)免疫治療的影響，探索確切的生物標(biāo)志物，尋求更加優(yōu)化的治療方案，提供更精準(zhǔn)的治療，以期使患者獲益。期待在未來的研究中看到阿昔替尼可以顯示出更多的潛力。