李萍，梁磊，李獻(xiàn)良，崔美平，路長(zhǎng)鴻，姜先雁，王松濤，郭曉

在我國(guó)老年人群中，慢性心力衰竭具有較高的發(fā)病率及病死率[1]，其是由多種因素引起的心臟結(jié)構(gòu)、功能改變，是心臟疾病最主要的死因之一[2]。心臟持續(xù)在各種超負(fù)荷及化學(xué)等不良因素刺激下會(huì)進(jìn)入失代償期，最終導(dǎo)致心力衰竭[3-4]。近年隨著中國(guó)人口老齡化的不斷加劇，目前心力衰竭患者已達(dá)450萬(wàn)[5]，因此，提高患者預(yù)后、降低病死率成為心力衰竭的研究重點(diǎn)。目前，臨床常用的“金三角”方案〔包括β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及醛固酮受體阻滯劑〕可在一定程度上提高患者生存率[6]，但治療效果仍不能令人滿意[7]。雙效神經(jīng)激素調(diào)節(jié)劑沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是一種血管緊張素受體-腦咖啡肽酶抑制劑（ARNI）類藥物，作為一種新型藥物其在臨床的用藥經(jīng)驗(yàn)較少。本研究旨在探討沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉對(duì)慢性心力衰竭患者的影響，為慢性心力衰竭的治療提供一定借鑒價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月—2018年9月青島阜外心血管病醫(yī)院收治的慢性心力衰竭患者106例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《慢性心力衰竭診斷治療指南》[7]中慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為對(duì)照組與觀察組，各53例。對(duì)照組患者中男27例，女26例；年齡55～78歲，平均年齡（68.1±5.4）歲；病程2～6年，平均病程（3.3±1.2）年；紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）分級(jí)：Ⅱ級(jí)14例，Ⅲ級(jí)25例，Ⅳ級(jí)14例。觀察組患者中男28例，女25例；年齡54～79歲，平均年齡（67.5±5.2）歲；病程2～6年，平均病程（3.3±1.2）年；NYHA分級(jí)：Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)26例，Ⅳ級(jí)11例。兩組患者性別（χ2=0.038）、年齡（t=0.563）、病程（t=0）及NYHA分級(jí)（u=0.513）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)青島阜外心血管病醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者同意參加本研究。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；（2）年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性心肌梗死、心絞痛者；（2）合并重度肝、腎功能損傷；（3）對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉及依那普利過(guò)敏或不耐受者；（4）需要進(jìn)行手術(shù)的瓣膜性心臟病者；（5）妊娠期或哺乳期婦女。

1.3 治療方法 兩組患者均給予呋塞米注射液、螺內(nèi)酯、酒石酸美托洛爾、單硝酸異山梨酯等藥物進(jìn)行常規(guī)治療。對(duì)照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予依那普利（上海現(xiàn)代制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021937，規(guī)格：5 mg×16片）口服，初始劑量5 mg/次，1次/d，并根據(jù)血壓逐漸酌情增加至10 mg/d，分2次服用。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉片（Novartis Pharma Stein AG生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170344，規(guī)格：50 mg×28片）口服，起始劑量100 mg/次，2次/d，2～4周后根據(jù)患者耐受情況增加劑量至200 mg/次，2次/d，維持治療。兩組患者均治療6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心功能指標(biāo) 分別于治療前后采用心臟超聲診斷儀檢測(cè)兩組患者的心功能指標(biāo)，包括LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）及左心房?jī)?nèi)經(jīng)（left atrium diameter，LAD）。

1.4.2 血壓及腎功能指標(biāo) 分別于治療前后測(cè)量?jī)山M患者的血壓，測(cè)量方法為：患者休息30 min后，使用HEM-7051歐姆龍電子血壓計(jì)（日本歐姆龍有限公司生產(chǎn)）測(cè)量患者坐位血壓3次，取3次收縮壓的平均值。分別于治療前后抽取兩組患者靜脈血，采用日立7180全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血肌酐和血鉀，采用MDRD公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimate glomerular filtration rate，eGFR），eGFR=1.86×血肌酐-1.154×年齡-0.203×0.742（女性）。

1.4.3 運(yùn)動(dòng)耐力及日常生活能力 分別于治療前后采用6 min步行試驗(yàn)檢測(cè)兩組患者的運(yùn)動(dòng)耐力，采用Batherl指數(shù)評(píng)分評(píng)估患者日常生活能力，6 min步行試驗(yàn)參考BITTNER等[8]的研究方法：在長(zhǎng)30 m的直走廊中，兩端及中間各放一把椅子，用作標(biāo)記及患者休息。患者在30 m走廊里盡最大可能地走，記錄6 min內(nèi)患者可完成的最遠(yuǎn)距離。Batherl指數(shù)總分100分，得分越高表示日常生活能力越強(qiáng)。

1.4.4 微 小 RNA-451a（miRNA-451a） 相 對(duì) 表 達(dá)量、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9） 治療前及治療后次日清晨抽取兩組患者空腹肘靜脈血，4 ℃ 12 000 r/min離心15 min，取血清。采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（qRTPCR）檢測(cè)患者miRNA-451a相對(duì)表達(dá)量，采用Trizol試劑（購(gòu)于上海碧云天生物技術(shù)有限公司）提取細(xì)胞總RNA，將RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，以U-6為內(nèi)參，進(jìn)行qRT-PCR。U-6上游引物序列：5'-TCCGATTCGTGAAGCGTTC-3'，下游引物序列：5'-GTGCAGGGTCCGAGGT-3'；miRNA-451a上游引物序列：5'-TCCGATTGAGTCATTACCAT-3'，下游引物序列：5'-GTGCAGGGTCCGAGGT-3'。反應(yīng)條件：95 ℃3 min，95 ℃ 3 s，55 ℃ 3 s，共行 40 個(gè)循環(huán)；30 ℃ 3 s。采用2-ΔΔCT計(jì)算miRNA-451a相對(duì)表達(dá)量。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)患者M(jìn)MP-9。

1.4.5 再入院率、病死率及不良反應(yīng) 觀察治療期間兩組患者再入院率、病死率及不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中病死率包括心源性死亡及全因死亡；不良反應(yīng)主要包括癥狀性低血壓、腎功能損傷等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心功能指標(biāo) 兩組患者治療前LVEF、LVEDD及治療前后LAD比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者治療后LVEF高于對(duì)照組，LVEDD小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 血壓及腎功能指標(biāo) 兩組患者治療前后收縮壓、eGFR、血鉀比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 6 min步行距離及Batherl指數(shù)評(píng)分 兩組患者治療前6 min步行距離、Batherl指數(shù)評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后6 min步行距離長(zhǎng)于對(duì)照組，Batherl指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

2.4 miRNA-451a相對(duì)表達(dá)量、MMP-9 兩組患者治療前miRNA-451a相對(duì)表達(dá)量、MMP-9比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者治療后miRNA-451a相對(duì)表達(dá)量高于對(duì)照組，MMP-9低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

2.5 再入院率、病死率及不良反應(yīng) 治療期間，觀察組患者再入院率高于對(duì)照組，咳嗽發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者心源性死亡率、全因死亡率及癥狀性低血壓、腎功能損傷、高鉀血癥、輕度血管性水腫發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表5）。

表1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of cardiac function indexes between the two groups before and after treatment

注：LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LAD=左心房?jī)?nèi)經(jīng)

組別 例數(shù)LVEF（%） LVEDD（mm） LAD（mm）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 53 33.8±4.9 43.8±5.3 65.5±4.0 58.6±5.3 37.7±4.8 36.8±4.0觀察組 53 33.9±4.8 51.3±5.4 65.3±3.9 55.3±5.3 37.8±4.8 36.4±3.8 t值 0.064 7.228 0.197 3.214 0.183 0.607 P值 0.949 ＜0.001 0.844 0.002 0.856 0.545

表2 兩組患者治療前后血壓及腎功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of blood pressure and renal function indexes between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后血壓及腎功能指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of blood pressure and renal function indexes between the two groups before and after treatment

注：1 mm Hg=0.133 kPa；eGFR=估算腎小球?yàn)V過(guò)率

組別 例數(shù)收縮壓（mm Hg） eGFR〔ml·min-1·（1.73 m2）-1〕 血鉀（mmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 53 136±10 123±7 72.5±14.0 71.6±12.3 3.97±0.29 3.89±0.27觀察組 53 137±10 121±7 72.3±13.9 71.3±12.7 4.02±0.30 3.94±0.29 t值 0.392 1.020 0.055 0.144 0.872 0.919 P值 0.696 0.310 0.956 0.886 0.385 0.360

表3 兩組患者治療前后6 min步行距離、Batherl指數(shù)評(píng)分比較（±s）Table 3 Comparison of 6-minute walking distance and Batherl index score between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后6 min步行距離、Batherl指數(shù)評(píng)分比較（±s）Table 3 Comparison of 6-minute walking distance and Batherl index score between the two groups before and after treatment

組別 例數(shù) 6 min步行距離（m） Batherl指數(shù)評(píng)分（分）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 53 235±34 273±43 64.4±5.2 74.5±6.1觀察組 53 233±36 325±51 64.5±5.3 82.3±7.2 t值 0.290 5.713 0.118 5.993 P值 0.773 ＜0.001 0.907 ＜0.001

表4 兩組患者治療前后miRNA-451a相對(duì)表達(dá)量、MMP-9比較（±s）Table 4 Comparison of relative expression of miRNA-451a and MMP-9 between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后miRNA-451a相對(duì)表達(dá)量、MMP-9比較（±s）Table 4 Comparison of relative expression of miRNA-451a and MMP-9 between the two groups before and after treatment

注：miRNA-451a=微小RNA-451a，MMP-9=基質(zhì)金屬蛋白酶9

組別 例數(shù) miRNA-451a相對(duì)表達(dá)量 MMP-9（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 53 3.1±0.2 4.3±0.2 148±38 122±24觀察組 53 3.1±0.2 4.7±0.3 149±38 101±22 t值 0.312 8.808 0.153 4.528 P值 0.756 ＜0.001 0.879 ＜0.001

表5 兩組患者治療期間再入院率、病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率比較〔n（%）〕Table 5 Comparison of readmission rate，mortality rate and incidence of adverse reactions between the two groups during treatment

3 討論

近年來(lái)，由于人們生活水平及生活方式的改變，我國(guó)高血壓、心臟病等發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，而各種類型的心臟疾病發(fā)展到一定階段均可導(dǎo)致慢性心力衰竭[9]。因此我國(guó)慢性心力衰竭的患病率不斷升高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，同時(shí)也給患者家庭及社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10]。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉是由沙庫(kù)巴曲與纈沙坦結(jié)合而成的鈉鹽復(fù)合物，可作用于腦啡肽酶和腎素-血管緊張素受體[11]。纈沙坦可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），減輕機(jī)體炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激，抑制心肌細(xì)胞凋亡；沙庫(kù)巴曲可抑制腦啡肽酶對(duì)多種內(nèi)源性血管活性肽蛋白酶的降解，提高腦鈉肽水平。腦鈉肽在維持機(jī)體血壓穩(wěn)定、水鹽平衡中具有重要作用[12]，同時(shí)其對(duì)于血管緊張素Ⅱ受體和中性內(nèi)肽酶具有抑制作用，從而舒張血管，防止心血管重構(gòu)[13-14]。

本研究采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療慢性心力衰竭患者，結(jié)果顯示，觀察組患者治療后LVEF高于對(duì)照組，LVEDD小于對(duì)照組，治療前后兩組LAD比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與岳巧霞等[15]研究結(jié)果一致。提示與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉能有效促進(jìn)慢性心力衰竭患者心功能恢復(fù)，可能是沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉發(fā)揮了沙庫(kù)巴曲和纈沙坦的互補(bǔ)作用機(jī)制，同時(shí)阻斷RAAS和腦啡肽，并利用沙庫(kù)巴曲和纈沙坦的協(xié)同作用促進(jìn)鈉排出及血管舒張，從而有效改善患者心功能[16-17]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前后收縮壓、eGFR及血鉀間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。國(guó)外一項(xiàng)研究表明，32例患者經(jīng)過(guò)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療8周后，血壓、血鉀及eGFR無(wú)明顯改變[18]，本研究結(jié)果與之一致，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉不會(huì)導(dǎo)致高鉀血癥及腎功能下降。

有研究表明，心力衰竭患者miRNA-451a相對(duì)表達(dá)量隨病情進(jìn)展而降低，且miRNA-451a可調(diào)控心力衰竭患者M(jìn)MP-9，從而參與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程[19]。MMP-9受多種miRNA的調(diào)節(jié)，可參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。MMP-9的活化對(duì)心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞凋亡相關(guān)的心室重建具有重要作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后miRNA-451a相對(duì)表達(dá)量高于對(duì)照組，MMP-9低于對(duì)照組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可提高慢性心力衰竭患者miRNA-451a相對(duì)表達(dá)量，降低患者M(jìn)MP-9，從而控制病情進(jìn)展。但目前對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉提高miRNA-451a表達(dá)的相關(guān)機(jī)制尚不明確，需要更深入的研究進(jìn)一步證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后6 min步行距離長(zhǎng)于對(duì)照組，Batherl指數(shù)評(píng)分高于對(duì)照組，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉可有效改善慢性心力衰竭患者的運(yùn)動(dòng)耐力及日常生活能力。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療期間再入院率高于對(duì)照組，咳嗽發(fā)生率低于對(duì)照組，兩組患者心源性死亡率、全因死亡率及其他不良反應(yīng)發(fā)生率間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療慢性心力衰竭的不良反應(yīng)少，安全性高。

綜上所述，沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉能有效改善慢性心力衰竭患者心功能，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力、日常生活能力及miRNA-451a相對(duì)表達(dá)量，降低MMP-9，且安全性高，未增加患者不良反應(yīng)及病死率。但由于本研究樣本量小，觀察時(shí)間短，未對(duì)沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉導(dǎo)致患者再入院率升高的原因進(jìn)行分析，因此沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉治療慢性心力衰竭患者的遠(yuǎn)期療效有待臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：李萍、梁磊進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；李獻(xiàn)良、崔美平進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；李萍、路長(zhǎng)鴻、姜先雁進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；王松濤進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；李萍進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文；路長(zhǎng)鴻、姜先雁、王松濤進(jìn)行論文的修訂；郭曉負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。