劉東玲 趙崇強(qiáng) 李春君 陳麗琴 邱慧娜 林靜娜

1天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院內(nèi)分泌科 300270; 2天津市第一中心醫(yī)院心內(nèi)科 300192; 3天津市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 300012

糖尿病和腫瘤是常見(jiàn)的慢性疾病，在同一患者中經(jīng)常共存，隨著我國(guó)人口老齡化與生活方式的變化，糖尿病患病率從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%，已經(jīng)從少見(jiàn)病變成一個(gè)流行病[1]，同時(shí)中國(guó)也是糖尿病人數(shù)增長(zhǎng)最快的國(guó)家之一[2]。2型糖尿病患者中普遍存在高血糖、高胰島素血癥和肥胖，而這些因素可以通過(guò)各種機(jī)制促進(jìn)細(xì)胞癌變[3]。研究顯示，糖尿病與各種腫瘤的發(fā)病率增加明顯相關(guān)，如結(jié)直腸癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、腎癌、膀胱癌，乳腺癌、淋巴瘤等[4-8]，而且糖尿病還與腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[9-10]。由于我國(guó)糖尿病患者人數(shù)眾多，明確哪些糖尿病患者是腫瘤的高危人群十分必要。本研究通過(guò)病例對(duì)照研究明確哪些因素是與2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

維生素D是一種脂溶性維生素和類固醇激素，25羥維生素D3[25(OH)D3]占維生素D總量的95%以上，是機(jī)體的主要儲(chǔ)存形式，由于其不受血鈣和甲狀旁腺素水平的影響，且半衰期長(zhǎng)達(dá)2～3周，因此被公認(rèn)為是評(píng)價(jià)維生素D的最佳指標(biāo)[11]。維生素D通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素抵抗和(或)胰島β細(xì)胞功能參與2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制[12]。研究表明，較低的維生素D水平與較高的2型糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[13-14]。2型糖尿病與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，低維生素D水平可能與2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象及分組 本研究為病例對(duì)照研究，收集2016年7月1日至2018年12月31日于天津市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病合并腫瘤患者205例作為腫瘤組，腫瘤組為該期間住院有惡性腫瘤病史且符合入組條件的所有患者，如多次住院，選取首次住院期間化驗(yàn)檢查，其中男性93例，女性112例，年齡43～87歲，平均(65.0±8.4)歲，腫瘤病程0～40年，中位數(shù)3年，其中腫瘤術(shù)后129例，未手術(shù)76例，手術(shù)時(shí)間為1個(gè)月前～40年前，手術(shù)中位時(shí)間為5年前，腫瘤組有42例為新診斷腫瘤病例，163例為有腫瘤病史。選擇同期住院不合并腫瘤的2型糖尿病患者205例作為非腫瘤組，其中男性118例，女性87例，年齡39～84歲，平均(58.5±8.6)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》；近半年未服用維生素D類相關(guān)藥物以及激素、鈣劑等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：近2周有嚴(yán)重感染或發(fā)熱；合并糖尿病急性并發(fā)癥，如糖尿病酮癥酸中毒、高糖高滲狀態(tài)、糖尿病乳酸酸中毒等；合并嚴(yán)重肝腎疾病，具體標(biāo)準(zhǔn)為谷草轉(zhuǎn)氨酶≥正常上限3倍，谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥正常上限3倍，總膽紅素>正常上限2倍，血肌酐>正常值2倍以上。

1.2 研究方法 收集所有入選患者的一般情況，如性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙、飲酒、糖尿病年限，同時(shí)收集患者化驗(yàn)檢查結(jié)果，如血清25(OH)D3、尿微量白蛋白、尿蛋白定量、白蛋白、血清肌酐、尿酸、總膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯、總膽固醇；所有化驗(yàn)檢查結(jié)果均由天津市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)；其中血清25(OH)D3的檢測(cè)采用ELISA法，正常值范圍 30～100 μg/L；所有血標(biāo)本均為晨起空腹采集靜脈血5 ml送檢。

2 結(jié)果

2.1 2型糖尿病患者中惡性腫瘤的分布情況 腫瘤組各種腫瘤分布如下：乳腺癌44例(21.5%)、結(jié)直腸癌41例(20.0%)、腎癌39例(19.0%)、肺癌26例(12.7%)、婦科腫瘤13例(6.3%)、血液腫瘤9例(4.4%)、甲狀腺癌9例(4.4%)、肝癌7例(3.4%)、胰腺癌5例(2.4%)、鼻咽癌4例(2.0%)、其他腫瘤8例(3.9%)，其他腫瘤包括顱內(nèi)腫瘤1例、縱隔腫瘤1例、皮膚腫瘤1例、胸腺瘤1例、畸胎瘤1例、骨腫瘤2例、口腔腫瘤1例；其中男性腫瘤患者93例，排名前4位的腫瘤是腎癌27例(29.0%)、結(jié)直腸癌23例(24.7%)、肺癌14例(15.1%)、血液腫瘤8例(8.6%)；女性腫瘤112例，排名前4位的是乳腺癌44例(39.3%)、結(jié)直腸癌18例(16.1%)、婦科腫瘤13例(11.6%)、肺癌12例(10.7%)和腎癌12例(10.7%)。

2.2 腫瘤組和非腫瘤組基線資料比較 與非腫瘤組相比，腫瘤組年齡更大，男性比例較低，糖尿病病程較長(zhǎng)，25羥維生素D3、血清白蛋白、總膽固醇、鈣、磷較低(P均<0.05)，兩組體重指數(shù)、吸煙、飲酒、微量白蛋白、尿蛋白定量、血清肌酐、尿酸、總膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2型糖尿病腫瘤組和非腫瘤組一般資料比較[M(P25,P75)]

2.3 2型糖尿病合并腫瘤患者危險(xiǎn)因素的多因素分析 多因素logistic回歸顯示，低血清25(OH)D3、高齡、女性、高HbA1c是2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其OR值分別為0.931、1.087、1.766、1.178(表2)；根據(jù)上述模型繪制ROC曲線(圖1)，曲線下面積為0.783，95%CI為0.734～0.832(P<0.001)，為中等預(yù)測(cè)價(jià)值。

表2 2型糖尿病合并腫瘤患者危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析

2.4 25(OH)D3對(duì)2型糖尿病合并腫瘤的預(yù)測(cè)價(jià)值評(píng)價(jià) 以25(OH)D3正常值范圍 30～100 μg/L為標(biāo)準(zhǔn)，2型糖尿病患者25(OH)D3降低所占比例為88.3%(362/410)，其中非腫瘤組25(OH)D3降低所占比例為85.4%(175/205)，腫瘤組25(OH)D3降低所占比例為91.2%(187/205)，ROC曲線下面積為0.660，95%CI為0.601～0.718，P<0.001，截?cái)嘀禐?1.19，根據(jù)該截?cái)嘀担瑢?duì)2型糖尿病合并腫瘤診斷的敏感性為73.2%，特異性為54.7%,見(jiàn)圖2。

3 討論

我國(guó)是全球2型糖尿病人數(shù)增長(zhǎng)最快的國(guó)家之一[2]，而2型糖尿病患者各種腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加56%～59%，其中以肝臟(HR=1.80～2.48)、結(jié)直腸(HR=2.41～2.69)和胃癌(HR=2.02～2.51)風(fēng)險(xiǎn)最高[7]。因此明確哪些2型糖尿病患者易于合并腫瘤意義重大。本研究中乳腺癌、結(jié)直腸癌、腎癌和肺癌所占比例較高，其中男性組占比較高的腫瘤依次是腎癌、結(jié)直腸癌、肺癌；女性組占比較高的腫瘤依次是乳腺癌、結(jié)直腸癌、婦科腫瘤，對(duì)2型糖尿病合并腫瘤和不合并腫瘤患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示2型糖尿病合并腫瘤組年齡較大，男性比例較低，糖尿病病程較長(zhǎng)，糖化血紅蛋白水平較高，25(OH)D3、白蛋白、總膽固醇、鈣、磷較低，進(jìn)一步將上述指標(biāo)納入多因素logistic回歸模型，結(jié)果顯示：低血清25(OH)D3、高齡、女性、高HbA1c是2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

國(guó)家癌癥中心發(fā)布了最新一期的全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，按發(fā)病例數(shù)排位，肺癌位居全國(guó)發(fā)病首位，其后依次為胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌和乳腺癌，肺癌和乳腺癌分別位居男女性發(fā)病的第1位[15]。這與本研究腫瘤組各種腫瘤構(gòu)成比略有不同，考慮可能是糖尿病患者的腫瘤發(fā)病譜與一般人群不同，因?yàn)槟壳把芯匡@示，糖尿病可增加多種腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)各種腫瘤的影響大小不同[4-8]。也可能是由于選擇偏倚所致，因?yàn)楸狙芯克x腫瘤組都是內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病合并腫瘤患者，且樣本量較小，這也會(huì)對(duì)腫瘤構(gòu)成比造成影響。

研究顯示，血清25(OH)D3水平較低與2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，即使在調(diào)整了其他已知的危險(xiǎn)因素后，25(OH)D3水平高的患者結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)也比低25(OH)D3的患者降低了30%～40%[16]。一個(gè)納入5項(xiàng)病例對(duì)照研究(病例組1 306例，對(duì)照組1 490例)的薈萃分析顯示，血清25(OH)D3缺乏與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)(RR=1.91，95%CI：1.51～2.41，P<0.001)[17]。高血清25(OH)D3水平與肺癌風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)(OR=0.89,95%CI：0.83～0.97，P<0.001)[18]。低血清25(OH)D3水平與甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，綜合優(yōu)勢(shì)比為1.3(95%CI：1.00～1.69，P=0.05)[19]。而本研究顯示，在2型糖尿病人群中，25(OH)D3水平較低與各種腫瘤總體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，這與先前發(fā)表的在普通人群中的研究結(jié)果大體一致。其機(jī)制可能是維生素D通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及血管生成，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[20]。另外本研究顯示，25(OH)D3對(duì)2型糖尿病患者是否合并腫瘤有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其敏感性為73.2%，特異性為54.7%。

HbA1c水平升高與糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，HbA1c水平升高說(shuō)明近2～3個(gè)月血糖控制不佳，而細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于高血糖會(huì)導(dǎo)致活性氧簇的形成，并導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)的堆積，AGEs與其受體(RAGE)的結(jié)合，可引起多種生物學(xué)效應(yīng)，其中之一是通過(guò)激活核因子-κB，核因子-κB激活和細(xì)胞內(nèi)活性氧簇形成共同增加炎性反應(yīng)，從而引起核DNA的損傷，進(jìn)而促進(jìn)癌變發(fā)生[21]。Joshu等[22]研究顯示，HbA1c水平升高的女性糖尿病患者，腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=1.30，95%CI：1.06～1.60)，但是對(duì)于男性，HbA1c水平與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯相關(guān)性。另外韓國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在非糖尿病人群中，調(diào)整協(xié)變量后，高HbA1c組較低HbA1c組的人群腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=3.03，95%CI：1.54～5.96)[23]。一項(xiàng)波蘭的病例對(duì)照研究顯示，HbA1c≥ 8.0%的患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高(OR=3.160，95%CI: 1.342～7.440，P=0.013)[21]。

本研究顯示，低血清25(OH)D3、高齡、女性、高HbA1c是2型糖尿病患者發(fā)生腫瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中25(OH)D3較低對(duì)2型糖尿病發(fā)生腫瘤風(fēng)險(xiǎn)有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)于這些患者應(yīng)該加強(qiáng)篩查是否合并腫瘤；同時(shí)補(bǔ)充維生素D和嚴(yán)格控制血糖，可能有助于降低2型糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但這需要更進(jìn)一步前瞻性研究予以明確。雖然目前大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示維生素D補(bǔ)充劑對(duì)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯作用[3]。但對(duì)于2型糖尿病等存在維生素D缺乏高風(fēng)險(xiǎn)的人群，補(bǔ)充維生素D是否能降低腫瘤風(fēng)險(xiǎn)卻是未知的。本研究腫瘤組205例，其中129例已行腫瘤切除，這些患者住院期間對(duì)腫瘤大多無(wú)特殊治療；42例為在天津市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科新診斷的腫瘤病例，尚未開始治療，且本研究納入標(biāo)準(zhǔn)為近半年未服用維生素D類相關(guān)藥物以及激素、鈣劑等，這使混雜因素對(duì)鈣磷代謝影響降至最低，因此本研究關(guān)于25(OH)D3水平對(duì)2型糖尿病患者合并腫瘤的預(yù)測(cè)較為可靠。

本研究的局限性：為單中心的病例對(duì)照研究，樣本量有限，由于研究設(shè)計(jì)的限制，發(fā)現(xiàn)的只是糖尿病合并腫瘤的危險(xiǎn)因素，并不能解釋糖尿病與腫瘤的因果關(guān)系，如本研究顯示腫瘤組25(OH)D3、血清白蛋白、膽固醇、鈣、磷較非腫瘤組低，這些現(xiàn)象也有可能是由于腫瘤消耗、營(yíng)養(yǎng)不良、放化療等所致，可能是腫瘤的一個(gè)繼發(fā)現(xiàn)象，而并非2型糖尿病發(fā)生腫瘤的原因；由于樣本量限制，本研究未能分析這些因素對(duì)不同腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。