何苗苗 劉光斌 王艷 楊孝來(lái) 高穎

1.酒鋼醫(yī)院，甘肅 嘉峪關(guān)735100；2.甘肅省人民醫(yī)院，甘肅 蘭州730000

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，我國(guó)AML 的年發(fā)病率是1.62/10 萬(wàn)，占成人急性白血病的60%～70%，近年來(lái)有增加的趨勢(shì)［1]。隨著化療等手段的普遍應(yīng)用，許多血液病的療效得到明顯的提高。由于疾病本身導(dǎo)致的體內(nèi)白細(xì)胞的質(zhì)和量的變化以及化療引起的粒細(xì)胞缺乏，往往伴發(fā)發(fā)熱及感染，成為此類患者病情加重甚至死亡的主要原因之一。及時(shí)判斷危險(xiǎn)因素，結(jié)合患者病情選擇合理的治療方法，對(duì)于延長(zhǎng)患者的生存期至關(guān)重要。本文通過(guò)1例急性髓系白血病化療致不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，從化療方案的制定，成分血輸注，抗感染藥物的選擇及化療藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等入手，探討臨床藥師參與臨床實(shí)踐、提供藥學(xué)監(jiān)護(hù)的方法和意義。

1 病例資料

患者，女性，45 歲，因“間歇性乏力1月，伴咽痛1周”入院。入院查體：T 36.4℃，P 90 次/分，R 20 次/分，BP 128/86mmHg。貧血貌，全身皮膚無(wú)黃染及出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率90 次/分，律齊，心臟各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹平軟，劍突下有輕壓痛，無(wú)反跳痛，肝脾肋下未及，莫氏征陰性。入院后進(jìn)行相關(guān)化驗(yàn)結(jié)果：WBC：6.2×109/L，HGB：70G/L，PLT：20×109/L，女性腫瘤標(biāo)志物、甲功五項(xiàng)、術(shù)前八項(xiàng)、自身抗體、尿、便均無(wú)異常。血凝四項(xiàng)：D-二聚體775.4ng/ml，纖維蛋白原6.89 G/L，其余各項(xiàng)無(wú)異常。貧血三項(xiàng)：鐵蛋白775.4ng/ml，葉酸、維生素B12 均正常。我院骨髓穿刺結(jié)果：骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍。紅系增生受抑，未見粒細(xì)胞，單核細(xì)胞異常增生，原幼單核細(xì)胞86.0%；胞漿內(nèi)細(xì)長(zhǎng)的奧爾小體易見。提示：AML-M5。同時(shí)外送骨髓檢查，結(jié)果如下，免疫組化：腫瘤細(xì)胞：CD34 大片（+）、CD117 大片（+），MPO 大片（+）、CD33 大片（+）、CD15（-）、CD68R 部分（+）、CD14（-）、ki-67（20%+）（圖1）；骨髓形態(tài)學(xué)：符合急性單核細(xì)胞白血?。‵AB，M5b）（圖2）；骨髓活檢：結(jié)合免疫組化，符合急性髓系白血??；流式細(xì)胞分析：流式結(jié)果符合急性髓系白血?。ˋML，非M3）免疫表型；具體分型需結(jié)合形態(tài)學(xué)和化染結(jié)果等綜合考慮（圖3）。染色體核型分析/FISH/iKaryos：染色體核型：46，XX，t（8；21）（q22；q22）［10]；FISH 探針：無(wú)；iKaryos 檢測(cè)：無(wú)（圖4）。外檢骨髓診斷結(jié)論：符合急性髓系白血?。ˋML）；染色體核型分析可見t（8；21）克隆性異常。結(jié)合我院骨髓穿刺結(jié)果與外送骨髓檢查結(jié)果，患者最終確診為：急性髓系白血?。ˋML-M5）。

圖1 骨髓活檢

圖2 骨髓形態(tài)學(xué)

圖3 流式細(xì)胞分析

圖4 染色體核型分析

2 治療經(jīng)過(guò)及用藥情況

該患者診斷明確后，無(wú)化療禁忌證，于入院第3 天（2018年5月30日），輸注去白紅細(xì)胞2個(gè)單位（約400mL），輸注血小板1 個(gè)治療量（約320mL），并以DA3+7 方案化療：柔紅霉素80mg，靜脈滴注，第1～3 天；阿糖胞苷200mg，靜脈滴注，第1～7 天，同時(shí)給予止吐、護(hù)胃、保肝等輔助治療，具體藥物見表1。

表1 化療期間藥物使用情況

使用化療藥物期間患者出現(xiàn)惡心、干嘔、乏力、食欲減退等化療相關(guān)副反應(yīng)，惡心、干嘔尤以晨起為著。于2018 年6月1日患者腹部、后腰部出現(xiàn)散在紅色皮疹伴瘙癢，6月3日背部、臀部、腹部出現(xiàn)大面積紅斑，局部皮膚溫度升高。對(duì)患者出現(xiàn)的大面積紅斑臨床藥師進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，認(rèn)為與使用柔紅霉素與阿糖胞苷相關(guān)，很可能是使用柔紅霉素與阿糖胞苷引起的藥物不良反應(yīng)，符合不良反應(yīng)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。請(qǐng)皮膚科主任醫(yī)師會(huì)診診斷：藥物性皮炎，處方藥物見表2。6月8日，患者腹部、臀背部皮疹顏色逐漸消退，瘙癢癥狀改善。

表2 抗過(guò)敏的具體藥物

患者化療期間5月30日出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫高達(dá)40℃，6月4日給予美羅培南1g q8h 用至6月14日，期間患者間斷發(fā)熱，出現(xiàn)藥物性皮疹，白細(xì)胞及血小板持續(xù)低下，6月6日輸血后出現(xiàn)輸血反應(yīng)，患者四肢及顏面部出現(xiàn)出血點(diǎn)，6月10 出現(xiàn)大片融合，并出現(xiàn)口腔潰瘍。痰細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏：表皮葡萄糖球菌，對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、阿米卡星、左氧氟沙星敏感，于6月11日給予氟康唑200mg qd 抗真菌治療。6月14日患者血細(xì)胞回升，白細(xì)胞3.4×109/L，四肢及顏面部出血點(diǎn)消退，抗菌藥物降階梯，給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g q12h抗感染治療10日，同時(shí)間斷性給予輸血及血細(xì)胞因子等對(duì)癥治療后，患者整體狀況良好于6月25日出院?？咕幬锞唧w用藥及療程見表3。

表3 抗感染治療藥物

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 DA3+7 化療方案評(píng)價(jià) 隨著臨床治療水平的不斷提高，近年來(lái)AML 的完全緩解率在不斷升高，化療是治療AML 最重要的手段，一般可分為兩個(gè)階段，即誘導(dǎo)緩解和緩解后的治療（鞏固化療和維持治療），該患者為首次誘導(dǎo)治療。DA 方案是國(guó)際治療AML 的金標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)［2]。目前國(guó)內(nèi)2017 年AML 治療指南推薦年齡＜60 歲AML 誘導(dǎo)緩解治療方案包括：常規(guī)的誘導(dǎo)緩解方案，含中大劑量阿糖胞苷的誘導(dǎo)治療方案，含中劑量的阿糖胞苷的HAD 方案［3]。患者選擇DA 方案化療，具體藥物劑量及療程：標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷100～200 mg /（m2·d）Ⅳd1～7 天，柔紅霉素60～90mg/（m2·d）Ⅳd1～3 或去甲氧柔紅霉素12mg/（m2·d）Ⅳd1～3。該方案年輕患者的完全緩解率（年齡小于55～60 歲）預(yù)計(jì)60%～80%，沒(méi)有其他的方案被證明更好［4]。該患者在治療后第14日骨髓穿刺結(jié)果：1.增生減低骨髓象，2.反應(yīng)性漿細(xì)胞增生。從骨髓結(jié)果看，患者治療達(dá)到完全緩解。

3.2 DA3+7 化療方案藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 血象監(jiān)測(cè)。柔紅霉素為蒽環(huán)類藥物，該類藥物的劑量限制性毒性為骨髓抑制，除非利大于弊的情況下，否則由于先前藥物治療或放療引起骨髓抑制的患者不可使用本藥。骨髓抑制也是阿糖胞苷最常見的不良反應(yīng)。用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，患者在使用這兩種藥物后，出現(xiàn)嚴(yán)重的骨髓抑制，經(jīng)過(guò)升白、促血小板生成等治療后患者血象基本恢復(fù)正常。治療期間監(jiān)測(cè)血紅蛋白（圖5）、白細(xì)胞（圖6）、血小板（圖7）如下。

3.2.2 心功能監(jiān)測(cè)。蒽環(huán)類藥物的另一個(gè)主要毒副作用為心臟毒性，柔紅霉素治療過(guò)程中注意監(jiān)測(cè)心臟功能。治療過(guò)程中或用藥幾周內(nèi)，可能發(fā)生心臟毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為持續(xù)性QRS 低電壓，左室射血分?jǐn)?shù)減低。因此在用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)心電圖及注意觀察患者反應(yīng)，必要時(shí)監(jiān)測(cè)射血分?jǐn)?shù)。該患者在治療之前心電圖無(wú)異常，治療過(guò)程中未出現(xiàn)心率增加、心悸等不適，左室射血分?jǐn)?shù)為65%。

3.2.3 肝腎功能及生化監(jiān)測(cè)。在應(yīng)用柔紅霉素、阿糖胞苷治療前和治療中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)肝、腎功能（以血清膽紅素和血清肌酐作為指標(biāo)）。注意血中的尿酸濃度。使用阿糖胞苷時(shí)，應(yīng)適當(dāng)增加患者的液體攝入量，使尿液保持堿性，必要時(shí)合用別嘌醇，以防止血尿酸增高及尿酸性腎病?；颊呷朐簳r(shí)監(jiān)測(cè)總膽紅素12.1μmol/L，直接膽紅素2.6μmol/L，間接膽紅素9.5μmol/L，肌酐54μmol/L，尿酸299μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶32μ/L；化療后監(jiān)測(cè)總膽紅素16.8μmol/L，直接膽紅素12.4μmol/L，間接膽紅素14.4μmol/L，肌酐40μmol/ L，尿酸165μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶38U/L。

圖5 血紅蛋白

圖6 白細(xì)胞

圖7 血小板

3.2.4 藥物不良反應(yīng)分析。患者化療第3日（6月1日）腹部、后腰部出現(xiàn)散在紅色皮疹伴瘙癢，6月3日背部、臀部、腹部出現(xiàn)大面積紅斑（圖8），局部皮膚溫度升高，很可能為化療藥物引起的過(guò)敏反應(yīng)，患者6月3日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫高達(dá)39.2℃。皮膚科主任醫(yī)師會(huì)診，診斷：藥物性皮炎，處方鹽酸西替利嗪片5mg po qd，地塞米松注射液10mg 靜滴qd，爐甘石洗劑10ml 外涂tid。6月6日，腹部、臀部、背部的皮疹顏色變暗（圖9），瘙癢減輕，四肢出現(xiàn)散在的紅斑丘疹伴瘙癢，繼續(xù)使用藥物，臨床觀察。6月8日，患者腹部、臀背部皮疹顏色逐漸消退，無(wú)瘙癢癥狀。查閱藥品說(shuō)明書：柔紅霉素、阿糖胞苷均可引起骨髓抑制、過(guò)敏、皮疹、惡心、嘔吐、食欲不振等不良反應(yīng)，臨床藥師認(rèn)為患者出現(xiàn)大面積紅斑為已知的藥品不良反應(yīng)，但也不排除阿糖胞苷綜合征，因?yàn)榘⑻前站C合征多出現(xiàn)于用藥后6～12 小時(shí)，且伴隨骨痛、皮疹、全身不適，眼睛發(fā)紅等癥狀［5]。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》對(duì)不良反應(yīng)報(bào)告類型的定義，“嚴(yán)重”的不良反應(yīng)的定義：導(dǎo)致死亡；危及生命；致癌、致畸、致出生缺陷；導(dǎo)致顯著的或永久的人體傷殘或者器官功能損傷；導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)的?；颊叱霈F(xiàn)大面積皮疹、骨髓抑制均導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，因此評(píng)價(jià)為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

圖8 6月3日腹部皮疹

3.3 抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.3.1 抗菌藥物選擇?；颊呷朐簳r(shí)發(fā)熱，高達(dá)40℃，化療期間間斷發(fā)熱，有咳嗽、咳痰，口腔潰瘍。體溫均在38℃以上，6月4日復(fù)查血象WBC：0.5×109/L，N：0.03×109/L，HGB：79G/L，PLT：11×109/L?；颊甙l(fā)熱、體溫≥38.3℃，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L，符合中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱（FN）的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。80%以上的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者和10%～50%的實(shí)體瘤患者在≥1 個(gè)化療療程后會(huì)發(fā)生與中性粒細(xì)胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱。造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者發(fā)生中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱是常伴有較高的死亡率［6]。由于患者未能排除真菌感染，預(yù)期中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，因此屬于高危患者。

中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南（2016 年版）［6]中指出，對(duì)于高?；颊哽o脈應(yīng)用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴(yán)重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。根據(jù)粒缺伴發(fā)熱的流行病血調(diào)查結(jié)果，病原菌以革蘭氏陰性為主，包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌［7]。該患者化療后全血細(xì)胞減少，并伴有發(fā)熱、咳嗽、咳痰，病情較為嚴(yán)重，臨床藥師建議使用碳青霉烯類抗菌藥物美羅培南，6月4日給予美羅培南1g/次，q8h；注意觀察用藥反應(yīng)，如出現(xiàn)過(guò)敏等異?，F(xiàn)象，立即停藥，考慮到美羅培南對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌均敏感，尤其對(duì)革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性；還可幾乎抑制全部的脆弱擬桿菌，醫(yī)生采納該建議。6月10日痰細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏：表皮葡萄糖球菌，對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、阿米卡星、左氧氟沙星敏感。6月10日復(fù)查血象WBC：1.8×109/L，N：0.04×109/L，HGB：69G/L，PLT：7×109/L?；颊卟∏榉€(wěn)定，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞有回升，目前不建議更換抗菌藥物。化療雖在一定程度上緩解患者臨床癥狀，但化療易導(dǎo)致患者粒細(xì)胞缺乏，造成機(jī)體免疫能力下降，發(fā)生真菌感染［8]。有關(guān)研究表明，白血病化療后粒細(xì)胞缺乏患者真菌感染致病菌為念珠菌屬、隱球菌、曲霉菌以及毛霉菌，其中白色念珠菌為主要致病菌。白血病化療時(shí)可直接破壞口腔黏膜的防御屏障，導(dǎo)致口腔自潔功能下降，增加口腔真菌大量繁殖的可能性［9]。6月10日患者出現(xiàn)口腔潰瘍，很可能存在真菌感染，建議加用抗真菌藥物氟康唑200mg/次，qd，于6月20日患者口腔潰瘍好轉(zhuǎn)停藥?；颊叱霈F(xiàn)口腔潰瘍，考慮到存在真菌感染，建議加用抗真菌藥物氟康唑200mg/次，qd，于6月20日患者口腔潰瘍好轉(zhuǎn)停藥。6月14日患者無(wú)發(fā)熱，血細(xì)胞回升，血象WBC：3.4×109/L，N：1.71×109/L，HGB：59G/L，PLT：34×109/L，四肢及顏面部出血點(diǎn)消退，抗菌藥物降階梯，給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g q12h 抗感染治療10日，患者血象基本恢復(fù)正常。WBC：3.2×109/L，N：2.56×109/L，HGB：58G/L，PLT：206×109/L。住院期間體溫檢測(cè)見圖9。

圖9 住院期間體溫檢測(cè)

3.3.2 中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的用藥療程。適當(dāng)?shù)目咕幬镏委煈?yīng)持續(xù)整個(gè)中性粒細(xì)胞缺乏期，直至ANC≥0.5×109/L，肺部感染為10～21d，若適當(dāng)?shù)寞煶桃呀Y(jié)束、感染的所有癥狀和體征消失仍然存在中性粒細(xì)胞缺乏的患者，可以采用預(yù)防性用藥方案治療直至血細(xì)胞恢復(fù)。該患者前后用藥共20 天，經(jīng)過(guò)血細(xì)胞等支持治療，患者使用抗菌藥物期間病情逐漸好轉(zhuǎn)，直至血細(xì)胞恢復(fù)。

4 患者教育及出院指導(dǎo)

本例患者病情相對(duì)復(fù)雜，需涉及的患者教育有：①對(duì)于血液病患者，需保持周圍環(huán)境清潔，培養(yǎng)良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，該患者在住院期間出現(xiàn)口腔潰瘍，告知患者以康復(fù)新液漱口，注重皮膚、肛門的衛(wèi)生清潔，并以1∶5000 高錳酸鉀液坐浴，防止感染。患者及家屬均需佩戴口罩；②植物及鮮花可能引起或加重患者真菌感染，不允許帶入病房?jī)?nèi)；③本身血小板較低，有出血風(fēng)險(xiǎn)，需加強(qiáng)鼻腔、牙齦的護(hù)理，避免干燥和損傷，防止出血；④患者出現(xiàn)皮膚反應(yīng)及輸血后四肢出血點(diǎn)并大片融合，不能抓撓皮膚，以免破潰，造成感染；⑤出院后仍需注意以上問(wèn)題，飲食為無(wú)菌飲食，需食用新鮮蔬菜水果；一周后門診監(jiān)測(cè)血常規(guī)，肝腎功能。臨床藥師對(duì)其進(jìn)行了有效的教育及出院指導(dǎo)，患者依存性較好，積極配合治療，順利完成本次治療，化療后骨髓結(jié)果為完全緩解，治療有效，各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常后出院。

5 小結(jié)

抗腫瘤藥物為細(xì)胞毒類藥物，其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，涉及各系統(tǒng)范圍也較廣，根據(jù)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告（2017 年）［10]報(bào)告，在國(guó)家基本化學(xué)藥和生物制品中，抗腫瘤藥的不良反應(yīng)發(fā)生率為7.1%，居第3 位。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)熟悉其不良反應(yīng)的預(yù)防、診斷與治療。對(duì)于急性白血病化療的患者，可出現(xiàn)化療后粒缺伴發(fā)熱、骨髓抑制、消化道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)等，藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)也比較多，主要應(yīng)集中于化療藥物的合理應(yīng)用、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)、粒缺期的抗感染等。協(xié)助臨床醫(yī)師制定個(gè)體化的治療方案，及時(shí)準(zhǔn)確地對(duì)患者進(jìn)行用藥監(jiān)護(hù)和用藥教育，患者順利完成了首次化療。當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，為臨床提供相關(guān)藥物信息，采取有效干預(yù)措施，共同促進(jìn)合理用藥，提高醫(yī)療質(zhì)量。