段惠春 蒲華云 尹剛

甘肅寶石花醫(yī)院，甘肅 蘭州730060

慢性乙型肝炎是臨床上最常見的一種傳染性疾病，是由于患者感染了乙型肝炎病毒所引起，因其發(fā)病率高，并發(fā)癥多，如不能及時(shí)有效的采取治療，病情將會(huì)進(jìn)一步進(jìn)展，發(fā)展為肝硬化、急慢性肝功能衰竭，甚至?xí)霈F(xiàn)肝癌，危及患者生命。目前臨床上對于該類患者的治療，大多采用長期口服核苷類藥物進(jìn)行治療。但隨著核苷類新藥的不斷探索及更新，慢性乙型肝炎治療藥物的耐藥性問題，很大程度上影響了藥物的療效。恩替卡韋是近年來中國慢性乙肝診治指南中推薦的主要用藥，其5 年耐藥率為1.2%，隨著治療時(shí)間的延長，恩替卡韋治療5 年的累計(jì)耐藥發(fā)生率升至51%［1]。從而影響患者的治療效果?；诖?，本研究收集了對恩替卡韋耐藥的慢性乙型肝炎患者58例，分別采用替諾福韋與替諾福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2α 兩種不同方案進(jìn)行治療，對比分析兩種治療方法的臨床療效，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年2月至2019 年2月我院門診就診及住院的對恩替卡韋耐藥的慢性乙型肝炎患者58例，根據(jù)用藥方法不同分為觀察組和對照組，各29例。觀察組男性16例，女性13例，年齡18～59歲，平均（33.5±5.2）歲，ALT（79.5±42.8）U/L，HBV-DNA（4.28±2.31）lgIU／mL，均為HBeAg 陽性患者，平均病程（10.6±2.8）年。對照組男性15例、女性14例，年齡19～58 歲，平均（34.1±5.9）歲，ALT（78.6 ±41.7）U/L，HBVDNA（4.35±2.58）lgIU／mL，均為HBeAg 陽性患者，平均病程（10.7±2.6）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，恩替卡韋耐藥的慢性乙型肝炎患者的診斷參考2019 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2]；（2）患者接受恩替卡韋治療至少24 周，抗病毒治療應(yīng)答不佳，通過基因測序進(jìn)一步證實(shí)耐藥變異株的存在；（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)［3]：（1）患者既往曾經(jīng)接受過抗病毒治療，如干擾素或者其他核苷類藥物；（2）同時(shí)合并有其他病毒性肝炎、酒精性肝病、人類免疫缺陷病毒感染等；（3）在抗病毒治療過程中患者出現(xiàn)隨便停藥和換藥等依從性差的問題；（4）合并嚴(yán)重功能障礙患者如自身免疫性疾病、肝癌、肝硬化、心腦肝腎等重要器官受損者。

1.3 方法 對照組口服替諾福韋（天津葛蘭素史克公司，規(guī)格：300mg），1 次/天，300mg/次。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2α（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：180μg），1 次/周，皮下注射，180μg/次，兩組患者連續(xù)治療的療程均為48 周。

1.4 觀察指標(biāo) 兩組患者在抗病毒治療的24 周、48周時(shí)檢測ALT 復(fù)常率、HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率及肝臟組織學(xué)變化。（1）肝功能檢測：全自動(dòng)生化分析儀測定ALT 水平。（2）HBV-DNA 定量檢測：采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增儀測定HBV-DNA 含量，以＜100IU/mL 為陰性。（3）HBeAg 定量檢測：采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫儀器測定HBeAg 含量。（4）肝臟穿刺組織學(xué)檢查：在超聲引導(dǎo)下用16G 活檢針的穿刺槍進(jìn)行快速肝臟穿刺組織學(xué)檢查，病理檢查的炎癥和纖維化分期按照《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》［1]參照標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療24 周、48 周時(shí)觀察組ALT 復(fù)常率、HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率、肝臟組織學(xué)改善均優(yōu)于對照組（P＜0.05）；48 周兩組ALT 復(fù)常率、HBVDNA 陰轉(zhuǎn)率、HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率、肝臟組織學(xué)改善均優(yōu)于24周（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療24 周/48 周各項(xiàng)指標(biāo)比較［例（%）]

3 討論

慢性乙型肝炎是感染乙型肝炎病毒引起的常見感染性疾病之一，如得不到及時(shí)有效治療，病情進(jìn)行性發(fā)展，會(huì)出現(xiàn)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，增加其病死率。據(jù)相關(guān)研究報(bào)道［4]，世界上由于慢性乙肝病毒感染導(dǎo)致的死亡患者，每年大概有100 萬之多。其發(fā)生、發(fā)展與乙肝病毒的感染息息相關(guān)。目前，使用的抗病毒藥物只能抑制病毒復(fù)制，不能從體內(nèi)徹底清除病毒。因此抗病毒藥物單用臨床效果較差，容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，尤其對于病毒載量高的患者，更容易出現(xiàn)耐藥的發(fā)生［5]。臨床上隨著核苷類藥物應(yīng)用的不斷增加，乙肝病毒耐藥及變異的問題也隨之增加，這些問題很大程度的對藥物的療效產(chǎn)生了影響。

恩替卡韋是目前應(yīng)用最廣泛的抗病毒藥物之一，由于臨床應(yīng)用的不斷增多，恩替卡韋長期治療的耐藥率也在不斷增加［1]。而替諾福韋是近幾年來臨床上使用的新型反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，能在一定程度上抑制恩替卡韋耐藥的位點(diǎn)，通過競爭性的抑制DNA 鏈的延長，達(dá)到抗乙肝病毒作用［6]。Sang Hoon Ahn 等［7]通過臨床觀察替諾福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素在治療48 周時(shí)HBeAg 轉(zhuǎn)換率、ALT、HBV-DNA 載量、肝臟組織學(xué)有不同程度的改善，能夠同時(shí)發(fā)揮抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用。本研究顯示，兩組恩替卡韋耐藥患者在用替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素a-2a 治療后均出現(xiàn)ALT 水平下降，HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率提高，HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率增高，肝臟組織學(xué)得以改善，且觀察組改善較對照組明顯，提示替諾福韋與聚乙二醇干擾素a-2a 聯(lián)合治療對恩替卡韋耐藥的慢性乙型肝炎患者能更有效抵抗乙肝病毒的復(fù)制。