張安山 韓祥東 劉曉 陳桂珍 雷晨瑤 郭廣兆

蘭州蘭生血液制品有限公司，甘肅 蘭州730046

藥品包裝材料是指直接接觸藥品的包裝材料和容器，主要包括各種材料制作的瓶、袋、內(nèi)塞等包裝容器，以及觸及藥品的充填物、襯墊等物質(zhì)［1]。進行包裝材料與藥物相容性試驗的目的是為了評價包裝材料對藥物物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性的影響，以評價在藥物的長期貯存過程中，在不同的環(huán)境條件下（如溫度、濕度、光線等），在運輸和使用過程中（如與藥物接觸反應(yīng)，對藥物的吸附等），藥包材與藥物之間是否會發(fā)生相互的或單方面的遷移，進而影響藥品質(zhì)量［2，3]。

人凝血酶原復(fù)合物（human prothrombin complex，PCC）系由健康人血漿，經(jīng)兩步離子交換層析法分離純化，并經(jīng)有機溶劑/去污劑（solvent/detergent，S/D）處理法和80℃、72 小時干熱法處理，制備獲得的富含人凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的凍干制劑。臨床上，本品主要用于治療先天性和獲得性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ缺乏癥，血友病B、維生素K 缺乏癥，因肝臟疾病導(dǎo)致的凝血機制紊亂，肝臟疾病導(dǎo)致的出血患者需要糾正凝血功能障礙等。注射劑瓶的浸出物，膠塞與藥品相容性試驗的結(jié)果可以提供膠塞是否引起藥物主成分的遷移、吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，甚至產(chǎn)生嚴重毒副作用的信息反饋，可以確保藥物的安全性、有效性和均一性。本研究主要通過加速試驗進行PCC 與內(nèi)包材的相容性研究，以評價藥品與直接包裝材料，即內(nèi)包材，包括注射劑瓶和膠塞的相互作用是否對藥品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。

1 材料與方法

1.1 材料 PCC 由蘭州蘭生血液制品有限公司研制，規(guī)格：300IU/15mL/瓶。包裝容器：中硼硅玻璃模制注射劑瓶（以下稱“注射劑瓶”），購自山東省藥用玻璃股份有限公司，規(guī)格50mL，批號A、B、C；冷凍干燥用溴化丁基橡膠瓶塞（以下稱“膠塞”），購自APTAR STELMI SAS公司，規(guī)格20mm，批號a、b、c。原子吸收分光光度計，SHIMADZU，型號：AA-6800。氣相色譜儀，Agilent 公司。紫外分光光度計，日本島津。pH 標準液（4.01、7.00、9.21）和pH 計，梅特勒-托利多。ACL-7000 全自動凝血分析儀及其配套試劑，Pacific 公司）。

1.2 試驗方法 根據(jù)《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則》［4]《藥品包裝材料與藥物相容性實驗指導(dǎo)原則》［5]和《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［6]的要求，開展了包裝系統(tǒng)相容性試驗，對相關(guān)金屬元素、有機物等相關(guān)遷移物和產(chǎn)品質(zhì)量進行檢定分析，考察包裝系統(tǒng)對PCC 產(chǎn)品質(zhì)量的影響。通過加速試驗進行PCC 與內(nèi)包材的相容性研究，所有樣品均采用與擬上市產(chǎn)品相同的內(nèi)包裝材料進行包裝。3 批注射劑瓶（批號A、B、C）和膠塞（批號a、b、c）對應(yīng)一批產(chǎn)品，即批號分別為201901-A-a、201901-Bb、201901-C-c，在溫度（25±2）℃條件下放置6 個月，在試驗期間，于第3 個月、6 個月末分別取樣一次，按加速穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，并與0月結(jié)果進行比較。

1.3 檢測方法

1.3.1 金屬離子、有機物等相關(guān)遷移物。根據(jù)廠家提供的注射劑瓶配方和生產(chǎn)工藝，注射劑瓶的浸出物主要為鋁、砷、鉛、銻、鎘、鋅、鋇有毒重金屬離子。膠塞中可能浸出物包括：溴化物、硅油、十六烷酸、十八烷酸、鄰苯二甲酸二異丁酯、鄰苯二甲酸二異辛酯、鄰苯二甲酸二丁酯、2，6-二叔丁基甲苯酚、鋁等。以上金屬離子（砷、銻、鉛、鎘、鋁、鋅、鋇）和有機物（十六烷酸、十八烷酸、鄰苯二甲酸二異丁酯、鄰苯二甲酸二異辛酯、鄰苯二甲酸二丁酯、2，6-二叔丁基甲苯酚、溴化物、硅油）等相關(guān)遷移物，主要采用電感耦合等離子體質(zhì)譜儀和氣相色譜儀進行檢測。

1.3.2 其他指標。注射劑瓶和膠塞浸出的物質(zhì)釋放的物質(zhì)可能影響藥品pH、滲透壓，可能產(chǎn)生微?；蛎撈?，包裝系統(tǒng)形變以及外觀變化?；陲L(fēng)險評估結(jié)果，主要對PCC 的關(guān)鍵生化指標，包括效價、外觀、水分、真空度、pH、滲透壓、鈉離子、可見異物，按照《中國藥典》（2015 年版三部）［7]“人凝血酶原復(fù)合物”各通則要求進行檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行配對t檢驗分析，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 金屬離子檢測結(jié)果 制品在（25±2）℃條件下存放6 個月后，于第3 個月、6 個月末分別取樣檢測金屬離子，并與0月結(jié)果進行比較。結(jié)果顯示：均未檢出相關(guān)金屬離子，質(zhì)量均符合標準。見表1。

表1 不同批號金屬離子檢測結(jié)果

2.2 有機物檢測結(jié)果 制品在（25±2）℃條件下存放6個月后，于第3 個月、6 個月末分別取樣檢測有機物等相關(guān)遷移物，并與0月結(jié)果進行比較。結(jié)果顯示，均未檢出有機物等相關(guān)遷移物，檢測合格，質(zhì)量均符合標準。見表2。

表2 不同批號有機物檢測結(jié)果

2.3 生化指標檢測結(jié)果 制品在（25±2）℃條件下存放6 個月后，于第3 個月、6 個月末分別取樣檢測水分、pH、效價、鈉離子、外觀、真空度、可見異物、滲透壓摩爾濃度，并與0月結(jié)果進行比較。結(jié)果顯示，各檢測指標結(jié)果符合《中國藥典》（2015 年版三部）［7]要求，檢測合格，質(zhì)量穩(wěn)定，各指標檢測結(jié)果變化無顯著性差異（P＞0.05）。但隨著放置時間的延長，各批次水分有上升趨勢。檢測結(jié)果分別見表3，見圖1（批號201901-A-a）、圖2（201901-B-b）、圖3（201901-C-c）。

3 討論

表3 不同批號生化指標檢測結(jié)果

圖1 批號201901-A-a 生化指標檢測結(jié)果

圖2 批號201901-B-b 生化指標檢測結(jié)果

圖3 批號201901-C-c 生化指標檢測結(jié)果

玻璃容器作為注射劑、輸液、口服液和外用制劑最為常用的與藥品長期直接接觸的包裝材料，其堿性離子的釋放可能導(dǎo)致藥液pH 值的改變，蛋白質(zhì)和多肽藥物可能被玻璃吸收，光線可能會通過玻璃使藥物分解，玻璃脫片可能會改變藥物的澄明度等［8]。膠塞應(yīng)該具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、氣密性、耐老化性和低析出性。膠塞成分相對比較復(fù)雜，本體內(nèi)殘存一些未被化學(xué)鍵合的反應(yīng)剩余物、不參與反應(yīng)的物質(zhì)、熱分解的產(chǎn)物以及硫化生成物。這些物質(zhì)有可能會通過吸附、吸收、滲透和抽提等方式與藥物發(fā)生相互反應(yīng)，從而影響和污染藥物，引起藥物質(zhì)量改變［2]。注射劑瓶和膠塞浸出的物質(zhì)主要有金屬離子和有機物等。鋁離子可損害腦細胞，在人體中可蓄積，且其濃度變化可預(yù)示玻璃可能產(chǎn)生脫片；砷、鉛、銻、鎘、鋅、鋇為有毒的類金屬離子，十六烷酸、十八烷酸、鄰苯二甲酸二異丁酯、溴化物、硅油等有機物可能造成人體免疫機能下降、致癌，影響生育能力，過量十六烷酸、十八烷酸進入血液后還可引起脂血。以上金屬離子和有機物進入藥品溶液后會對藥品本身的質(zhì)量產(chǎn)生影響，因此需對藥品進行部分指標的檢測。

進行玻璃容器、膠塞與藥物相容性試驗的目的是為了評價內(nèi)包材對藥物物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性的影響。并提供玻璃容器、膠塞是否引起藥物主成分的遷移、吸附甚至發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，使藥物失效，甚至產(chǎn)生嚴重毒副作用的信息反饋，確保藥物的安全性、有效性和均一性。本文相容性研究加速試驗檢測結(jié)果表明，PCC在（25±2）℃條件下放置6 個月后，金屬離子、有機物等相關(guān)遷移物均未檢出，各關(guān)鍵質(zhì)量指標符合要求，且無顯著性變化（P＞0.05），說明采用目前的包裝材料（注射劑瓶和膠塞），制品在（25±2）℃條件下存放6 個月，相容性良好，且對制品的質(zhì)量無影響，能夠保持其使用的安全性和有效性。