陳佳兒 馬柳丹 袁琳 李仰康

汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，廣東 汕頭515041

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，全世界每年新增10 多萬女性乳腺癌患者［1]。MRI 是診斷乳腺癌的重要影像學(xué)方法，MR 擴(kuò)散加權(quán)成（diffusion-weighted imaging，DWI）已成為評價(jià)乳腺癌的重要序列。DWI 通過測量表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparentdiffusioncoefficient，ADC）鑒別乳腺良惡性病變的敏感性為89%，特異性為77%［2]。當(dāng)前，乳腺DWI 研究主要集中在病變的良惡性鑒別診斷及乳腺癌的療效評價(jià)，而對乳腺癌預(yù)后方面的研究較少。本研究通過回顧性分析81例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌DWI 圖像特點(diǎn)及ADC 值，評價(jià)ADC 值與相關(guān)預(yù)后因素的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015 年3月至2016 年12月在我院經(jīng)MRI 檢查且術(shù)后經(jīng)病理確診的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者81例，均為女性，年齡28～77 歲，平均年齡（49.7±10.7）歲。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)行MR 檢查前未進(jìn)行任何干預(yù)；②通過手術(shù)或穿刺獲得病理結(jié)果；③經(jīng)免疫組化獲得ER、PR 及HER-2 的表達(dá)結(jié)果，能夠區(qū)分不同的乳腺癌分子亞型。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未滿18 周歲的患者；②手術(shù)病理非浸潤性導(dǎo)管癌的患者；③沒有具體腫塊的患者。

1.3 掃描方法 采用GE3.0T MR750（通用公司，美國）和八通道乳腺專用表面線圈，被檢查者取俯臥位，雙乳自然懸垂于乳腺專用線圈內(nèi)，并用填充物適當(dāng)固定住。告知患者掃描過程中身體放松并保持靜止。所有患者均行磁共振常規(guī)掃描、DWI 掃描及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。掃描序列包括：（1）快速自旋回波（FSE）橫軸位脂肪抑制T2WI 序列，TR=5540ms，TE=85ms，層厚4mm，層間距1mm，視野（FOV）320mm×320mm，矩陣320×256，激勵(lì)次數(shù)1，回波鏈長度16；（2）FSE 橫軸位T1WI序列，TR=420ms，TE=7～41.8ms，層厚4mm，層間距1mm，F(xiàn)OV 400mm×400mm，矩陣320×256，激勵(lì)次數(shù)1，回波鏈長度6；（3）單次激發(fā)平面回波成像（EPI）DWI序列，TR=5500ms，TE=58.5ms～355ms，層厚4mm，層間距1mm，F(xiàn)OV 320mm×320mm，矩陣128×128，b 值取0、1000s/mm2，掃描時(shí)間2min 34s；（4）三維乳腺評估容積成像（VIBRANT）橫軸位動(dòng)態(tài)增強(qiáng)，進(jìn)行預(yù)掃描后，注射對比劑的同時(shí)進(jìn)行多期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，共6 期，對比劑采用順磁性釓噴酸葡胺（Gd-DPTA，德國），注射量為0.2mL/kg，注射速率3.0mL/s，對比劑注射完畢后以同樣速率注射生理鹽水20mL，橫軸位動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描結(jié)束后再行VIB-RANT 序列雙側(cè)乳腺矢狀位增強(qiáng)掃描。

1.4 圖像分析與診斷標(biāo)準(zhǔn) 由兩位從事MR 診斷5年以上的高年資主治醫(yī)生在GE AW 4.6 工作站上采用FuncTool 后處理軟件生成ADC 圖，并進(jìn)行ADC 值的測量。多中心或多病灶乳腺癌取其最大病灶，以常規(guī)T1WI、T2WI 圖像和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)圖像作為病灶定位的參考，避開肉眼可見的液化、壞死、出血和囊變區(qū)，選取相關(guān)層面病灶中DWI 信號(hào)最高的區(qū)域進(jìn)行ADC 值的測定，感興趣區(qū)（ROI）的形態(tài)和大小依據(jù)病變的形態(tài)和大小進(jìn)行描繪，選取3 次，取平均值，使采集的ADC 值更接近于病變的真實(shí)情況。

1.5 病理組織學(xué)分析 病理組織學(xué)分級(jí)采用Elston和Ellis 改良的Bloom 和Richadson 提出的分級(jí)法［3]，根據(jù)腺管的形成、核的多形性和核分裂象3 項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評分。病理結(jié)果同時(shí)通過免疫組化染色，記錄分子標(biāo)記物ER、PR、HER-2 等的表達(dá)情況。見圖1。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，腫塊大小、病理組織學(xué)分級(jí)及免疫組化因子與ADC值的相關(guān)分析采用Spearman 等級(jí)相關(guān)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組病灶最大徑0.7～6.9cm，平均2.62cm。參照Park［4]對病灶大小的分級(jí)，將病灶最大徑分為＜2cm、≥2cm 兩組，病灶大小和ADC 值呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；隨著病理組織學(xué)分級(jí)升高，ADC 值下降（P＜0.05）；ER、PR陽性、陰性表達(dá)兩組ADC 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；HER-2 過表達(dá)、低表達(dá)兩組ADC 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 ADC 值與預(yù)后因素的相關(guān)性分析

3 討論

乳腺癌已成為全球女性腫瘤死亡的首要病因［5]。乳腺浸潤性導(dǎo)管癌（IDC）又稱非特殊類型癌，是乳腺癌中最常見的病理類型。同一方案治療相同臨床分期IDC 患者，其療效敏感性及預(yù)后存在明顯差異［6]。研究表明，TNM分期、臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、激素受體、人類生長表皮因子受體2 及病理分型均為影響乳腺癌預(yù)后的因素［4]。DWI 是磁共振功能成像的一種，是目前唯一能觀察活體水分子微觀運(yùn)動(dòng)的成像方法，其從分子水平反映了人體組織的空間組成信息和病理生理狀態(tài)下各組織成分水分子的功能變化，根據(jù)水分子運(yùn)動(dòng)受限的程度反映組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)［7]。為真實(shí)反映水分子彌散狀態(tài)，必須剔除T2 穿透效應(yīng)和組織微血管灌注效應(yīng)的影響［8-9]，因此引入了ADC 值。ADC 值與細(xì)胞密度呈負(fù)相關(guān)，組織分化程度越低，細(xì)胞密度增加，排列緊密，細(xì)胞外容積減小，且腫瘤細(xì)胞內(nèi)胞核增加，細(xì)胞器增多，胞漿減少致細(xì)胞內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)減慢，ADC 值也越低［10]。

腫瘤病理組織學(xué)分級(jí)是臨床中用于分析乳腺癌預(yù)后情況的重要因素，且乳腺癌組織學(xué)級(jí)別越高，患者總生存率越低，預(yù)后越差［11]。本研究顯示，腫瘤病理組織學(xué)分級(jí)和ADC 值呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，高級(jí)別浸潤性導(dǎo)管癌ADC 值低于低級(jí)別組，級(jí)別越高的腫瘤水分子彌散受限程度比級(jí)別低的更為嚴(yán)重，顯示ADC 值與腫瘤侵襲性之間存在相關(guān)性。有研究表明，ADC 值與組織學(xué)分級(jí)存在相關(guān)關(guān)系［12-14]，如李萬湖等［13]表明乳腺IDC 病理分級(jí)與ADC 值呈負(fù)相關(guān)。Cipolla V 等［15]也發(fā)現(xiàn)與Ⅲ級(jí)乳腺腫瘤相比，Ⅰ級(jí)腫瘤的ADC 值明顯高于Ⅲ級(jí)腫瘤，而Ⅰ級(jí)和Ⅲ級(jí)腫瘤的ADC 值均與Ⅱ級(jí)腫瘤沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。相反的，有部分文獻(xiàn)報(bào)道組織學(xué)分級(jí)與ADC 值之間不存在相關(guān)性［4，16，17]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致，乳腺IDC 不同病理分級(jí)間的腫瘤細(xì)胞密度、異形性及細(xì)胞內(nèi)外容積大小等不同，對水分子熱運(yùn)動(dòng)的情況影響不同［18]。因此，理論推測，高級(jí)別腫瘤細(xì)胞密度增高，細(xì)胞外基質(zhì)減少，ADC 值降低。而且，腫瘤較大本身就是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。本研究顯示，腫瘤大小與ADC 值存在一定的相關(guān)關(guān)系。有研究報(bào)道，腫瘤越大，出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性越大，預(yù)后越差［19]?？赡苡捎谀[瘤大小與腫瘤的生長速度相關(guān)，對于相同分期的乳腺癌患者，腫瘤倍增時(shí)間長者5年生存率明顯提高，而倍增時(shí)間短者5 年生存率則明顯降低，而且，腫瘤的生長速度越快，細(xì)胞成分也更加密集，因此導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)減少，ADC 值減低。

ER 和PR 是細(xì)胞內(nèi)類固醇激素受體蛋白，是乳腺癌的預(yù)后指標(biāo)，可用于指導(dǎo)乳腺癌的激素和內(nèi)分泌治療［20]。HER-2 為原癌基因，HER-2 過表達(dá)在IDC 中約20%～25%可見［21]，相對于HER-2 低表達(dá)狀態(tài)而言，HER-2 過表達(dá)的細(xì)胞有更多的惡性表征，伴隨著細(xì)胞增殖、浸潤及轉(zhuǎn)移。謝宗玉等［22]、Rabasco P 等［23]報(bào)道，ER、PR 表達(dá)與ADC 值具有相關(guān)性。Park SH 等［24]亦報(bào)道ADC 值與HER-2 表達(dá)狀態(tài)相關(guān)。而王盈盈等［16]、Aydin H 等［17]及黃文才等［25]報(bào)道ER、PR 及HER-2 的表達(dá)與腫瘤的ADC 值無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，與本研究結(jié)論一致。ER、PR 和HER-2 與組織的微循環(huán)灌注有關(guān)，而微循環(huán)灌注的變化會(huì)影響腫瘤組織的ADC 值。研究表明，ER 過表達(dá)時(shí)腫瘤血管生受到抑制，導(dǎo)致腫瘤微血管灌注效應(yīng)減低，因而ADC 降低［26]。Majdcat等［27]報(bào)道，激素受體陰性和HER-2 陽性組腫瘤血流增加，血流灌注增大，ADC 值增高。盡管激素受體和HER-2 的表達(dá)會(huì)影響腫瘤的ADC 值，但腫瘤ADC 值的改變還與腫瘤細(xì)胞的密度、腫瘤間質(zhì)的纖維化有關(guān)。此外，就ADC 值的測量而言，人工手動(dòng)選取ROI，存在個(gè)人差異，也可能影響ADC 值與預(yù)后因素相關(guān)性的判定。

圖1 乳腺浸潤性導(dǎo)管癌病理圖

綜上所述，ADC 值與浸潤性導(dǎo)管癌預(yù)后因素間有一定相關(guān)性，低ADC 值與大病灶、高病理組織級(jí)別存在相關(guān)性，可作為預(yù)測IDC 病灶組織學(xué)惡性度的預(yù)后參數(shù)，為乳腺IDC 患者的預(yù)后判斷、療效評估與病情監(jiān)測提供指導(dǎo)意義。本研究有幾點(diǎn)不足之處：1.研究只分析了ADC 值與預(yù)后因素的關(guān)系，未分析ADC 值與生存率的關(guān)系。2.整體樣本量偏小，尤其是組織學(xué)Ⅰ級(jí)的腫瘤例數(shù)較少。3.只研究乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，未包括其他類型乳腺癌。在今后的研究中，將進(jìn)一步通過大樣本量的研究，分析ADC 值與腫瘤復(fù)發(fā)和生存率的關(guān)系。