王立 贠嘉威 茍金平 韓祎 邰小鳳 張?jiān)?喬梅 董蕙 張婧

天水市第一人民醫(yī)院，甘肅 天水741000

肝臟是合成多種凝血因子的重要場(chǎng)所，血漿中許多凝血因子、生理性抗凝血因子及纖維蛋白溶解因子都是在肝臟中合成。肝硬化時(shí)肝細(xì)胞發(fā)生廣泛變性壞死，可引起嚴(yán)重肝功能損害，凝血因子活性降低［1]。上消化道出血是肝硬化最嚴(yán)重、最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，其病情危重，病死率高。食管胃底靜脈曲張、門(mén)脈高壓性胃病、消化性潰瘍是肝硬化合并上消化道出血的主要原因［2]，以往注重止血、擴(kuò)容輸液、輸紅細(xì)胞懸液、降門(mén)靜脈壓力的應(yīng)用，不重視改善凝血功能，療效欠佳［3]。本研究旨在觀察改善凝血功能在肝硬化上消化道出血治療中的作用，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年1月至2016 年6月就診于我院的肝硬化上消化道出血患者56例，均為肝硬化上消化道出血伴凝血功能障礙（包括食管胃底靜脈曲張及非靜脈曲張所致的上消化道出血），按隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組（n=29）和觀察組（n=27）。對(duì)照組男性21例，女性8例，年齡19～75 歲，平均（50.00±11.82 歲），肝炎后肝硬化23例，不明原因肝硬化6例。肝功能Child-pugh分級(jí)為A 級(jí)6例，B 級(jí)18例，C 級(jí)6例。觀察組中男性20例，女性7例，年齡在19～75 歲，平均（49.75±13.40）歲，其中肝炎后肝硬化22例，酒精性肝硬化1例，不明原因肝硬化4例。肝功能Child-pugh分級(jí)為A 級(jí)5例，B 級(jí)17例，C 級(jí)5例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷符合《肝病診療指南》中肝硬化的標(biāo)準(zhǔn)［4]；（2）腹部彩超或腹部CT提示肝臟體積縮小，脾腫大、門(mén)靜脈及脾靜脈增粗和/或有腹腔積液；（3）簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡小于18 歲和大于75 歲以上者；（2）1 周內(nèi)使用過(guò)凝血酶原復(fù)合物、新鮮血漿或冷沉淀等患者；（3）1 周內(nèi)使用過(guò)非甾類(lèi)藥物或抗凝劑（肝素鈉、華法林等）。

1.3 方法 所有患者均禁食水、臥床，并依據(jù)2015 肝硬化食管胃靜脈曲張出血防治指南［3]予以藥物治療，觀察組依據(jù)凝血功能程度予以輸凍干凝血酶原復(fù)合物300～600IU 加注射用水100～250mL，靜脈滴注（30～60分鐘），每日1 次，輸新鮮血漿300mL 或冷沉淀5U，連續(xù)用3 天。對(duì)照組若出血量比較少，速度比較慢，可以用藥物進(jìn)行治療，比如云南白藥、止血芳酸等，輔助抑制胃酸藥物；若出血量比較大，速度比較快，可以行急診胃鏡的治療。

1.4 儀器與試劑 凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）測(cè)定由美國(guó)ACL-AD-Vance 自動(dòng)血凝儀及配套試劑。冷沉淀（天水市中心血站提供，通過(guò)IS090001）、血酶原復(fù)合物（華蘭生物工程有限公司生產(chǎn)）。

1.5 觀察與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 觀察兩組患者出血停止時(shí)間、治療前后凝血差值、三腔二囊管置入率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者住院時(shí)間和止血時(shí)間比較 觀察組止血時(shí)間和住院時(shí)間短于與對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者三腔二囊管置入率的比較 對(duì)照組8例患者置入三腔二囊管，置入率為17.24%；觀察組2例患者置入三腔二囊管，置入率為7.41%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.88，P＜0.05）。

2.3 兩組患者治療前后凝血差值比較 觀察組和對(duì)照組在PT 和FIB 兩項(xiàng)指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；APTT 和TT 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者住院時(shí)間和止血時(shí)間比較（±s）

表1 兩組患者住院時(shí)間和止血時(shí)間比較（±s）

組別 n 止血時(shí)間（s） 住院時(shí)間（d）對(duì)照組 29 5.93±15.27 13.66±5.27觀察組 27 2.81±2.33 10.30±2.96 t 3.006 0.004 P 2.927 0.005

表2 兩組患者治療前后凝血差值比較（±s）

表2 兩組患者治療前后凝血差值比較（±s）

注：d：治療前后凝血指標(biāo)之差

組別對(duì)照組觀察組n 2927 t P d（PT）（s） d（APPT）（s） d（TT）（s） d（FIB）（g/L）1.88±2.45 0.10±1.51 0.83±3.34 0.18±0.655.35±9.05 0.13±1.00 0.91±3.23 0.69±0.812.104 0.685 0.795 2.3970.040 0.496 0.430 0.020

3 討論

上消化道出血是肝硬化患者嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。常出現(xiàn)嘔血、便血，甚至休克，危及生命，具有病情重、發(fā)病急、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)，肝硬化中晚期食管靜脈曲張的發(fā)生率可高達(dá)80%～90%［5]。靜脈曲張出血病死率為20%～40%［6]，肝硬化失代償期患者多合并嚴(yán)重的凝血功能障礙，使止血困難，患者病死率高，大量失血或反復(fù)出血，消耗大量纖維蛋白原、凝血酶原及其他凝血因子。急診早期輸注大量晶體液及代血漿等，使患者體內(nèi)血小板及各種凝血因子稀釋性降低［7]，導(dǎo)致凝血功能異常。在治療過(guò)程中為了糾正貧血，多輸入紅細(xì)胞懸液，凝血因子未得到及時(shí)、足夠的補(bǔ)充，凝血功能異常進(jìn)一步加重。冷沉淀有抗血友病因子甲、血管性血友病因子、纖維蛋白原、纖維蛋白穩(wěn)定因子和纖維結(jié)合蛋白，單獨(dú)使用冷沉淀，缺乏凝血酶。凝血酶原復(fù)合物（亦稱(chēng)Ⅸ因子復(fù)合物），內(nèi)含凝血酶原、前轉(zhuǎn)變素，穩(wěn)定因子、血漿凝血活酶成分、Staurt Power 因子［8]，是一種促進(jìn)血液凝固的血漿蛋白制劑。單獨(dú)使用凝血酶原復(fù)合物，纖維蛋白原不足。聯(lián)合應(yīng)用中，凝血酶原復(fù)合物富含的凝血酶原，被凝血酶原復(fù)合物自身中其他因子（Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）和冷沉淀所富含的抗血友病因子甲協(xié)同激活轉(zhuǎn)化為凝血酶，凝血酶將冷沉淀中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，兩者聯(lián)合使用能明顯地縮短患者的TT、PT、APTT［9，10]，促進(jìn)凝血，達(dá)到止血目的。肝硬化門(mén)靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血的診治共識(shí)（2015版）指出［11]，急性食管胃底靜脈曲張出血的治療，包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、三腔二囊管壓迫止血、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)-體靜脈分流術(shù)（TIPS）及外科手術(shù)。藥物治療包括一般處理、血容量恢復(fù)、早期降低門(mén)靜脈壓藥物的應(yīng)用（血管加壓素及其類(lèi)似物、生長(zhǎng)抑素及其類(lèi)似物）、抗菌藥物的應(yīng)用、質(zhì)子泵抑制劑的應(yīng)用等。但指南中并未將改善凝血功能置入其中，本研究在防治指南的基礎(chǔ)上將凝血四項(xiàng)置于研究中，經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，患者輸血功能的改善對(duì)于治療肝硬化合并上消化道出血的臨床效果顯著。

本研究顯示，觀察組止血時(shí)間、住院時(shí)間縮短、三腔二囊管置入率低，與李子飛［12]等研究結(jié)果基本一致。兩組治療前后PT、FIB 明顯好轉(zhuǎn)；但治療前后APTT、TT 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量較少有關(guān)，仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，合理使用冷沉淀和凝血酶原復(fù)合物改善凝血功能比常規(guī)治療顯著提高療效，在肝硬化上消化道出血中有重要意義。