黃月瑩，高欣濤

肺癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全國(guó)腫瘤登記中心2014年發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2010年我國(guó)新發(fā)肺癌病例60.59萬(wàn) （男性41.63萬(wàn)，女性19.86萬(wàn)），居惡性腫瘤首位（男性首位，女性第2位），占惡性腫瘤新發(fā)病例的19.59%（男性23.03%，女性14.75%）［1］。其中非小細(xì)胞肺癌（Non-smallcell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的 85%，該類(lèi)患者 60%～70%確診時(shí)已是晚期，患者平均生存期7～9個(gè)月，5年生存率不足5%［2］。肺腺癌是NSCLC最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，晚期治療以全身化療為主，筆者作為臨床藥師參與1例伴發(fā)多種基礎(chǔ)疾病的晚期肺腺癌患者化療方案制訂、不良反應(yīng)預(yù)防、化療后粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱的抗感染治療以及藥物間相互作用等方面的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師在腫瘤患者化療過(guò)程中的作用。

1 病例資料

患者，女，66歲，身高165 cm，體重85 kg?；颊哂谌朐呵?個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸悶、氣短，伴頭暈，無(wú)發(fā)熱、盜汗、乏力，無(wú)惡心、嘔吐，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予抗感染等治療（具體不詳），癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)。為進(jìn)一步診治來(lái)筆者所在醫(yī)院就診，門(mén)診行胸部CT示：左肺胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)影，邊界不清，最大徑約2.2 cm，左側(cè)胸腔液性低密影。左側(cè)胸膜下多發(fā)結(jié)節(jié)，左側(cè)胸腔積液，縱隔內(nèi)見(jiàn)稍腫大淋巴結(jié)。門(mén)診予以胸腔閉式引流出血性胸腔積液500 ml，胸水癌胚抗原6940.000 ng/ml；血癌胚抗原43.560 ng/ml；以“肺部陰影待查？”收入院。患者自發(fā)病以來(lái)，精神體力、睡眠尚可，食欲差，體重?zé)o明顯改變，大小便正常。既往高血壓病20余年，血壓最高200/180mmHg，口服纈沙坦膠囊80 mg/次，1次/d、苯磺酸左旋氨氯地平片2.5 mg/次，1次/d降壓治療；2型糖尿病15年，口服鹽酸二甲雙胍片0.5 g/次，3次/d、格列齊特緩釋片60 mg/次，1次/d降糖治療，血糖波動(dòng)在5.55～6 mmol/L左右。1989年因子宮肌瘤及卵巢囊腫行子宮及左側(cè)卵巢切除術(shù)；1998年因甲狀腺瘤行雙側(cè)甲狀腺切除術(shù)。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認(rèn)精神疾病史，否認(rèn)外傷史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。有吸煙史20余年，2天1盒，無(wú)飲酒史。入院查體：KPS評(píng)分80分，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，呼吸動(dòng)度雙側(cè)對(duì)稱(chēng)一致，雙肺叩診清音，雙肺呼吸音清晰，未聞及干、濕性啰音。心腹查體未見(jiàn)明顯異常，雙下肢無(wú)水腫。左腹部及頸部有手術(shù)瘢痕。入院診斷：肺部陰影待查；高血壓病3級(jí)（極高危）；2型糖尿病。

2 主要治療過(guò)程及初始治療方案

2.1主要治療過(guò)程患者于2019-05-14入院經(jīng)胸腔閉式引流后，胸悶癥狀明顯緩解，但仍咳嗽、咳白黏痰、氣短，對(duì)癥給予祛痰、降壓、降糖、調(diào)脂等處理。入院第2天行CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢，肺活檢組織病理提示肺組織慢性炎癥；細(xì)胞涂片：查見(jiàn)癌細(xì)胞，可疑腺癌；全身骨掃描未見(jiàn)明顯異常。無(wú)化療禁忌證，給予培美曲塞（970 mg，d1）+順鉑（140 mg，d1）方案化療?；煹?天，患者出現(xiàn)發(fā)熱，血常規(guī)：WBC 1.5×109/L，N 0.4×109/L，PLT 79×109/L，HGB 98 g/L，患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制伴發(fā)熱，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液（150 μg，ih，qd）升白治療，美羅培南（0.5 g，q8h）經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。治療7 d 后， 復(fù)查血常規(guī)：WBC 10.2×109/L，N 4.2×109/L，PLT 90×109/L，HGB 100 g/L， 患者一般狀況良好，咳嗽、咳痰、氣喘癥狀明顯緩解，體溫正常，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能均正常，于2019-06-05出院，共住院23 d。出院診斷：肺癌（左肺腺癌T2N0M1Ⅳ期）胸膜繼發(fā)性惡性腫瘤；Ⅳ度骨髓抑制；高血壓病3級(jí)（極高危）；2型糖尿病。

2.2初始治療方案見(jiàn)表1。

3 用藥分析與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1化療方案合理性評(píng)估分析患者為老年晚期非小細(xì)胞肺癌患者，肺穿刺活檢可疑腺癌。根據(jù)《NCCN臨床實(shí)踐指南（2019年版）》推薦，應(yīng)首先考慮分子靶向治療，該患者暫未行EGFR和ALK等相關(guān)基因檢測(cè)，一線(xiàn)治療不宜選用表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑和ALK/C-MET小分子抑制劑，根據(jù)NCCN指南推薦，針對(duì)體力狀態(tài)評(píng)分0～1的患者可進(jìn)行含鉑類(lèi)為主的兩藥聯(lián)合方案化療，根據(jù)經(jīng)濟(jì)狀況選擇加或不加抗血管生成藥物。對(duì)于非鱗癌患者，培美曲塞與經(jīng)典第三代化療藥物（紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱）相比，具有顯著優(yōu)勢(shì)，可降低非鱗癌晚期非小細(xì)胞肺癌患者癥狀性腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。因此該患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的“培美曲塞+順鉑”方案化療，視為合理。

3.2化療方案不良反應(yīng)的藥學(xué)監(jiān)護(hù)培美曲塞屬于抗代謝類(lèi)藥物，作用機(jī)制為通過(guò)阻斷嘌呤和嘧啶合成所需的3種酶（胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酸核糖核苷甲?；D(zhuǎn)移酶），使細(xì)胞分裂停止在S期，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。由于其可以抑制機(jī)體內(nèi)還原型葉酸的生成，而葉酸缺乏可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，使用該藥物前1周應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充葉酸直至化療結(jié)束，并且每3周肌肉注射維生素B12，以減少藥物的毒性以嚴(yán)重的骨髓抑制。使用培美曲塞前給予糖皮質(zhì)激素，可有效預(yù)防皮疹的發(fā)生。因此，擬定化療方案后，建議醫(yī)師于化療前1周給予葉酸0.4 mg口服1次/d；維生素B12注射液1000 μg肌肉注射1次/d；地塞米松片4 mg口服2次/d（化療前1 d、化療當(dāng)天、化療后1 d服用），以減少培美曲塞的毒性反應(yīng)。另外，培美曲塞溶液配好后再進(jìn)一步用0.9%氯化鈉注射液稀釋至100 ml，不得用含鈣稀釋劑溶解，包括乳酸林格液等，稀釋后的溶液靜脈滴注10 min以上，臨床藥師應(yīng)給予醫(yī)師提醒。

順鉑進(jìn)入體循環(huán)后可直接與腎小管結(jié)合，破壞腎功能，腎毒性是大劑量順鉑化療最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此在化療時(shí)應(yīng)及時(shí)給予利尿劑，一日水?dāng)z入量維持在3000～3500 ml，使尿量維持在2500 ml以上，水化過(guò)程中注意觀(guān)察液體負(fù)荷狀況并及時(shí)處理，密切監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)、腎功能情況，同時(shí)觀(guān)察24 h尿量及尿顏色，鼓勵(lì)患者多飲水，促進(jìn)藥物排泄，以防尿酸結(jié)晶形成造成腎功能損害。該患者化療當(dāng)天給予補(bǔ)液2100 ml，囑飲水約1500 ml，期間使用呋塞米20 mg靜脈注射，24 h尿量3000 ml。但化療第2天僅有補(bǔ)液100 ml，飲水約1500 ml，24 h尿量約800 ml，液體出入量明顯不足，易造成體內(nèi)順鉑蓄積，增加毒性反應(yīng)。建議醫(yī)師增加補(bǔ)液量，鼓勵(lì)患者多飲水，促進(jìn)藥物排泄并監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)及腎功能情況。

該患者化療前補(bǔ)充了葉酸和維生素B12，化療后仍出現(xiàn)了嚴(yán)重的骨髓抑制，臨床藥師考慮一方面患者為老年女性，由于生理的改變，老年人容易出現(xiàn)葉酸缺乏，嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少可能與葉酸補(bǔ)充量不足相關(guān)；另一方面也可能為培美曲塞與大劑量順鉑合用導(dǎo)致骨髓抑制作用疊加。此外，患者的個(gè)體耐受性不同都可能出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。鑒于該患者化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，建議醫(yī)師下周期治療時(shí)調(diào)整培美曲塞和順鉑的劑量，將順鉑分割劑量。

表1 患者初始治療方案

3.3發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的抗感染治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少是腫瘤化療患者常見(jiàn)的臨床癥狀，不僅會(huì)引起嚴(yán)重的感染、增加醫(yī)療費(fèi)用、降低患者的生命質(zhì)量，而且常導(dǎo)致后續(xù)化療的延遲或劑量減少、降低治療的有效率、影響遠(yuǎn)期療效，甚至導(dǎo)致死亡［3］。該患者化療后第5天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，N 0.4×109/L，PLT 79×109/L，符合發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液150 μg皮下注射1次/d和0.9%氯化鈉注射液100 ml+美羅培南0.5 g靜脈注射q8h。

3.3.1 中性粒細(xì)胞減少的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 因患者伴發(fā)中性粒細(xì)胞減少，故考慮給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液升白治療?！赌[瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南（2017 版）》［5］指出，治療性使用重組人粒細(xì)胞刺激因子的指征為外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜1×109/L。重組人粒細(xì)胞集落刺激因子是血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和成纖維細(xì)胞合成的糖蛋白。主要作用于中性粒細(xì)胞系造血細(xì)胞的增殖、分化和活化過(guò)程，促進(jìn)中性粒細(xì)胞成熟、刺激成熟的粒細(xì)胞從骨髓釋放，并增強(qiáng)中性粒細(xì)胞趨化及吞噬功能。在使用細(xì)胞毒藥物前后24 h內(nèi)不能使用該藥，在用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)過(guò)敏性休克、血管神經(jīng)性水腫、支氣管哮喘或痙攣等反應(yīng)，一旦發(fā)生應(yīng)立即停藥，并進(jìn)行緊急處理。還要關(guān)注該藥引起的骨骼肌肉酸痛等不良反應(yīng)［6］，告知患者骨痛是正?，F(xiàn)象，停藥后即可緩解，如果疼痛嚴(yán)重，可服用對(duì)乙酰氨基酚或其他非甾體抗炎藥治療。

3.3.2 發(fā)熱的藥學(xué)監(jiān)護(hù) 美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)發(fā)布的《中性粒細(xì)胞減少腫瘤患者抗菌藥物應(yīng)用臨床實(shí)踐指南》中指出，以發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應(yīng)迅速無(wú)誤地接受針對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌的抗菌治療［6］。《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者臨床應(yīng)用抗菌藥物指南》推薦，頭孢吡肟、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦及碳青霉烯類(lèi)適用于初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療。根據(jù)指南推薦，結(jié)合患者實(shí)際情況，給予該患者碳青霉烯類(lèi)的美羅培南抗感染治療。臨床藥師在患者治療期間密切關(guān)注其體溫、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等，評(píng)估抗感染治療的效果。

3.4基礎(chǔ)疾病的藥物治療及出院教育該患者病情復(fù)雜，基礎(chǔ)疾病較多，服用藥物種類(lèi)繁多，對(duì)于這些藥物服用的注意事項(xiàng)成為臨床藥師藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)。比如患者住院期間主訴反酸、胃灼熱、咳嗽、胸悶，醫(yī)師處方埃索美拉唑鎂腸溶片、鋁碳酸鎂片和復(fù)方甲氧那明膠囊口服，同時(shí)患者因?yàn)榧谞钕偾谐L(zhǎng)期服用左甲狀腺素鈉片，還有高血壓和糖尿病等慢性病，臨床藥師告知患者及家屬服用以上藥物的時(shí)間：埃索美拉唑鎂腸溶片（空腹）、鋁碳酸鎂片（餐后 1～2 h）、左甲狀腺素鈉片（早餐前 30～60 min）；服用藥物的注意事項(xiàng)：（1）左甲狀腺素鈉與鋁碳酸鎂片合用，可降低左甲狀腺素鈉作用，升高血清促甲狀腺素水平，左甲狀腺素鈉至少應(yīng)在服用鋁碳酸鎂片前2 h使用；（2）左甲狀腺素鈉與口服降糖藥合用會(huì)降低降糖藥的效果，因此，使用左甲狀腺素鈉的初始階段以及改變劑量（包括停藥），需監(jiān)測(cè)糖尿病患者的血糖，結(jié)合患者血糖控制情況適當(dāng)調(diào)整口服降糖藥的劑量；（3）左甲狀腺素鈉與埃索美拉唑鎂腸溶片合用，可加速甲狀腺激素在胃腸道的釋放，從而干擾其吸收，合用應(yīng)間隔4 h以上；（4）該患者服用二甲雙胍片和格列齊特緩釋片降血糖，臨床藥師考慮到患者胃腸道反應(yīng)，建議患者改服二甲雙胍腸溶片，以提高患者的依從性。

臨床藥師查房后發(fā)現(xiàn)患者口服藥物加起來(lái)有十幾種，容易出現(xiàn)漏服、多服的現(xiàn)象，臨床藥師將患者目前服用的口服藥物列成表格，備注詳細(xì)的服藥時(shí)間、劑量及用藥注意事項(xiàng)交與患者家屬，并將同一時(shí)間段服用的藥物用藥袋裝一起，提高了患者的依從性和用藥的安全性。出院教育鼓勵(lì)患者戒煙，低鹽低脂糖尿病飲食、適度運(yùn)動(dòng)、注意休息，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，提高免疫力；定期監(jiān)測(cè)血壓和血糖，注意可能會(huì)出現(xiàn)無(wú)癥狀性低血糖，隨身攜帶糖果，定期復(fù)查及監(jiān)測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)、血脂，按期返院接受下周期治療。

該患者為一老年女性，首次住院，既往有高血壓、2型糖尿病、高血脂以及甲減等基礎(chǔ)疾病，此次住院診斷為晚期非小細(xì)胞肺癌。在患者治療的整個(gè)過(guò)程中，臨床藥師通過(guò)對(duì)患者的全方面藥學(xué)監(jiān)護(hù)，與醫(yī)師積極配合，協(xié)助其制訂安全、有效的治療方案，提出藥品相關(guān)的建議和意見(jiàn)，提高了用藥的科學(xué)性、合理性，同時(shí)通過(guò)用藥教育提高患者的依從性，最終幫助患者順利地完成治療，避免了臨床不良事件的發(fā)生，保障了患者用藥更加安全、有效和合理。