陸 鑒，董財富，朱勵民，陳 黎

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，全球發(fā)病率每年以增幅4%上升，是近年最受關(guān)注的腫瘤之一［1］。判定良惡性是甲狀腺結(jié)節(jié)評估的重點。超聲檢查是目前甲狀腺結(jié)節(jié)的首選檢查，實質(zhì)性結(jié)節(jié)、低回聲或極低回聲、微鈣化、邊緣不規(guī)則、縱橫比＞1等是超聲對甲狀腺惡性腫瘤的預測指標，2009年Horvath等［2］發(fā)表了基于10項超聲表現(xiàn)的甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng) （thyroid imaging reporting and data system，TIRADS），并經(jīng)進一步簡化改進，大大提高了超聲的診斷準確率。20世紀80年代初，甲狀腺穿刺開始應用于歐洲以及北美的一些臨床醫(yī)學中心［3］，目前已廣泛應用于鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。2009年美國國家癌癥研究所發(fā)布了Bethesda 甲狀腺細胞病理報告系統(tǒng) （BSRTC）［4］，使穿刺細胞學診斷規(guī)范化而得到廣泛應用。近年來，很多分子標志物被研究以提高甲狀腺穿刺的診斷，BRAFV600E基因突變是研究的熱點之一［5，6］。 筆者探討 TIRADS、BSRTC、FNA-BRAF3種方法在甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷中的價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料該研究回顧性分析筆者所在醫(yī)院2016年9月—2019年10月經(jīng)甲狀腺超聲檢查、甲狀腺細針穿刺細胞學（FNAC）和BRAFV600E檢測，后經(jīng)手術(shù)治療的112例甲狀腺病例資料，超聲和FNAC根據(jù)TIRADS、BSRTC進行診斷。該研究共納入112例患者。其中，男47例，女65例；年齡22～73歲，中位年齡45歲。所有患者均未接受術(shù)前放療、化療、內(nèi)分泌治療，無其他惡性腫瘤病史。

1.2統(tǒng)計學方法將超聲診斷為TIRADS 3～4a級結(jié)節(jié)定為良性，將超聲診斷4b～5級的結(jié)節(jié)定為惡性；將BSRTC分類提示Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級歸為良性，將Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ 類歸為惡性；BRAF基因檢測結(jié)果野生型定為良性，突變型定位惡性。計算TIRADS、BSRTC、FNA-BRAF單獨應用及聯(lián)合應用的診斷的敏感性、特異性和準確性，計算曲線下面積（AUC）。

2 結(jié)果

2.1TIRADS、BSRTC和FNA-BRAF突變檢測的診斷價值將TIRADS各分級與術(shù)后病理進行對照，TIRADS分級 3級、4A 級、4B 級、4C 級、5級的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性率分別為13.3%、53.8%、90.5%、100%、100%（表1）。TIRADS對甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性診斷的敏感性、特異性、準確性分別為70.1%、88.6%、75.9%（表 2）。

112例甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺BSRTC分級與術(shù)后病理對照，21例Ⅰ級（無法明確診斷或細胞成分不足）結(jié)節(jié)中，9例診斷為甲狀腺乳頭狀癌，14例Ⅱ級（良性病變）結(jié)節(jié)中3例診斷為甲狀腺乳頭狀癌，19例Ⅲ級 （意義不明確的細胞異型性或濾泡性病變）結(jié)節(jié)中9例診斷為甲狀腺乳頭狀癌，3例Ⅳ級（濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤）結(jié)節(jié)中2例診斷為甲狀腺濾泡癌，1例診斷為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，33例Ⅴ級（高度可疑惡性）結(jié)節(jié)中32例診斷為甲狀腺乳頭狀癌，22例Ⅵ級（惡性病變）結(jié)節(jié)中全部診斷為甲狀腺乳頭狀癌（表3）。甲狀腺穿刺細胞學BSRTC診斷的敏感性、特異性、準確性分別為72.7%、94.3%、79.5%（表 2）。

表1 TIRADS分級與最終診斷對照

112例甲狀腺穿刺標本BRAF基因檢測結(jié)果中58例突變陽性，術(shù)后病理結(jié)果均為甲狀腺乳頭狀癌，54例結(jié)果陰性中，35例為良性病變，2例為甲狀腺濾泡癌，17例為甲狀腺乳頭狀癌。甲狀腺穿刺細胞學BSRTC分級Ⅰ～Ⅵ級BRAF基因突變率分別為 30%、13.3%、36.8%、0.0%、78.8%、77.3%（表 3）。FNA-BRAF檢測診斷的敏感性、特異性、準確性分別為 75.3%、94.6%、81.6%（表 2）。

表2 比較TIRADS、BSRTC和FNA-BRAF的診斷價值

表3 BSRTC分級、FNA-BRAF和最終診斷的對照

2.2不同方法聯(lián)合的診斷價值聯(lián)合診斷中，超聲TIRADS分級與穿刺細胞學BSRTC聯(lián)合診斷可以提高敏感性（80.5%），但是特異性（82.9%）、準確性（81.3%）卻沒有明顯提高或有下降。BSRTC與FNA-BRAF聯(lián)合診斷可以取得較高的敏感性（92.2%）、特異性（94.3%）和準確性（92.9%）。將三者聯(lián)合診斷可以最大程度提高敏感性（93.5%），但是特異性下降到82.9%。因此，TIRADS和FNA-BRAF都可以提高BSRTC的診斷率，BSRTC聯(lián)合FNABRAF可以得到最好的診斷敏感性、特異性和準確性，AUC 為 0.932。

3 討論

超聲是甲狀腺結(jié)節(jié)的首選檢查，自Horvath等于2009年第一次提出TIRADS以來，經(jīng)過進一步的明確、簡化、改進，目前已廣泛應用于臨床。一項包含了7753例甲狀腺結(jié)節(jié)病例的Meta分析顯示，TIRADS診斷甲狀腺癌的敏感性和特異性分別為75%、69%［7］。 Rahal等研究表明：TIRADS 評級為4A、4B、4C和5級結(jié)節(jié)的惡性率分別為16.0%，43.2%，72.7%和91.3%，認為TIRADS可以很好地評價甲狀腺結(jié)節(jié)，減少不必要的穿刺活檢［8］。該研究中，TIRADS評級4B、4C、5級惡性率與上述報道基本相符，但3級、4A級惡性率明顯高于報道的平均水平，這可能與超聲醫(yī)師的經(jīng)驗、超聲設備等因素有關(guān)。所以，甲狀腺超聲檢查仍有其局限性，尤其是在3級、4級的結(jié)節(jié)病變，誤診、漏診的可能性較大。目前很多學者將TIRADS與超聲實時彈性成像、剪切波彈性成像、超聲造影等影響新技術(shù)聯(lián)合應用，以提高診斷的準確性［8］。

甲狀腺細針穿刺細胞學檢查損傷小，確診率高，目前已經(jīng)成為臨床不可或缺的檢查手段。BSRTC根據(jù)細胞形態(tài)等特征將甲狀腺結(jié)節(jié)分為6級，對惡性風險評估及推薦的相應的臨床處理做了解釋，使得甲狀腺穿刺細胞學診斷更標準化并利于臨床醫(yī)師理解。有Meta分析結(jié)果顯示，甲狀腺細針穿刺非診斷性樣本占12.9%，BSRTCⅠ～Ⅵ級惡性率分別為16.8%、3.7%、15.9%、26.1%、75.2%和 98.6%［9］。該研究中，非診斷性標本占比18.8%，比例明顯高于12.9%，分析原因可能與穿刺水平不夠：標本量少、紅細胞含量高等，以及病理醫(yī)師診斷經(jīng)驗欠缺有關(guān)。該研究中穿刺細胞學診斷惡性率與報道基本相符，診斷的敏感性為72.7%，特異性較高，達到了94.3%。

目前多種甲狀腺癌標志物的發(fā)現(xiàn)，對甲狀腺癌的早診斷、早治療提供了重要依據(jù)和參考。BRAFV600E基因突變是研究的熱點之一，因其具有在甲狀腺乳頭狀癌中有較高的發(fā)生率，而在甲狀腺良性疾病中則不表達的特性，使其可以作為甲狀腺乳頭狀癌的一個特定標志［10］。該研究中，所有的細針穿刺標本檢測BRAFV600E突變陽性結(jié)節(jié)均認定為甲狀腺癌，其敏感性和特異性分別為75.3%、100%。細胞學診斷的準確性取決于病理學家的經(jīng)驗和樣本的數(shù)量，而BRAFV600E突變分析只需要適當?shù)臉颖竞蜆藴驶臏y試，F(xiàn)NA-BRAF可以對穿刺標本影響細胞學診斷的部分起到很好的補充作用，該研究中BSRTC診斷為Ⅰ～Ⅲ級最終診斷為甲狀腺癌的病例中，BRAFV600E也表現(xiàn)出較高的突變率，BSRTC和FNABRAF聯(lián)合是術(shù)前診斷甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性最有效可靠的，敏感性為92.2%，特異性為94.3%，準確性為92.9%，AUC為 0.932。

總之，筆者認為超聲檢查是首選檢查，TIRADS分級可以篩選出高風險結(jié)節(jié)以進一步行甲狀腺細針穿刺和BRAFV600E檢測，以更好幫助臨床診斷和治療。TIRADS和FNA-BRAF都可以提高BSRTC的敏感性和準確率。所有方法中，BRAF和BSRTC聯(lián)合可以達到最佳診斷價值。