宋吉波，劉新枝

幽門螺桿菌（H.pylori）攜帶細(xì)胞毒素相關(guān)基因（CagA）、空泡毒素A等多種致病因子，H.pylori感染可對(duì)胃黏膜造成持續(xù)性損害，與消化不良、慢性萎縮性胃炎及腸上皮化、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴瘤（MALT）以及胃癌等多種胃部疾病的發(fā)生密切相關(guān)，根除H.pylori可有效地控制和治療消化不良、慢性胃炎、消化性潰瘍，減少由H.pylori感染引發(fā)的胃黏膜的萎縮和腸上皮化生，從而預(yù)防胃癌的發(fā)生。國(guó)內(nèi) H.pylori的感染率高達(dá) 41.7%～72.3%［1］，近年來(lái)由于H.pylori對(duì)克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑等常用抗生素的耐藥率逐年增高，標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法的根除率逐年降低，某些地區(qū)降至80%以下［2］。其他一些含鉍或不含鉍的四聯(lián)療法被推薦作為根除H.pylori的一線治療或補(bǔ)救治療，但其H.pylori根除率也常低于90%［3］。目前亟待解決的問題是開發(fā)根除H.pylori的新方案，以提高H.pylori的根除率。筆者通過提高質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的劑量，探討高劑量PPI含鉍三聯(lián)療法根除H.pylori的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1．1研究對(duì)象選取2016年7月—2019年10月筆者所在醫(yī)院確診的H.pylori感染患者353例作為研究對(duì)象。確診標(biāo)準(zhǔn)須滿足下列之一：（1）C13尿素呼吸試驗(yàn)陽(yáng)性；（2）胃鏡活檢快速尿素酶試驗(yàn)陽(yáng)性；（3）組織病理學(xué)檢查確診；（4）單克隆抗體糞便抗原試驗(yàn)陽(yáng)性。疑有下列消化道癥狀者，行結(jié)腸鏡檢查，排除結(jié)腸腫瘤及其器質(zhì)性病變；所有患者均行胃鏡檢查和腹部CT檢查，排除消化系統(tǒng)惡性腫瘤；消化性潰瘍伴出血者不列為排除標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)伴有嚴(yán)重的心、肝、肺、腎等其他系統(tǒng)病變者列為排除標(biāo)準(zhǔn)，妊娠和哺乳期患者列入標(biāo)準(zhǔn)。所有患者均為首次H.pylori根除治療，首次治療失敗而需補(bǔ)救治療者、阿莫西林過敏者不列為研究對(duì)象。所有入選對(duì)象均簽署知情同意書，隨機(jī)進(jìn)入觀察組和對(duì)照組。

1．2給藥方案觀察組給予高劑量PPI，選擇藥物包括：艾司奧美拉唑20 mg，4次/d；抗生素選用阿莫西林750 mg，4次/d；鉍劑用枸櫞酸鉍鉀110 mg，2次/d；療程10 d。對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI，艾司奧美拉唑 20 mg，2 次/d；阿莫西林 1000 mg，2 次/d；克拉霉素500 mg，2次/d；鉍劑用枸櫞酸鉍鉀110 mg，2次/d；療程 14 d。

1．3觀察指標(biāo)兩組患者開始根除H.pylori前均詳細(xì)記錄患者的臨床表現(xiàn)，如腹痛、反酸、噯氣、腹脹、納差等，并記錄患者內(nèi)鏡表現(xiàn)。療程結(jié)束1周內(nèi)采用問卷的方式記錄耐受性以及與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，治療結(jié)束后8周進(jìn)行C13尿素呼吸試驗(yàn)或單克隆抗體糞便抗原試驗(yàn)，計(jì)算H.pylori根除率。

1．4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理對(duì)兩組患者的HP根除率進(jìn)行完成方案分析 （per-protocol，PP）和意向處理分析（intention-to-treat，ITT）， 進(jìn)行 PP分析時(shí)將由于藥物不良反應(yīng)及其他各種原因未能完成治療者和失訪者排除在外，進(jìn)行ITT分析時(shí)所有進(jìn)入試驗(yàn)的患者均計(jì)算在內(nèi)不管其是否完成治療。用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，H.pylori根除率（%）表示，定量資料記錄為（），采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以數(shù)量和百分比表示，比較采用方差分析χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共有353例幽門螺桿菌感染患者被隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，由于患者依從性差及在治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)如惡心、腹瀉等，共有9例未能完成治療，其中觀察組3例，對(duì)照組6例。其中對(duì)照組172例，男74例，女98例；年齡 （46.46±11.36）歲；診斷為消化性潰瘍41例，功能性消化不良99例，胃癌家族史13例，內(nèi)鏡活檢病理示萎縮性胃炎伴腸上皮化生19例。對(duì)照組172例，男79例，女93例；年齡（47.74±12.06）歲。診斷消化性潰瘍44例，功能性消化不良102例，胃癌家族史13例，內(nèi)鏡活檢病理示萎縮性胃炎伴腸上皮化生19例。兩組基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。

2.1兩組不良反應(yīng)情況比較32例患者在治療過程中出現(xiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)包括惡心、腹部不適、口苦、腹瀉、嘔吐等，觀察組不良反應(yīng)的發(fā)生率是5.8%，對(duì)照組為12.8%，兩組患者不良反應(yīng)情況見表1。

2.2兩組根除率比較觀察組有3例未能完成治療，對(duì)照組有6例示能完成治療，兩組患者依從性分別是98.29%和96.63%。觀察組有158例幽門螺桿菌根除，對(duì)照組有139例幽門螺桿菌清，采用PP法計(jì)算兩組患者幽門螺桿菌清除率分別為91.9%（95%CI；88.16～94.07）和 80.8%（95%CI；76.6～84.9）；采用ITT法計(jì)算兩組患者幽門螺桿菌清除率分別為 90.2%（95%CI；86.35～92.97） 和 78.1%（95%CI；73.7～82.4），按兩種統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算幽門螺桿菌的清除率，觀察組均高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組與治療相關(guān)的不良反應(yīng)情況比較［例（%）］

3 討論

H.pylor的根除受多種因素影響，其中胃內(nèi)pH值和抗生素的敏感性是對(duì)幽門螺桿菌根除率影響最大的兩個(gè)因素［4］，H.pylor的根除率與抑制胃酸的程度和時(shí)間密切相關(guān)，在胃內(nèi)pH值＞6的情況下，幽門螺桿菌處于復(fù)制狀態(tài)，容易被敏感的抗生素清除［5］。PPI在H.pylor清除治中的主要作用是抑制胃酸的分泌，提高胃內(nèi)pH值，降低抗生素對(duì)H.pylor的最小抑菌濃度，并能提高抗生素的穩(wěn)定性和在胃內(nèi)的濃度，提高H.pylor的清除率。PPI的抑酸作用受肝內(nèi)參與藥物代謝的細(xì)胞色素P450同工酶CYP2C19基因多態(tài)性影響，在CYP2C19活性高的個(gè)體，由于PPI的降解導(dǎo)致其抑酸效果不足，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量的PPI并不能確保胃內(nèi)pH值能長(zhǎng)時(shí)間維持在4以上，不管CYP2C19基因型如何，四倍劑量PPI可能有效地抑抑制胃酸的分泌，將胃內(nèi)pH值維持在6.5以上［6-8］。一項(xiàng)來(lái)自臺(tái)灣的研究表明，提高奧美拉唑的劑量，可將CYP2C19基因快代謝型患者H.pylor的根除率從53%提高至79%，認(rèn)為增加PPI的劑量可克服代謝因素的影響，提高H.pylor根除率［9］。雷貝拉唑、艾司奧美拉唑，由于其主要不是為CYP2C19所降解，因而受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小。有研究將雷貝拉唑的劑量提高為80 mg/d，H.pylor清除率可達(dá)95.3%，即便是補(bǔ)救治療也可達(dá) 89.3%［9，10］。 任玲等采用含雷貝拉唑 20 mg，2次/d 二聯(lián)療法 14 d，H.pylor清除率可達(dá) 90.4%［11］。筆者采用四倍劑量PPI，旨在更好抑制胃酸的分泌，爭(zhēng)取使胃內(nèi)pH＞6，以提高H.pylor的根除率。

H.pylor對(duì)抗生素的耐藥分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，后者是指治療失敗后獲得性耐藥。目前，我國(guó)對(duì)H.pylor抗生素耐藥率尚缺乏權(quán)威的系統(tǒng)報(bào)告，一項(xiàng)多中心研究顯示H.pylor對(duì)甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林的耐藥率分別為75.65%，27.6%和2.7%［12］。由于氟喹諾酮類藥在呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的廣泛應(yīng)用，不少患者在清除H.pylor前就已經(jīng)應(yīng)用過這類藥物，導(dǎo)致H.pylor對(duì)這類藥物有較高的原發(fā)性耐藥。歐洲過去10年H.pylor對(duì)左氧氟沙星耐藥率增至 14.1%［13］。 在亞洲，H.pylor對(duì)左氧氟沙星的原發(fā)性藥物率為32.5%［14］。在我國(guó)，由于喹諾酮類藥應(yīng)用更廣泛，左氧氟沙星耐藥率分別高達(dá)33.5%，遠(yuǎn)超國(guó)際推薦的經(jīng)驗(yàn)性使用水平［15］，指南不推薦為一線用藥［16］。克拉霉素+甲硝唑、甲硝唑+左氧氟沙量、克拉霉素+左氧氟沙星的雙重耐藥率分別達(dá) 37.2%、40.1%、32.0%［17］。不含鉍的三聯(lián)療法和四聯(lián)療法以及指南推薦的序貫治療、伴同治療等復(fù)合療法，由于增加了抗生素應(yīng)用種類，雖然可在一定程度上提高H.pylor的根除率，但帶來(lái)的問題是藥物的不良反應(yīng)增加，患者的依從性降低，而一旦治療失敗，會(huì)為增加繼發(fā)抗生素耐藥性，進(jìn)而為再次治療抗生素的選擇帶來(lái)困難［18，19］。 由于 H.pylor對(duì)阿莫西林原性藥物率和繼發(fā)性耐藥率都很低，臨床上將阿莫西林應(yīng)用于H.pylor根除治療，作為一種β內(nèi)酰胺類抗生素，有效抑菌時(shí)間是其最重要的藥效參數(shù)，其抗菌效果為時(shí)間依賴和pH值依賴［20］。通常情況下與克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙量等濃度依賴性抗生素一樣，都是2次/d給藥，但這種兩次組藥方案并沒達(dá)到預(yù)期的效果，阿莫西林750 mg，4次/d給藥，有效抑菌時(shí)間明顯提高，可最大限度地發(fā)揮阿莫西林的抗菌效果［9］。

預(yù)先進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)，測(cè)定CYP2C19的基因型，進(jìn)行個(gè)體化根除治療，H.pylor的根除率可明顯提高，患者依從性相對(duì)較高，不良反應(yīng)少［21］。但H.pylor的培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)和基因檢測(cè)對(duì)實(shí)驗(yàn)室條件的要求比較高，檢測(cè)時(shí)間長(zhǎng)且費(fèi)用高，對(duì)于首次治療失敗采取補(bǔ)救治療幫助較大，不適用于廣大基層醫(yī)院對(duì)H.pylor的經(jīng)驗(yàn)性治療。該研究探討一種改良型三聯(lián)的根除H.pylor臨床價(jià)值，目前指南推薦根除H.pylor的方案多為含鉍或不含鉍的四聯(lián)法，二聯(lián)療法幾近淘汰，但新近有學(xué)者認(rèn)為，將胃內(nèi)pH值提高至足夠高，一種敏感抗生素即可有效地根除 H.pylor［9，22］，因此該研究放棄了耐藥率頗高的甲硝唑和克拉霉素以及不良反應(yīng)較大的四環(huán)素和呋喃唑酮，只選阿莫西林一種抗生素。療程是決定H.pylor根除率的一個(gè)關(guān)鍵因素，特別是對(duì)那些傳統(tǒng)的三聯(lián)法，14 d療程比10 d或7 d療程更有效［23］。但對(duì)含鉍四聯(lián)治療而言，將療程減為10 d取得了與14 d療程同樣的臨床效果［24］。由于療程的縮短，減少藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，提高患者依從性。該研究通過提高PPI的劑量、增加阿莫西林用藥次數(shù)，采用含鉍三聯(lián)療法，將療程減至10 d，可將H.pylor的根除率提高至90%以上，達(dá)到滿意的臨床效果。盡管有5.8%患者發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，但這些不良反應(yīng)相對(duì)較輕，98%的患者能完成治療，患者依從性高。相對(duì)其他一些治療方案，這種改良的采用短療程高劑量PPI含鉍三聯(lián)療法高效、安全，適合臨床推廣為H.pylor根除治療的備選方案。

由于受實(shí)驗(yàn)室的條件及其他一些客觀因素的影響，該研究?jī)H從臨床的角度對(duì)這種改良的三朕療法與常規(guī)四聯(lián)療法進(jìn)行對(duì)照研究，未能對(duì)受試對(duì)象胃內(nèi)pH值進(jìn)行檢測(cè)，未進(jìn)行藥敏試驗(yàn)和CYP2C19的基因分型，研究結(jié)果缺少更多的、科學(xué)的、翔實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。這種高劑量PPI及阿莫西林對(duì)胃腸道功能、胃腸道激素及胃腸道微生態(tài)影響如何尚不得而知，在后續(xù)的研究中，將改善實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和完善相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，從而更客觀、更科學(xué)地評(píng)價(jià)這一改良的三聯(lián)療法。