李寶輝，趙 光，李冬暉

世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的結(jié)核?。═B）流行狀況顯示，結(jié)核病是全世界十大死因之一，過去5年內(nèi)也一直是最大的單一感染性病原體致死原因（超過艾滋?。?。2018年全世界25%的人口存在潛伏性結(jié)核感染，有1000萬人新患結(jié)核病，其中成年男性（15歲）占57%，成年女性占32%，兒童（＜15歲）占11%。全球病例6%分布在歐洲和美洲，87%分布于WHO公布的30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家 （印度27%，中國9%）。結(jié)核病的病死率正以每年3%的速度下降，但2018年仍有145萬人死于結(jié)核?。?］。WHO對結(jié)核病病死率的估計僅依據(jù)治療開始前和治療過程中的死亡數(shù)，死亡病例僅考查是否合并人類免疫缺陷病毒（HIV）感染。這個病死率估計并不包含結(jié)核桿菌感染或者抗結(jié)核藥物對結(jié)核患病人群的潛在危害，也沒有揭示除HIV感染外的其他疾病與結(jié)核病的相互關(guān)系。因此對經(jīng)治療結(jié)核病患者的長期病死率估計、死因特征分析暫時是空白。

研究證實經(jīng)治療后，結(jié)核病患者機(jī)體出現(xiàn)持續(xù)的健康損害。一些研究集中于研究抗結(jié)核治療和慢性肺部疾病、冠狀動脈疾病、慢性感染以及持續(xù)性的神經(jīng)功能缺陷之間的關(guān)系［2］。一些研究集中于一些慢性病對結(jié)核病群體病死率的影響，如：HIV感染、糖尿病、慢性腎臟疾病、癌癥等［3］。還有一些研究集中于社會因素或生活習(xí)慣對接受治療結(jié)核病群體的影響，如：社會經(jīng)濟(jì)因素、吸煙、喝酒、濫用藥物等［4］。

2018年聯(lián)合國結(jié)核病問題高級別會議提議構(gòu)建一個平臺以便在2030年最后期限來臨時可實現(xiàn)終止全球結(jié)核病流行。筆者探索經(jīng)治療結(jié)核病患者的長期病死率、人群特征及死因趨勢，以期為世界結(jié)核病預(yù)防、治療、終止提供參考。

1 資料與方法

1.1檢索策略及數(shù)據(jù)提取檢索中文期刊數(shù)據(jù)庫（知網(wǎng)、萬方）和外文期刊數(shù)據(jù)庫（PubMed、Embase和Cochrane library）發(fā)表的在線論文，檢索策略如下：（1）出版于 1990 年 1 月—2019 年 10 月；（2）中文檢索詞：結(jié)核+病死率+長期；英文檢索詞：tuberculosis AND （mortality OR long term outcome）；（3）查閱高相關(guān)度論文的參考文獻(xiàn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）包含隊列研究的原始論文；（2）研究對象來源詳細(xì)；（3）結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)詳細(xì)，研究對象均確診為結(jié)核病；（4）研究對象死亡確認(rèn)流程準(zhǔn)確；（5）效應(yīng)量是病死率比；（6）論文以中文或英文出版。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象不足200人；（2）隨訪時間不足12個月，或失訪人群比例超過25%；（3）研究對象重復(fù)率超過50%，則去除研究對象較少的研究；（4）沒有充足的數(shù)據(jù)獲得病死率比及其95%置信區(qū)間（95%CI）。

數(shù)據(jù)提取目錄：第1作者姓名 （name of first author），論文名稱（name of study），發(fā)表年份（year of publication），研究所在國家/地區(qū)（country/district of participants in the study）， 納入時間（enrollment period），隨訪時間（follow-up duration），死亡人數(shù)（number of deaths），研究總?cè)藬?shù)（number of participants），研究對象來源及構(gòu)成 （source of participants），結(jié)核病灶位點（type of tuberculosis），研究對象治療狀態(tài)（treatment status of participants），效應(yīng)指標(biāo)校正標(biāo)準(zhǔn)（level of adjustment of estimates），效應(yīng)量及其95%置信區(qū)間 （measure of outcomes and associated 95%CIs），以及死亡原因（cause of death）。

以上方案的制定由三名作者共同完成，文獻(xiàn)檢索與數(shù)據(jù)提取工作由其中兩名作者（LBH，ZG）獨立完成，任何的分歧均由另一名作者（LDH）裁決。

1.2納入研究質(zhì)量評分以Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表為評分標(biāo)準(zhǔn)，隊列研究專用的 NOS評分證據(jù)包含 3類（selection、comparability、outcome）。納入研究的NOS質(zhì)量評分最高為9分，其中Selection下列4個條目，每個條目最多得1分；Comparability只含1個條目，該條目最多2分；Outcome下列3個條目，每個條目最多記1分。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析第一部分為經(jīng)治療結(jié)核病患者長期病死率估計，以標(biāo)準(zhǔn)化死亡率比（stand mortality ratio，SMR）、病死率比值比 （MRR）或相對風(fēng)險比（RMHR）為統(tǒng)計量做后續(xù)分析；研究也考慮了一些重要因素對結(jié)核病患者病死率的影響，包括：性別、年齡（＜60歲、≥60歲）、國家/地區(qū)收入類別（中低收入、高收入）、結(jié)核病灶位點、結(jié)核病治療狀態(tài)。第二部分為經(jīng)治療結(jié)核病患者的死因分析，以致死疾病占比（疾病致死人數(shù)/經(jīng)治療結(jié)核病群體的總死亡人數(shù)）為統(tǒng)計量做后續(xù)分析。部分納入的研究沒有明確給出統(tǒng)計量的95%CI，則按照Breslow和Day書中的公式計算后獲取［5］。

筆者挑選超過4篇獨立研究共同報道的疾病做死因趨勢分析，篩選的病種包括：HIV感染、耐藥結(jié)核桿菌 （DRTB）感染、糖尿病 （DM）、癌癥（Cancers）、心血管疾?。–Ds）、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和肝臟疾?。↙Ds）。

該Meta分析效應(yīng)量的估計采用對數(shù)轉(zhuǎn)換，且應(yīng)用95%CI計算其標(biāo)準(zhǔn)誤。應(yīng)用I2index檢驗納入研究間的異質(zhì)性，I2值＜25%為輕度異質(zhì)性，25%～49%為中度異質(zhì)性，50%～74%為實質(zhì)異質(zhì)性，＞75%為高度異質(zhì)性。由于納入研究的人群結(jié)構(gòu)和疾病發(fā)病率差距較大，該研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型（DerSimonian＆ Laird Model，D-L 法）合并效應(yīng)量，應(yīng)用亞組分析和靈敏度分析反復(fù)考查異質(zhì)性的來源。

統(tǒng)計學(xué)分析通過Stata statistical software（version14，StataCorp，USA）實現(xiàn)，以 P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

對7653篇獨立研究進(jìn)行早期篩查，之后對71篇研究進(jìn)行全文評測，最終納入13篇研究做Meta分析［6-18］（結(jié)果見圖1）。這些研究均發(fā)表于2010年之后，開展于亞非歐北美4大洲的9個國家（5個高收入國家，4個中低收入國家），共納入49417例結(jié)核病注冊人群，其中8718名在長期隨訪中死亡。納入研究所有病例的診斷、治療數(shù)據(jù)均來自于結(jié)核病登記管理機(jī)構(gòu)或結(jié)核病治療中心；所有結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)通過家庭隨訪、人口登記管理中心或者醫(yī)療中心獲得；8條目NOS評分顯示納入研究的質(zhì)量評價為中等到高等（6～9分），其中5篇研究完全滿足評價標(biāo)準(zhǔn)，得分為9分。有6篇研究對象在納入時年齡超過15歲，另外7篇的研究對象年齡分布更廣一些（＞0歲）。有6篇研究的中位/平均隨訪時間超過5年，4篇研究的中位/平均隨訪時間不足5年，另有3篇只給出了隨訪時間區(qū)間；有8篇的研究對象為肺結(jié)核（PTB）和肺外結(jié)核（EPTB）患者，另外5篇則僅納入PTB患者；有6篇研究的研究對象在納入時已完成結(jié)核治療，另外7篇包含了正在治療中的結(jié)核病患者。

2.1合并SMR分析為了探究經(jīng)治療結(jié)核病患者的病死率估計，應(yīng)用SMR森林圖分析。在做SMR合并分析前，筆者做了異質(zhì)性考查，結(jié)果顯示納入研究間存在高度異質(zhì)性（I2=99%），因此該Meta分析在合并SMR時采用隨機(jī)效應(yīng)模型（D-L法）。獨立研究的 SMR范圍為（1.20～7.63），總體研究的合并 SMR 為 3.70（95%CI 2.79～4.91）（結(jié)果見圖 2）。

圖1 文獻(xiàn)檢索及納入排除流程

圖2 納入研究的森林圖分析

圖3 納入研究的亞組分析

筆者嘗試亞組分析考查隨訪過程中死亡的經(jīng)治療結(jié)核患者的群體特征（結(jié)果見圖3）。研究發(fā)現(xiàn)男性結(jié)核病人群合并SMR為4.07（95%CI 2.92～5.66），女性結(jié)核病人群合并SMR為3.24（95%CI 2.35～4.46），低于男性群體；＜60歲結(jié)核病人群合并SMR 為 5.25（95%CI 3.03～9.10），≥60 歲結(jié)核病人群合并SMR 較低，為 2.76（95%CI 1.61～4.74）；中低收入國家結(jié)核病人群合并SMR為3.81（95%CI 3.12～4.67），高收入國家結(jié)核病人群合并SMR略低，為3.62（95%CI 2.20～5.98）；PTB 患者合并 SMR 值低于總體研究合并SMR值，為3.02（95%CI 2.12～4.29）；納入時已完成結(jié)核治療人群的合并SMR值低于總體研究的合并SMR值，為3.46（95%CI 2.88～4.15）。

在敏感性分析時筆者嘗試去掉1篇或者多篇獨立研究再進(jìn)行合并分析，反復(fù)多次后仍然無法實質(zhì)性降低研究間異質(zhì)性；但Meta回歸結(jié)果顯示其中3個變量［國家/地區(qū)收入類別（P=0.30）、結(jié)核病灶位點（P=0.08）、結(jié)核病治療狀態(tài)（P=0.10）］可以解釋研究間30.53%異質(zhì)性。

2.2經(jīng)治療結(jié)核病患者的死因分析為了研究經(jīng)治療結(jié)核病患者的死因趨勢，納入了亞歐北美洲6個國家的8篇研究，其中結(jié)核病患者39974例，隨訪過程中死亡7366例。研究發(fā)現(xiàn)的經(jīng)治結(jié)核病人群的死因趨勢如下：Cardiovascular diseases（CDs）最高［20.15（95%CI 15.52～26.15）］，Cancers次之［12.64（95%CI 8.19～19.51）］， 之后是 Diabetes mellitus（DM）［（7.66 （95%CI 3.71～11.61）］、HIV 感染［6.56（95%CI 4.25～10.12）］、Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）［5.46（95%CI 1.84～16.14）］、Liver diseases（LDs）［4.17（95%CI 2.53～6.87）］，Drugresistence TB（DRTB）感染占比最低［3.40（95%CI 2.15～5.39）］。

3 討論

該Meta分析顯示，接受治療的結(jié)核患病人群的病死率比標(biāo)準(zhǔn)人群顯著升高。據(jù)現(xiàn)有資料分析，接受治療的結(jié)核病患者的長期SMR是標(biāo)準(zhǔn)人群的3.7倍；心血管疾病和癌癥是結(jié)核患者致死的風(fēng)險因素，這兩種疾病占長期隨訪中死亡的經(jīng)治療結(jié)核病患者中的比例分別為20.15%和12.64%。

普通人罹患結(jié)核病并接受治療，這可能增加了其他疾病的發(fā)病率，最終導(dǎo)致該人群病死率增高。Byrne等［2］的 Meta分析顯示慢性呼吸道疾?。–OPD、支氣管擴(kuò)張）與結(jié)核病病史有強(qiáng)的正相關(guān)性，COPD、支氣管擴(kuò)張的新發(fā)病例比值比（OR）是沒有結(jié)核病史人群的3.7倍和4.61倍。Pasipanodya等［19］研究美國的結(jié)核患病人群顯示，治愈的結(jié)核病幸存者肺功能異常的概率是潛伏性結(jié)核人群的5.4倍，超過半數(shù)的結(jié)核病患者在治療后出現(xiàn)不同程度的肺損傷，還有10%人群在抗結(jié)核治療后的用力肺活量（FVC）達(dá)不到預(yù)期的一半。 Chung 等［20］針對臺灣人群流行病學(xué)研究顯示，結(jié)核感染增加了機(jī)體罹患急性冠狀動脈綜合征（ACS）的風(fēng)險，數(shù)據(jù)經(jīng)性別、年齡、并發(fā)癥校正后證實結(jié)核病患者經(jīng)治療后繼發(fā)ACS風(fēng)險概率較非結(jié)核病人群提高1.4倍。結(jié)核病增加繼發(fā)癌癥的風(fēng)險也有報道，一項關(guān)于芬蘭男性吸煙人群的研究顯示，經(jīng)治療的結(jié)核病患者患肺癌的風(fēng)險比非結(jié)核病人群高［HR=1.94（95%CI 1.46～2.65）］［21］。

該Meta分析發(fā)現(xiàn)，合并感染（HIV、DRTB）仍然是經(jīng)治療結(jié)核病人群高病死率的重要因素。世界衛(wèi)生組織（WHO）結(jié)核病報告顯示，2018年全世界大約有50萬新增利福平耐藥結(jié)核病例，其中78%為耐多藥結(jié)核病例，印度（27%）和中國（14%）新增病例最多［1］。一項研究證實DRTB患者的中位生存時間為 5.9年（95%CI 5.3～7.4），DRTB 合并 HIV 感染患者中位生存時間為 1.9 年 （95%CI 0.3～∝）［22］。WHO結(jié)核病報告顯示，2017年全球新發(fā)1000萬結(jié)核病患者，另外有30萬結(jié)核病患者死于合并HIV感染；這可能由于結(jié)核病患者通過增加傳染性、降低HIV治療效果等加速了HIV病情進(jìn)展［23］。

亞組分析發(fā)現(xiàn)了一些有趣的結(jié)果。接受治療的結(jié)核患者中，男性長期病死率比（SMR=4.07）高于女性（SMR=3.24），筆者推測是因為全球范圍內(nèi)男性吸煙、酗酒比例相對多一些、工作環(huán)境可能更惡劣一些以及對疾病的重視程度不夠引起的。由于＜60歲年齡段人群的總體期望病死率較低，所以該研究＜60歲結(jié)核治療人群的合并SMR值高于≥60歲人群，但仍然不可忽視老年肺結(jié)核患者病死率高的事實。PTB人群的SMR較總體研究人群低，可能與PTB較EPTB臨床癥狀典型易發(fā)現(xiàn)、易診斷可及時治療有關(guān)，而亞組分析也顯示完成治療的結(jié)核病患者長期存活率更高一些。

盡管回歸分析顯示一部分因素可以解釋30.53%異質(zhì)性，但該Meta分析并未找到可靠的異質(zhì)性來源變量。這些變量可能與研究群體的社會經(jīng)濟(jì)情況、發(fā)現(xiàn)-確診-治療用時、并發(fā)癥、不良嗜好（如煙酒）等［24］有關(guān)；納入研究的參比人群選擇較寬泛，并且無法查看該群體的臨床資料以及行為數(shù)據(jù)，因此無法排除其是異質(zhì)性來源之一。

經(jīng)治療結(jié)核病患者的長期病死率估計顯示該人群的長期病死率比標(biāo)準(zhǔn)人群明顯升高；死因趨勢結(jié)果顯示一些疾?。ㄐ难芗膊?、癌癥、糖尿病、HIV感染）是經(jīng)治療結(jié)核病群體的死亡風(fēng)險因素；死亡群體特征分析顯示，經(jīng)治療結(jié)核病人群中，男性群體的合并SMR高于女性群體，＜60歲群體的合并SMR高于≥60歲群體，中低收入地區(qū)人群合并SMR高于高收入地區(qū)人群。這些結(jié)果可能為結(jié)核患者的治療、康復(fù)以及長期生存中其他疾病預(yù)防提供參考。